淀粉樣變病和淀粉樣關節病第1頁，課件共116頁，創作于2023年2月英文名稱amyloidosisandamyloidarthrosis第2頁，課件共116頁，創作于2023年2月類別風濕科/彌漫性結締組織病/代謝性骨關節病第3頁，課件共116頁，創作于2023年2月ICD號M14.4*第4頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述淀粉樣變性(amyloidosis)是多種原因引起的一組臨床癥候群，不是一個臨床獨立病種，而是一組由組織結構推動的蛋白沉積病。本病最早由Wirchow于1854年發現，近20年來隨著淀粉樣物質從各種疾病患者的組織中提取，其相應的化學成分得以進一步分析及了解，診斷率亦顯著提高，實際上淀粉樣變病臨床上并非少見。國外早期報道其發生率約占住院病人的0.09%。后來美國兩家醫院報道，其尸檢資料中淀粉樣變病約占住院病人的比率分別為0.5%及4.0%。第5頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述國內北京醫科大學報道，腎淀粉樣變病變的發生率約為腎活檢病人的1.2%。其特點為淀粉樣蛋白物質沉積于血管壁及組織中而引起多種病變，主要累及心、腎、肝、脾、胃腸、關節肌肉及皮膚等器官及組織。沉積可發生在局部或全身，病程可呈良性或惡性。淀粉樣物質的沉積常是潛在病癥的部分表現，與之相關的病癥狀態可能是炎癥，自身免疫病、遺傳病及腫瘤，其癥狀決定于原有疾病及淀粉樣物質沉積的部位和沉積量。在細胞外蛋白沉積、常規組織學染色時沉積物的嗜酸性、與剛果紅染料結合、偏振光顯微鏡下出現蘋果綠色雙折射等方面，都是相似的；與結晶紫顯示異染性(metachromasia)，電鏡下為一系列75～100不分支纖絲和彎曲的β折疊片(β-pleatedsheet)，X線晶體學檢查為反平行構型(antiparallelconfiguration)。第6頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述但在蛋白性沉積物的生化特征、相關疾病的“病因”(炎癥性、遺傳性和變性類)、蛋白沉積物的趨向性和疾病證候譜等方面是不同的。因此淀粉樣變性不是單一的疾病，而是不同病變的表現，從意外發現的無癥狀局灶性沉積到有嚴重多器官受累的彌漫性病變不等。盡管臨床觀察發現系統性淀粉樣變性見于某些漿細胞性骨髓瘤和各種慢性炎癥性病變如結核、骨髓炎、類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎和Cohn氏病等患者，但在20世紀70年代以前，人們還都認為所有淀粉樣沉積物化學結構都是相同的。第7頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述及至發現含有淀粉樣物質在組織中的非淀粉樣蛋白，很多都能以生理鹽水萃取，難溶性淀粉樣纖絲利用稀水溶液和離液劑(chaotropicagents)如尿素、胍等，亦可使之溶解，柱層析(columnchromatography)分離，并以氨酸測序法進行生化鑒定以來，對淀粉樣蛋白理化性質的認識才取得重大突破。通過對含淀粉樣物質組織的檢查和上述各項檢查技術的利用，鑒定出很多與臨床綜合征或特定疾病相關的不同淀粉樣蛋白(表1)。所有單體產淀粉樣物蛋白在溶液中都是β-折疊片構型，很多在體外都能形成難溶性β-折疊片纖絲。第8頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述組織中淀粉樣沉積物的一些已知特性，如與剛果紅結合，對蛋白水解的抗拒性和不溶于生理溶液等，都與周期性β-折疊片基序直接相關。β-折疊片在體內形成過程極為復雜，涉及關鍵性離子濃度和很多類似單體性多肽鏈在局部高濃度時的氫鍵，以及與各種細胞外基質組分的分子相互作用。此外，大多數淀粉樣沉積物還含有P組分，它是急性期循環中的一種血清蛋白。淀粉樣變性尚無令人滿意的臨床分類。有一種分類是根據3種主要系統型(AA，ALAT-TR)、兩種主要局限型(Aβ2和Aβ)和其他幾種類型(表1)提出的，各型都有很多臨床表現。第9頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述目前淀粉樣變的分類較為混亂，尚沒有統一的且較為完善的分類。最初根據淀粉樣變有無并發其他疾病將其分為兩大類：原發性淀粉樣變和繼發性淀粉樣變。前者指原因不明的淀粉樣變；后者指淀粉樣變繼發于慢性感染、慢性炎癥或某種可引起淀粉樣變的疾病。隨后又發現了第三類淀粉樣變，即遺傳性淀粉樣變。根據臨床特點，淀粉樣變可分為系統性或局灶性，獲得性或遺傳性。獲得性系統性淀粉樣變包括：

