骨質疏松及其藥物治療流行病學骨質疏松癥是發達國家最重要的公共健康問題之一,也是發展中國家的一個愈來愈突出的問題,被稱為無聲無息的流行病

治療高血脂預防心肌梗塞防治骨質疏松癥預防骨折治療高血壓預防中風醫學界已將這三種疾病放在同樣重要位置關注中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會

2011年3月原發性骨質疏松癥診治指南規范診治的重要依據—診療指南

（一）定義

骨質疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞、導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病(WHO)。骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統疾病，骨強度反映了骨骼的兩個主要方面，即骨礦密度和骨質量。2001年美國國立衛生研究院(NIH)

正常的骨骼是由皮質骨和松質骨構造而成的。

骨質疏松嚴重骨質疏松正常骨骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質被吸收，由新組成的骨質所代替。吸收期過多或過快，骨質疏松癥便會出現。皮質骨逐漸變薄，松質骨的骨小梁逐漸消失，孔隙不斷變大及增多，形成“骨質疏松癥”。構成骨的物質減少骨量低下骨組織微結構破壞骨強度下降骨脆性增加易致骨折（二）分類骨質疏松癥原發性繼發性絕經后骨質疏松(I型)-絕經后5-10年內

老年性骨質疏松(II型)-＞70歲特發性骨質疏松-青少年I型和II型骨質疏松癥的主要特征年齡（歲）50-70>70I型（絕經后）II型（老年型）性別（男：女）1:6-81：2骨量丟失主要是松質骨松質骨或皮質骨骨折常見部位椎體和橈骨遠端椎體、橈骨遠端和髖骨甲狀旁腺素正常或降低輕度增高小腸鈣吸收降低降低1，25雙羥維生素D繼發性降低原發性降低主要發病因素絕經老齡老年人骨質疏松的根本原因是：

新骨生成的作用明顯減弱，即破骨細胞的能力明顯強于成骨細胞，因此抑制破骨細胞作用對老年人防治骨質疏松是非常重要的

老年人單純補鈣作用不大

老兄，我已經運了那么多磚給你，怎么房子還越來越矮呀？唉，沒辦法，他拆得比我蓋得更快呀！特發性骨質疏松特發性骨質疏松發生于既往身體健康、青春發育前的兒童，發病年齡2-16歲，其診斷必須排除各種原因引起的繼發性骨質疏松，患者的癥狀在青春期后可自行緩解。繼發性骨質疏松的原因內分泌紊亂:庫興綜合征、甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進、糖尿病、垂體催乳素瘤性腺功能減退慢性疾病:胃腸吸收障礙、肝功能損害、腎性營養良、腎小管性酸中毒、類風濕關節炎、氟骨癥、神經性厭食惡性腫瘤：多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、肥大細胞增生癥先天性疾病：成骨不全、高半光氨酸血癥、馬凡氏綜合癥營養障礙：蛋白質缺乏、維生素C缺乏、肝豆狀核變性藥物：糖皮質激素、抗癲癇藥、甲狀腺素、肝素、酒精、免疫抑制劑、芳香化酶抑制劑其他：制動、廢用、失重骨質疏松癥的藥物治療（一）對一般人群的建議

1、攝入足夠的鈣和維生素D鈣成人800mg/d;老年1000mg/d維生素D成年人200IU/d;老年人400-800IU/d治療量800-1200IU/d2、定期負重鍛煉3、預防跌倒4、避免吸煙和過量飲酒補充鈣劑＋維生素D骨質疏松癥預防和治療方案的基礎

但不是全部，也不是唯一。

對有危險因素的骨質疏松患者需要與其它的抗骨質疏松藥物及治療措施聯合應用。到目前為止未發現任何抗骨質疏松藥物與鈣劑有配伍禁忌。各大學會/組織一致認為：

CaD是骨質疏松的基礎用藥NOF2013年版骨質疏松防治醫師指南：

強調了終身攝入足夠鈣的重要性2013CLINICIAN’SGUIDETOPREVENTIONANDTREATMENTOFOSTEOPOROSIS終身攝入充足的鈣對獲得峰值骨量及維持骨骼健康是必要的年齡50-70歲的男性應每天攝入1000mg鈣年齡51歲以上的女性和71歲以上的男性每天攝入1200mg鈣Cochrane2014年最新薈萃分析公布AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.預防骨松骨折-單獨補充VD還是鈣+VD？HealthServicesResearchUnit,HealthSciencesBuilding,UniversityofAberdeen,Aberdeen,UK2014

