藥物性腎損害會改第1頁，課件共59頁，創作于2023年2月概述藥物所致急性腎衰（ARF）約占34.2%在老年人、有基礎腎臟病者發生率更高

隨著各種化學藥品的不斷問世及各種抗菌藥物的廣泛應用或藥物的濫用，致使藥物引起的急、慢性腎衰的報道日益增多第2頁，課件共59頁，創作于2023年2月概述非專科臨床醫生對藥物性腎損害認識不足腎臟有巨大的儲備能力，致使藥源性腎損害不易早發現某些藥物所致的腎損害常缺乏特征性的臨床表現常將藥物的中毒癥狀誤認為尿毒癥的癥狀，造成延誤診治第3頁，課件共59頁，創作于2023年2月

如何合理用藥，避免毒副作用，減少藥物性腎損害的發生至關重要!SOS第4頁，課件共59頁，創作于2023年2月腎臟易發生藥源性損害的原因

腎臟血流豐富,大量藥物可隨血流到達腎臟腎小球毛細血管內皮細胞表面積大，約1.6平方米。增加了藥物在體內形成的抗原抗體復合物沉積的機會腎小管上皮細胞的表面積大，藥物在近曲小管被吸收，再經腎小管分泌和排泄。與腎小管的作用機會增加，就意味著藥物對腎小管的直接毒性作用增加腎臟耗氧量大，缺血、缺氧情況下，增加了腎臟對藥物毒的敏感性腎髓質中對流濃縮系統的作用，藥物經腎小球濾過后，在腎小管內由于逆流倍增機制，水分被重吸收，使腎小管內藥物濃度升高，到達髓質乳頭區的濃度甚高第5頁，課件共59頁，創作于2023年2月藥源性腎損害的發病機理直接腎毒性免疫炎癥反應直接損傷腎小管上皮細胞腎損害的程度與藥物劑量及療程成正相關某些藥物及其降解產物誘發抗體產生形成抗原抗體復合物，壞死的腎小管上皮亦可成為抗原,形成自身抗體腎損傷一般與藥物劑量及療程無關，有時小劑量或一次用藥后即可造成病變直接腎毒性與腎臟免疫性反應病變可單獨存在亦可同時并存而致病第6頁，課件共59頁，創作于2023年2月藥源性腎損害的發病機理腎缺血腎小管梗阻如磺胺，阿昔洛韋可形成結晶堵塞腎小管上皮細胞致細胞壞死，化療后引起溶瘤綜合癥，產生大量尿酸結晶等利尿劑過度使用致血容量不足NSAIDs，環孢素，造影劑致腎小球入球小動脈收縮ACEI對入球小動脈與出球小動脈血管活性不一致第7頁，課件共59頁，創作于2023年2月引起腎損害的常見藥物

抗生素和抗病毒藥物NSAIDsACEI造影劑

抗腫瘤藥含馬兜鈴酸類中藥

免疫抑制劑其他第8頁，課件共59頁，創作于2023年2月抗生素

氨基糖甙類：慶大霉素，阿米卡星1頭孢菌素類：頭孢噻啶，頭孢噻吩，頭孢唑啉等第一代頭孢

2青霉素類：甲氧西林，氨芐西林等3磺胺類：磺胺嘧啶，磺胺甲基異噁唑等4其他：利福平，萬古霉素，二性霉素B等

5第9頁，課件共59頁，創作于2023年2月氨基糖甙類是腎毒性最大的一類抗生素腎毒性與用藥劑量與療程有關一般于用藥5-7天起病,7-10天時最強非少尿急性腎功能衰竭最常見,伴腎性失鉀和失鎂個別表現為少尿型ARF易感因素包括高齡,女性,肥胖，脫水，低鉀、低鈉血癥，合用其他腎毒性藥物少數病例可有類似范可尼綜合征的表現

第10頁，課件共59頁，創作于2023年2月

β內酰胺類

本身無明顯腎毒性，通過免疫機制致病，表現為急性間質性腎炎嚴重程度與藥物劑量無關臨床表現輕重不一,潛伏期2天至數周,起病突然表現為血尿，輕中度蛋白尿，無菌性白細胞尿部分病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身過敏癥狀:發熱，皮疹，關節痛等尿沉渣涂片染色可見大量嗜酸性粒細胞外周血嗜酸性粒細胞增多第11頁，課件共59頁，創作于2023年2月磺胺類