Cochrane薈萃分析：

單純攝入維生素D不能預防新發髖部骨折檢索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等數據庫的文獻，進行薈萃分析，評估VD單用或與鈣劑聯合對絕經后女性或老年男性骨折風險的影響AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.2014Cochrane薈萃分析：

鈣劑聯合VD攝入可有效預防新發髖部骨折檢索Cochrane、Medline、Embase、Cinahl、Biosis等數據庫的文獻，進行薈萃分析，評估VD單用或與鈣劑聯合對絕經后女性或老年男性骨折風險的影響AvenellA,MakJCS,O’ConnellD.VitaminDandvitaminDanaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausalwomenandoldermen.CochraneDatabaseofSystematicReviews2014,Issue4.Art.No.:CD000227.DOI:10.1002/14651858.CD000227.pub4.鈣劑補充可能增加心血管疾病風險WHO指出鈣劑是骨質疏松的膳食補充劑研究發現補充1g鈣劑后3小時血漿鈣水平高于對照組為什么鈣劑補充會增加心血管事件頸動脈斑塊增厚動脈鈣化臨床建議每日補充鈣劑<1g

食物來源鈣劑最佳如果降低骨折發生率是治療目的，需使用有確切降低骨折風險的藥物

鈣劑與總死亡/心血管疾病風險相關研究進一步分析發現，僅吸煙的男性補充鈣劑與心血管風險相關XiaoQ,

MurphyRA,

HoustonDK,

etal.JAMAInternMed.

2013Apr22;173(8):639-46.鈣劑僅增加吸煙者的心血管風險？在此情況下，我們應該鼓勵少補鈣還是不吸煙？對時間依賴混淆因素（Time-varyingConfounder）進行糾正后，提示鈣攝入與死亡風險的相關性僅在基線和1997年對患者飲食情況進行問卷調查問卷調查可能高估鈣攝入量對時間依賴Cox回歸模型引入偏倚利用邊緣結構模型進行敏感性分析鈣攝入對死亡風險影響使用鈣劑普遍未對全因死亡和疾病別死亡產生影響Micha?lssonK,MelhusH,Warensj?LemmingE,etal.BMJ.2013Feb12;346:f228.doi:10.1136/bmj.f228.2014IOF-ESCEO大會

–OralPresentation:鈣劑心血管事件及總死亡薈萃分析2014Lewis等的薈萃分析研究結果顯示：

鈣劑不增加絕經期婦女的冠心病和全因死亡風險WorldCongressonOsteoporosis,Osteoarthritis

andMusculoskeletalDiseases

2-5April2014心血管風險相對風險（RR）P值冠心病1.020.51全因死亡0.960.18心肌梗死1.080.32心絞痛和ACS1.090.22慢性冠心病0.920.4626WHICaD研究引起學界對鈣與腎結石關系的探究JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.婦女健康促進計劃/CaD對骨折風險的作用（WHICaD研究）納入36282例50-79歲絕經后婦女，平均隨訪7年排除標準：高鈣血癥者、腎結石者、糖皮質激素使用者、骨化三醇使用者。顯著提高髖部骨密度顯著提高腎結石風險主要終點不良事件觀察依從性較高的患者髖部骨折風險顯著降低次要終點WHICaD研究發表后6個月，美國鈣劑同期銷量下降8%JacksonRD,LaCroixAZ,GassM,etal.NEnglJMed.2006Feb16;354(7):669-83.HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.WHI研究結論：CaD補充增加絕經后婦女腎結石風險17%鈣劑銷量較上一年下降8%HeaneyRP.JAmCollNutr.2008Oct;27(5):519-27.疑惑1：為何WHI與其他以絕經后婦女為對象的RCT研究結果不一致？

12項RCT入組人數（N）組間元素鈣劑量（mg/日）結石事件/100000病人年Chapuyetal.3931200019000Chapuyetal.163412000163600Brazieretal.95100009700Grantetal.116780085.71215082.3Dawson-Hughesetal.187500020000Peacocketal.89750280.19800Reidetal.6110008206100Reckeretal.911200010000Riggsetal.8816000890280.1Reidetal.38100004000Reidetal.7391000135.37320273.2Lappeetal.9351400-1500106.92440102.5匯總分析5513鈣劑組77.34706安慰劑組80.2系統回顧發現補鈣有降低腎結石發生的趨勢，納入的12項RCT無一顯示補鈣顯著增加腎結石風險腎結石患者低鈣攝入一周，尿草酸便顯著升高，提示腎結石風險增加BorghiL,etal.NEnglJMed.