多由磺胺類藥物在尿道或膀胱內形成結晶引起尿路梗阻所致表現為血尿,結晶尿,腰痛,5%患者可出現ARF此外磺胺類藥物可引起溶血性貧血,臨床表現為血紅蛋白尿,嚴重時可誘發ARF還可引起過敏反應,往往導致急性間質性腎炎第12頁，課件共59頁，創作于2023年2月利福平

以往認為主要是藥物引起溶血導致血紅蛋白尿所致目前認為利福平是一種半抗原物質，機體產生利福平抗體，抗原抗體復合物可與紅細胞，血小板，腎小管上皮細胞形成“三重免疫復合物”，引起臨床所見溶貧，血小板減少，ARF第13頁，課件共59頁，創作于2023年2月抗病毒藥物

阿昔洛韋核苷類廣譜抗病毒藥物對腎小管上皮的直接毒性80%以原形從腎臟排出，在尿中溶解度低，易形成結晶堵塞腎小管需避免大劑量快速靜滴，用藥后需充分水化血透可清除大部分阿昔洛韋第14頁，課件共59頁，創作于2023年2月NSAIDs藥物相關急性間質性腎炎藥物相關慢性間質性腎炎即鎮痛劑腎病可導致腎乳頭壞死腎損害的發生與競爭性抑制前列腺素(PG)合成密切相關第15頁，課件共59頁，創作于2023年2月NSAIDs

NSAIDs所致急性間質性腎炎的特點⑴多見于老年患者⑵用藥后數月發生⑶>80%患者有大量蛋白尿達腎病綜合征水平伴ARF⑷大多數有血尿

⑸全身無明顯過敏癥狀,很少有嗜酸性粒細胞增多和嗜酸性粒細胞尿第16頁，課件共59頁，創作于2023年2月NSAIDs

鎮痛劑腎病的特點多見于30-65歲女性,女:男約3-6:1與用藥有關的腎外病史如慢性疼痛許多病人有長期服用鎮痛劑或鎮痛劑成癮史夜尿增多小管性蛋白尿，腎小管酸中毒貧血明顯，常與腎功能損害不平行第17頁，課件共59頁，創作于2023年2月NSAIDs

腎乳頭壞死腎乳頭壞死后脫落,可出現突發性肉眼血尿如出現嵌頓則可有腎絞痛常伴腎功能突然下降尿檢可見壞死的腎乳頭組織第18頁，課件共59頁，創作于2023年2月ACEIACEI腎損害往往與臨床醫師未能嚴格掌握用藥指征和忽視易感因素有關易感因素包括雙側腎動脈狹窄，孤立腎，低鈉血癥，低血容量，嚴重心衰，合用利尿劑和NSAIDs等臨床表現為無癥狀性血肌酐升高可有少尿或無尿腎病綜合征多見于應用卡托普利的患者，腎活檢查示膜性腎病，這可能與其側鏈上的巰基有關第19頁，課件共59頁，創作于2023年2月抗腫瘤藥

順鉑

是最常用的化療藥物且呈劑量依賴性腎衰常在用藥3-5天后出現，可有蛋白尿，糖尿，少數患者有尿鈉，磷酸鹽排泄增多低血鎂亦是常見改變，尤其合并增加尿鎂排出藥物如慶大霉素或其他化療藥物

第20頁，課件共59頁，創作于2023年2月抗腫瘤藥

絲裂霉素C主要用于泌尿系統及消化系統腫瘤單次靜脈注射可誘發ATN腎衰常出現于治療后期，伴微血管性溶血性貧血病理表現為血栓性微血管病變，伴腎小球和間質血管內纖維絲沉積，腎小球硬化，壞死和間質纖維化。這些改變類似溶血性尿毒癥綜合征，免疫吸附治療效果較好第21頁，課件共59頁，創作于2023年2月藥物性腎損害的常見臨床類型及其引發藥物

臨床綜合征

主要藥物

急性腎小管壞死

氨基糖甙類,頭孢菌素類,NSAIDs

過期四環素,多肽類,二性霉素B,

利福平,海洛因,順鉑,甘露醇急性間質性腎炎

青霉素及頭孢菌素類,磺胺類,多肽類,

萬古霉素,利福平,NSAIDs等

腎前性急性腎衰二性霉素B,ACEI,NSAIDs

腎后性急性腎衰(尿路梗阻)

磺胺類,阿昔洛韋，抗腫瘤化療藥

血栓性微血管病變絲裂霉素C

慢性間質性腎炎

NSAIDs,青霉素類,頭孢菌素類,馬兜鈴酸等

慢性腎衰二性霉素B,順氯氨鉑,環孢素等藥

第22頁，課件共59頁，創作于2023年2月藥物性腎病的防治合理選用藥物和劑量嚴格控制累計劑量，化療前后充分水化避免合用腎毒性藥物，嚴密監測腎功能冬蟲夏草可以部分減輕腎毒性第23頁，課件共59頁，創作于2023年2月馬兜鈴酸腎病第24頁，課件共59頁，創作于2023年2月歷史木通：包括木通科的木通（古稱三葉木通）、毛茛科的川木通和馬兜鈴科的關木通三種不同藥物在我國，除了云貴川以外大部分地區人們使用的中藥木通主要是指關木通第25頁，課件共59頁，創作于2023年2月歷史1963年:我國學者吳松寒在《江蘇醫學》上首先報道關木通致急性腎衰2例1993年:比利時學者Vanhaelen等發現了2例患者持續服用中藥減肥藥發生ARF，在《柳葉刀》上報道，并命名為“中草藥腎病”（Chineseherbnephropathy,CHN），從而引起廣泛重視此后研究發現，“中草藥腎病”病例中所用中藥均含有馬兜鈴酸（aristolochicacid)上世紀末，確定“中草藥腎病”致病物質為馬兜鈴酸（aristolochicacid)中草藥腎病改名為馬兜鈴酸腎病aristolochicnephropathy(AAN)第26頁，課件共59頁，創作于2023年2月含馬兜鈴酸（AA）的植物肯定含有AA－馬兜鈴屬關木通（木通馬兜鈴）馬兜鈴（青木香、天仙藤）廣防己（木防己）木香馬兜鈴鐵線蓮狀馬兜鈴綿羊馬兜鈴（尋骨風）朱砂蓮長葉馬兜鈴細辛（印度、加拿大、弗吉尼亞）可能含AA的植物木通（蘇木通、柴木通、白木通、五葉木通、川木通、小木通）紅藤五葉、中國、滿洲細辛銀線蓮威靈仙第27頁，課件共59頁，創作于2023年2月引起馬兜鈴腎病的常見中成藥和方劑藥名毒性成分龍膽瀉肝丸關木通排石沖劑（排石湯）關木通分清止淋丸關木通婦科分清丸關木通甘露消毒丹關木通復發珍珠暗瘡片關木通耳聾丸關木通當歸四逆湯關木通玄珠狼瘡丸廣防己冠心蘇合丸青木香跌打丸關木通獨活寄生湯細辛第28頁，課件共59頁，創作于2023年2月流行病學我國藥物不良事件監測部門所報告的AAN已經超過500例估計實際發生病例遠大于此數字國內文獻分析，我國所報道的AAN主要分布在長江以北地區，可能與藥物產地與用藥習俗有關第29頁，課件共59頁，創作于2023年2月馬兜鈴酸腎病發病機理大劑量腎小管上皮細胞壞死急性腎小管壞死小劑量腎小管上皮細胞血管病變直接毒性作用慢性持續損傷腎組織缺血腎間質纖維化腫瘤凋亡轉分化DNA損傷第30頁，課件共59頁，創作于2023年2月馬兜鈴酸中毒特點很強的腎毒性基因毒性和致癌性與劑量相關(dose-dependant)蓄積中毒種族易感性第31頁，課件共59頁，創作于2023年2月馬兜鈴酸腎病的臨床特點急性馬兜鈴酸腎病慢性急性馬兜鈴酸腎病常見病因關木通水劑（單味或復方）含關木通的中成藥（龍膽瀉肝丸）起病方式急（數小時至幾天）非常緩慢（數月至數年）消化道癥狀重（惡心,嘔吐,肝酶升高）輕（納差）高血壓50%——60%14%——80%尿量半數非少尿多尿，夜尿多貧血輕度至中度中度至重度腎功能不全100%100%高尿酸血癥少見非常少見蛋白尿少量（小管性蛋白尿）少量（小管性蛋白尿）血尿少見少見腎性糖尿100%40%——57%氨基酸尿75%46%腎小管酸中毒50%42%腎臟體積腫大或正常明顯縮小預后轉為慢性腎功能不全進展為終末期腎衰竭第32頁，課件共59頁，創作于2023年2月診斷尚無國際國內公認的診斷標準主要依據明確的服藥史明顯的腎小管功能受損典型的病理表現