2002;346(2):77-84.********與正常鈣飲食組基線變化量的差異P<0.001120例復發腎結石和高鈣尿癥的男性患者隨機接受正常鈣（1200mg/日）、低動物蛋白和低鹽飲食（N=60），或低鈣飲食（400mg/日）（N=60）研究發現，人為對有腎結石史者限制鈣攝入，顯著增加尿草酸鈣過飽和度MessaP,MarangellaM,PaganinL,etal.ClinSci(Lond).1997Sep;93(3):257-63.FCD：自由飲食（鈣960mg/日）LCD：低鈣飲食（鈣440mg/日）34例腎結石患者進行30的正常飲食后（960mg/日鈣攝入），處方30天的低鈣飲食（440mg/日）。對前后相對草酸鈣過飽和度（RS）進行計算。充足的鈣攝入已成為腎結石一級預防的有效措施MeschiT,etal.UrolClinNorthAm.2011;38(3):313-20.預防腎結石多喝水，低鹽飲食肉類和家禽蛋白質控制在20g/日，減少進食含草酸鈣的食物保證日常進食富含鈣的食物保證鈣的充足攝入保持合理的體重和戶外運動鈣劑應用總結生命的基本元素/骨骼健康營養素抗骨質疏松治療的基礎措施目的：骨骼健康，骨質疏松治療，其它劑量：營養素500-1000mgOP治療800-1500mg對象：青少年，孕婦，老人，疾病患者強調：安全有效劑量，個性化不同對象

（二）治療藥物治療骨質疏松癥的藥物分三類一骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、雌激素類、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑二骨形成促進劑：氟化物、甲狀旁腺激素、維生素K三骨礦化物：鈣制劑、活性維生素D及其類似物、鍶鹽1、雙膦酸鹽類藥理作用與機制雙膦酸鹽基本結構為P-C-P，與焦膦酸鹽（P-O-P）結構相似，在骨再建表面抑制破骨細胞對骨的吸收，且對膦酸鈣具高親和性，吸附在骨羥磷灰石結晶表面，阻止鈣鹽“逸出”，對抗過度骨溶解。作用特點1、具有直接抑制破骨細胞形成和骨吸收作用；2、與鈣的親和力較高而被骨選擇性攝取；3、對水解反應穩定，能長期滯留于骨內；4、間歇使用能誘發持續的骨質增長，逆轉骨質疏松。1、雙膦酸鹽類第1代：不含氮的雙膦酸鹽，如依替膦酸鈉、氯膦酸鈉治療劑量可引起骨礦化障礙，但間歇周期給藥可抑制骨吸收而不影響骨礦化。持續給藥有導致軟骨病和誘發骨折的可能。第2代：含氮的雙膦酸鹽，如帕米磷酸二鈉、伊班膦酸鈉治療劑量不阻礙骨礦化。第3代：具雜環結構的含氮雙膦酸鹽，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸不但消除了抑制正常骨礦化作用而且抗骨吸收療效增強。

(1)阿侖膦酸鈉(福善美)適應證國內已被SFDA批準治療絕經后骨質疏松癥、男性骨質疏松癥和糖皮質激素誘發的骨質疏松癥。療效臨床研究證明增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度、降低發生椎體及非椎體骨折的風險。最長臨床資料長達10年用法口服片劑，70mg，每周一次和10mg，每日一次；為避免該類藥物口服時對上消化道的刺激反應，建議阿侖膦酸鈉應空腹服藥，用200~300mL白開水送服，服藥后30分鐘內不要平臥，應保持直立體位（站立或坐立）。另外，在此期間也應避免進食牛奶、果汁等飲料及任何食品和藥品。注意胃及十二指腸潰瘍、返流性食道炎者慎用

(2)依替膦酸鈉適應證

國內已被SFDA批準的適應證為原發性骨質疏松癥、絕經后骨質疏松癥和藥物引起的骨質疏松癥。療效

臨床研究證明增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度、降低椎體骨折風險用法

口服片劑，每次0.2g，一日二次，兩餐間服用。本品需間歇、周期服藥，服藥兩周后需停藥十一周，然后重新開始第二周期，停藥期間可補充鈣劑及維生素D3。服藥二小時內，避免食用高鈣食品（例如牛奶或奶制品）以及含礦物質的營養補充劑或抗酸藥。注意腎功能損害者、孕婦及哺乳期婦女慎用