急性期：廣泛裸膜，腎小管上皮細胞無再生

慢性期：皮質區或皮髓質區廣泛間質纖維化，腎小管廣泛萎縮，無明顯細胞浸潤若有條件，可于殘留中藥中檢測馬兜鈴酸排除其他原因造成的腎小管間質疾病第33頁，課件共59頁，創作于2023年2月病例１42歲男性,因腎結石服用中藥湯劑（含木通30g/d，共180g）后發生少尿型急性腎衰,服藥后１月入院腎活檢。檢查:Hb8.5g/dl,SCr1160umol/L,尿蛋白0.72g/d,尿糖+,氨基酸尿.B超雙腎增大.轉歸：尿量增加，隨訪6月，SCr降至220umol/L.第34頁，課件共59頁，創作于2023年2月病理改變-ATN廣泛或片狀腎小管壞死基膜裸露小管上皮再生少見間質少細胞性病變易慢性化發展血管內皮腫脹,脫落腎小球病變輕第35頁，課件共59頁，創作于2023年2月病例2女性，22歲，因“面部濕疹”服用中藥龍膽瀉肝丸（含木通）2年（20克/天），服藥1年后出現乏力，夜尿增多，貧血，但繼續服藥，直至入院前1月出現納差、惡心、嘔吐，貧血加重，SCr372umol/L,雙腎已明顯萎縮．無高血壓．檢查：重度貧血，大量低分子蛋白尿（占74％），糖尿，氨基酸尿6月后進入血透第36頁，課件共59頁，創作于2023年2月病理改變間質廣泛纖維化，淺表皮質病變更突出近端小管上皮扁平間質寡細胞性小球完整或廢棄、缺血血管：小動脈透明變，內膜粘液樣增厚，纖維彈力組織增生，管腔狹窄，無壞死無免疫復合物沉積腎或泌尿系統組織AA-DNA加合物第37頁，課件共59頁，創作于2023年2月治療及預后無特殊治療國外學者對少數病例給予短期糖皮質激素，效果難以評價ACEI缺乏臨床研究證據抗纖維化中藥治療：冬蟲夏草？大黃？總體預后差，常進入慢性腎衰、維持性透析。第38頁，課件共59頁，創作于2023年2月

造影劑腎病

（Radiocontrast-inducednephropathy,RCIN）

第39頁，課件共59頁，創作于2023年2月定義又稱為對比劑（contrastmedia）腎病指使用造影劑后出現的急性腎損傷，表現為血肌酐上升44umol/L以上或者較基礎值增加25%以上第40頁，課件共59頁，創作于2023年2月流行病學NashK等學者于2002年在AmJKidneyDis報道，在4622例住院患者中，332例發生急性腎損傷，其中造影劑腎病占13%近年來，隨著介入性診斷和治療技術的廣泛開展，該病已日益引起國內外的廣泛重視大量的臨床試驗證據表明，與靜脈內應用造影劑相比較，動脈內應用造影劑發生RCIN的風險更高。第41頁，課件共59頁，創作于2023年2月發病機制壞死細胞與T-H蛋白結合，形成膠狀物尿酸排泄增加近端腎小管上皮細胞空泡變性，溶酶體，線粒體異常血流動力學“二相效應”內皮素-1升高NO合成減少髓質過氧化增加尿酸鹽結晶腎小管上皮細胞壞死腎血流和GFR下降活性氧產生增加腎髓質缺血造影劑腎病造影檢查（尤其高危患者）腎小管梗阻第42頁，課件共59頁，創作于2023年2月造影劑腎病的危險因素高齡合用其他腎毒性藥物腎功能不全反復造影檢查糖尿病造影劑劑量過大多發性骨髓瘤動脈內直接注射造影劑貧血心血管疾病蛋白尿高血壓肝功能異常腎移植受者脫水高尿酸血癥第43頁，課件共59頁，創作于2023年2月危險因素腎功能不全是發生RCIN的最危險因素沒有任何誘發因素者，造影劑腎病發生率為3%當Scr大于106μmol/L（1.2mg/dl），造影劑腎病危險開始增加Scr為176.8μmol/L（2.0mg/dl）時，約20%的病人發生造影劑腎病當Scr>442μmol/L（5mg/dl）時，50%病例可呈不可逆轉的永久性造影劑腎病

第44頁，課件共59頁，創作于2023年2月危險因素

糖尿病

糖尿病伴腎功能不全患者RCIN發病率有顯著上升。可能與糖尿病患者容易合并血管病變有關。糖尿病患者Scr處于132.6～601.1umol/L時，RCIN發病率為8%～92%。糖尿病不伴腎功能異常是否為RCIN危險因素，認識并未統一。

第45頁，課件共59頁，創作于2023年2月危險因素

造影劑用量

盡管當前已常選用毒性較小的造影劑，但很多研究表明造影劑用量仍是引起RCIN的獨立危險因素。目前認為造影劑的用量小于70ml可以有效降低RCIN發病風險。造影劑用量的計算公式：[5ml×體重（kg）]/Scr（mg/dl）最大用量不得超過300ml。另外尚需避免短時間內反復造影。第46頁，課件共59頁，創作于2023年2月臨床表現