(3)伊班膦酸鈉適應證國內已被SFDA批準的適應證為治療絕經后骨質疏松癥療效臨床研究證明增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度、降低發生椎體及非椎體骨折的風險用法靜脈注射劑，每三月一次間斷靜脈輸注伊班膦酸鈉2mg，入250mL生理鹽水，靜脈滴注2小時以上注意腎臟肌酐清除率<35mL/分的患者不用

(4)利噻膦酸鈉適應證

國內已被SFDA批準的適應證為治療絕經后骨質疏松癥和糖皮質激素誘發的骨質疏松癥。有些國家也批準治療男性骨質疏松癥。療效

臨床研究證明增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度、降低發生椎體及非椎體骨折的風險。用法

口服片劑5mg，每日一次或片劑35mg，每周一 次），服法同阿侖膦酸鈉。注意

胃及十二指腸潰瘍、返流性食道炎者慎用。

(5)唑來膦酸注射液(密固達)適應證國內已被SFDA批準的適應證為治療絕經后骨質疏松癥。療效臨床研究證明增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部骨密度、降低發生椎體及非椎體骨折的風險。用法靜脈注射劑，唑來膦酸5mg，靜脈滴注至少15分鐘以上。每年只用一次。注意腎臟肌酐清除率<35mL/分的患者不用。【關于雙膦酸鹽類藥物安全性的關注】雙膦酸鹽類藥物總體安全性較好，但以下幾點應特別關注：口服雙膦酸鹽后少數患者可能發生輕度胃腸道反應，包括輕度上腹疼痛、反酸等食管炎和胃潰瘍癥狀。故除嚴格按服藥說明書服用外，有活動性胃及十二指腸潰瘍、返流性食道炎者慎用。

靜脈輸注含氮雙膦酸鹽可引起一過性發熱、骨痛和肌痛等類流感樣不良反應，多在用藥3天后明顯緩解，癥狀明顯者可用非甾體抗炎藥或普通解熱止痛藥對癥治療。

用藥前檢查腎功能：進入血中的約60%以原形從腎臟排泄，對于腎功能異常的患者，應慎用此類藥物或酌情減少藥物劑量。特別是靜脈輸注的雙膦酸鹽類藥物，每次給藥前應檢測患者腎功能，肌酐清除率<35mL/min的患者不用此類藥物。靜脈輸注時間不應少于15min，液體不應少于250mL。關于下頜骨壞死：雙膦酸鹽相關的下頜骨壞死罕見。絕大多數發生于惡性腫瘤患者應用大劑量雙膦酸鹽以后，以及存在嚴重口腔健康問題的患者，如嚴重牙周病或多次牙科手術等。對患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術的患者不建議使用該類藥物。（如正在服用者可停藥半年以后或骨吸收生化標志物達到正常水平才施行手術，而且手術后至少停用雙膦酸鹽3個月。）關于心房纖顫：目前沒有大樣本的臨床研究表明心房纖顫與雙膦酸鹽治療有直接的相關關系。關于非典型性骨折：雖有關于長期應用雙膦酸鹽類藥物發生非典型性骨折的少數報道，但其確切原因尚不清楚，與雙膦酸鹽類藥物的關系并不確定。為提高應用雙膦酸鹽類藥物的安全性，需要長期使用者應定期進行評估。【關于雙膦酸鹽類藥物安全性的關注】2、雌激素類

雌激素類藥物能抑制骨轉換，阻止骨丟失。包括雌激素(ET)和雌、孕激素(EPT)補充療法。能降低骨質疏松性椎體、非椎體骨折風險。是防治絕經后骨質疏松的有效手段。在各國指南中均被明確列入預防和治療絕經婦女骨質疏松藥物。激素治療方案、用藥途徑及劑量選擇

激素治療的方案：

雌、孕激素聯合應用有分序貫和連續用藥兩種。序貫用藥時模擬生理周期，在使用雌激素的基礎上，每月加用孕激素10-14d（周期性，每周期停藥2-7d）；連續用藥是每日雌、孕激素均用（連續性）不停頓。在序貫用藥方案中，有周期性出血，也稱為預期計劃性出血，該方案適用于年齡較輕，絕經早期或愿意有月經樣定期出血的婦女；連續用藥方案可避免周期性出血，適用于年齡較長或不愿意有月經樣出血的絕經后婦女，但是在實施早期，可能有難以預料的非計劃性出血，通常發生在用藥的6個月以內2、雌激素類適應癥：60歲以前圍絕經和絕經后婦女，特別是有絕經癥狀（如潮熱、出汗等）及泌尿生殖道萎縮癥狀的婦女。絕經早期開始用收益大于風險。禁忌癥：雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內膜癌）、血栓性疾病、不明原因陰道出血、活動性肝病及結締組織病為絕對禁忌癥。子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、乳腺癌家族史、膽囊疾病和垂體泌乳素瘤者慎用。療效：可增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部的骨密度，降低發生椎體及非椎體骨折風險；明顯緩解絕經相關癥狀。

Woman`sHealthInitiative(WHI)

16608名50-79歲的絕經后婦女服用雌激素0.625mg,安宮黃體酮2.5mg,平均療程5.2年(原定8年)冠心病急性發作事件29%腦卒中41%靜脈血栓1倍浸潤性乳腺癌26%結腸癌37%髖部骨折34%椎體骨折34%美國國立衛生院：心、肺、血液研究所，20023、降鈣素（CT）

降鈣素是一種鈣調節激素，能抑制破骨細胞的活性并能減少破骨細胞的數量，從而減少骨量丟失并增加骨量。降鈣素類藥物另一突出的特點是能明顯緩解骨痛。對骨質疏松骨折或骨骼變形所致的慢性疼痛及骨腫瘤等疾病引起的骨痛均有效。更適合有骨痛的骨質疏松癥患者。通過減少破骨細胞的數量減少骨吸收降鈣素不導致 破 骨細胞凋亡， 使用更加安全降鈣素減少骨吸收的機理

干細胞破骨細胞前體破骨細胞單核細胞吞噬細胞體外實驗顯示：降鈣素可以刺激成骨細胞增殖堿性磷酸酶水平升高，成骨細胞活性提高降鈣素對骨形成的作用降鈣素的鎮痛作用機理作用于中樞神經抑制骨吸收減少骨溶解降鈣素抑制炎癥組織生成前列腺素？調節神經細胞內鈣離子濃度？升高-內啡肽3、降鈣素（CT）療效：能增加骨質疏松癥患者腰椎和髖部的骨密度；能明顯緩解骨痛。用法：鮭魚降鈣素鼻噴劑120IU/日；注射劑50IU/次，皮下或肌肉注射，根據病情每周2-7次。鰻魚降鈣素20IU/周，肌肉注射。注意事項：少數患者可有面部潮紅、惡心等不良反應，偶有過敏現象（過敏試驗）。兩種制劑：鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素類似物。適應癥：治療絕經后骨質疏松癥。4、選擇性雌激素受體調節劑(

SERMs)

特點：選擇性地作用于雌激素靶器官，與不同的雌激素受體結合后，發生不同的生物效應。雷洛昔芬在骨骼上與雌激素受體結合，表現出類雌激素的活性，抑制骨吸收。而在乳腺和子宮上，則表現為抗雌激素的活性，因而不刺激乳腺和子宮。適應癥：治療絕經后骨質疏松癥。療效：雷洛昔芬可降低骨轉化至女性絕經前水平，阻止骨丟失，增加骨密度降低發生椎體骨折的風險，降低雌激素受體陽性浸潤性乳癌的發生率。注意事項：少數患者服藥期間會出現潮熱和下肢痙攣癥狀。潮熱癥狀嚴重的圍絕經期的婦女暫不宜用。Raloxifene60mg/d減少骨折風險:此類藥物具有雙向性，保留了雌激素對骨、心血管的保護作用，但不引起子宮內膜和乳腺細胞增生（抗雌激素活性）從而降低致癌危險。新發生的脊椎骨折(68%)

多發脊椎骨折(93%)骨量低下婦女脊椎骨折

(47%)曾有嚴重脊椎骨折者發生非脊椎骨折(47%)

Raloxifene—骨以外的作用不增加并降低乳腺癌風險尚沒有增加心血管事件的證據在心血管病高危婦女中減少心血管事件40%增加靜脈血栓的危險（與HRT和三苯氧胺相似），故有靜