RCIN多表現為非少尿型急性腎衰竭。Scr通常于造影后24～48h升高，其峰值出現在3～5d，7～10d后恢復到原水平。部分病人可在造影后呈現一過性尿檢異常（輕度蛋白尿、顆粒及腎小管上皮細胞管型等）、尿酶升高、尿鈉排泄增加、出現腎性尿糖、尿滲透壓下降等。多數患者腎損害可逐漸自行恢復，部分患者需短暫維持透析，其中約25%～30%患者可留有腎功能損害后遺癥，約10%的患者需長期透析治療。第47頁，課件共59頁，創作于2023年2月病理表現

RCIN的基本病理變化是急性腎小管壞死。腎小管上皮細胞嚴重顆粒和空泡變性，進而崩解脫落，細胞碎屑淤積腎小管腔，位于腎髓質的髓袢和集合管病變尤為嚴重。腎間質彌漫水腫。腎小球常無明顯病變。第48頁，課件共59頁，創作于2023年2月防治研究（一）水化水化是使用最早、目前被廣泛接受的有效減少RCIN發生率的方法。水化可以增加尿量，防止腎小管內結晶形成，而造影后補液可預防造影劑的滲透性利尿作用。但在高危病人，此方法并不能完全避免RCIN的發生，有研究表明約11%的慢性腎功能不全病人在予以補液措施后仍可發生造影劑腎病。第49頁，課件共59頁，創作于2023年2月防治研究曾經補液方法：使用0.45%氯化鈉注射液分別于造影前后以1.0～1.5ml·kg-1·h-1的滴速各維持12h，并保持尿量75～125ml·h-1。改良方法：患者術前口服補液(術前30-60min,飲用1000ml水)，造影后予6h靜脈補液（0.45%氯化鈉，300ml/h），取得與上述方案一樣良好效果，并減少了輸液時間，此方案可用于非住院病人。近來，有證據表明，使用等滲鹽水（0.9%氯化鈉）的水化效果優于使用半滲鹽水（0.45%氯化鈉）。尚有研究發現，與使用氯化鈉水化相比，使用碳酸氫鈉可以使RCIN的發病率由13.6%降至1.7%。目前關于碳酸氫鈉的研究較少，有待進一步深入觀察。第50頁，課件共59頁，創作于2023年2月防治研究（二）撤除腎毒性藥物1.非甾體類消炎藥（NSAIDs）2.雙嘧達莫：其可以提高腺苷水平進而增強CM對腎臟

血流動力學影響。3.他克莫司和環孢素A：本類藥物通常難以停藥，可考

慮調整藥物劑及造影劑用量。4.氨基糖甙類、萬古霉素和兩性霉素B5.二甲雙胍：據報道可引起2型糖尿病患者乳酸酸中毒

和急性腎衰竭。使用應小心。第51頁，課件共59頁，創作于2023年2月防治研究

（三）造影劑的選擇造影劑被分為離子型（ICM）和非離子型造影劑（NICM）造影劑按滲透壓分為高滲造影劑（HOCM）低滲造影劑（LOCM）和等滲造影劑（IOCM）第52頁，課件共59頁，創作于2023年2月常用造影劑離子型造影劑高滲造影劑（1500-2000滲量）粘滯度中（12）代表藥物---泛影葡胺非離子型造影劑滲透壓低（600-1000滲量）粘滯度低-中（10-12）代表藥物---碘帕醇（碘必樂）碘海醇（歐乃派克）碘普羅胺（優維顯）非離子型造影劑等滲造影劑（280滲量）粘滯度高（26）代表藥物---碘克沙醇（威視派克）注：所謂的低滲造影劑，是相對泛影葡胺而言，其滲透壓仍遠高于血漿的滲透壓（血漿的滲透壓為280mOsm/kg，歐乃派克300的滲透壓為672mOsm/kg，優維顯300的滲透壓是774mOsm/kg）第53頁，課件共59頁，創作于2023年2月造影劑類型和腎毒性

在NEPHRICE研究中，等滲造影劑較低滲造影劑更能降低RCIN發病率，其分別為3%和26%。另外11項前瞻性薈萃分析顯示：RCIN發生率碘海醇（歐乃派克）為25％，碘帕醇（碘必樂）為13.5％，碘克沙醇（威視派克）為11％；碘克沙醇（威視派克）對腎功能不全患者，RCIN發生率似乎最低，曾被推