AL(原發性)、AA(繼發性、反應性)和Aβ2M(透析相關性)。第10頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述遺傳性淀粉樣變較為罕見，為常染色體顯性遺傳病，淀粉樣蛋白以變異的甲狀腺素轉運蛋白(TTR)最常見，突變的載脂蛋白A1、凝溶膠蛋白、纖維蛋白原．Aα多肽或溶菌酶也可引起遺傳性淀粉樣變。從臨床診斷和預后的角度，將淀粉樣變分為系統性和非系統性最為有用(表2)。目前有一種趨勢是根據沉積的淀粉樣蛋白的化學名稱來直接命名不同的淀粉樣變，以A(代表淀粉樣變)和淀粉樣蛋白生化本質的英文縮寫表示，如AL表示免疫球蛋白輕鏈來源的淀粉樣變。第11頁，課件共116頁，創作于2023年2月概述每種淀粉樣蛋白的前體蛋白，其臨床表現為系統性或局灶性，以及相關的臨床綜合征見表2。淀粉樣變病是一組疾病，其特征為微纖維沉積于細胞外組織。微纖維是5-25-kD正常蛋白的亞單位形成的反向平行β折疊，現有超過50種蛋白被確證可形成這種淀粉樣折疊。淀粉樣變病最常見的形式是AL、AA、家族性甲狀腺素運載蛋白和透析有關的淀粉樣變病(DRA)。第12頁，課件共116頁，創作于2023年2月流行病學國外早期報道其發生率約占住院病人的0.09%。后來美國兩家醫院報道，其尸檢資料中淀粉樣變病約占住院病人的比率分別為0.5%及4.0%。國內北京醫科大學報道，腎淀粉樣變病變的發生率約為腎活檢病人的1.2%。各種淀粉樣變病總病例數未知，AL淀粉樣變病的發生率是每年5.8～12.8/100萬人。DRA的發生率與血液透析治療的長短有關，透析12年，50%的病人患有DRA，而透析20年的病人100%存在。第13頁，課件共116頁，創作于2023年2月病因本病淀粉樣蛋白在血管壁及組織中的沉積原因尚不明確，各種細胞因子、生長因子及有關炎癥介質，可能起著一定的作用，蛋白沉積主要發生在細胞外，造成組織損傷和功能障礙。

1.AL淀粉樣變病此類淀粉樣纖維蛋白是從免疫球蛋白輕鏈衍生而來，稱AL，分子量為500～2500Dα，通常含有免疫球蛋白可變區(V)的氨基末端和部分恒區(C)，也可為完整的輕鏈，輕鏈主要有κ型和λ型兩種，表現為原發性或伴有多發性骨髓瘤及巨球蛋白血癥的淀粉樣變，此型漿細胞增生都很明顯。第14頁，課件共116頁，創作于2023年2月病因有報道在巨噬單核細胞，本-周蛋白經溶酶體內蛋白裂解酶作用后，可形成淀粉樣纖維蛋白。

2.AA淀粉樣變病此類淀粉樣變是由被命名為AA蛋白的淀粉樣物質沉積于組織所造成。AA蛋白是由較大的前質降解而來，這種前質被稱為血清淀粉樣蛋白A相關蛋白，簡稱SAA，它的產生與免疫球蛋白無關。在慢性病程中，SAA產生過多。超過了機體的降解能力，形成過多的AA蛋白而沉積于組織中。SAA可能由巨噬細胞、單核細胞及白細胞合成，并受白細胞介素6興奮，白細胞介素Ⅰ及腫瘤壞死因子介導。第15頁，課件共116頁，創作于2023年2月病因AA蛋白沉積形成繼發性淀粉樣變，常見于下列情況：

(1)慢性感染：包括結核病、骨髓炎、慢性腎盂腎炎、慢性褥瘡、支氣管擴張、瘤型麻風、血吸蟲病等。

(2)風濕病：類風濕關節炎，強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、結節病、皮肌炎、節段性腸炎、潰瘍性結腸炎、斯梯爾病、免疫母細胞性淋巴結病、白塞病等。

(3)惡性腫瘤：霍奇金病、淋巴肉瘤、肺癌、食管癌、直腸癌、胃癌、網狀細胞肉瘤、淋巴細胞肉瘤、宮頸癌等。第16頁，課件共116頁，創作于2023年2月病因

(4)其他：麻醉藥成癮、囊腫纖維化及周期性粒細胞減少癥等。

3.老年性淀粉樣變病因不清。最近的資料顯示，這些纖維蛋白可能由各種組織特異性蛋白轉化而來，其結構和抗原性也不同于其他淀粉樣蛋白。第17頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制

1.原發性淀粉樣變性AL淀粉樣蛋白是首先做出生化鑒定的1種，它與免疫球蛋白輕鏈(Bence-Jones蛋白)可變區相同，AL淀粉樣變性是美國最常見的系統性淀粉樣變性，相關病變是漿細胞性骨髓瘤(plasmacellmyeloma)(20%)和漿細胞病(plasmacelldyscrasia)(80%)，累及皮膚和皮下組織、神經、肝、脾、心臟、腎、肺等。據一組有AL蛋白的大系列病例回顧性分析，約半數是以疲憊和消瘦為其起始癥狀，次常見癥狀是末梢水腫、呼吸困難、感覺異常、頭暈、聲嘶、紫癜和骨痛等(常與漿細胞骨髓骨髓骨髓瘤時的骨損害有關)。第18頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制病初體檢，約l/3病例能觸及肝臟，并有末梢水腫。其次是直位低血壓、紫癜、巨舌(macroglossia)、脾可觸及、皮膚丘疹、瘀斑和淋巴結病。臨床癥狀和病征的發生，是由于淀粉樣物對臟器和組織的浸潤和由此引起的功能性改變，這方面的例證如與神經受累有關的腕骨綜合征(carpaltunnelsyndrome)、末梢神經病及指/趾感覺異常，以及以直位低血壓、陽萎、出汗異常和自主神經受累所致胃腸紊亂等交感神經功能失常；另如充血性心力衰竭的有關癥狀，一般以右心衰竭和限制性心肌病為主，原因為心室僵硬而失去柔順性，室間隔肥厚(多發性分立性3～5mm高回波，二維超聲心動圖上出現斑點型改變)，少數為擴張型心肌病和左右心室衰竭。第19頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制二者皆可伴有傳導障礙。腎受累表現如蛋白尿、典型腎變病綜合征和進展緩漸的腎衰竭。此外，由于小血管淀粉樣物浸潤質地脆弱，皮膚輕微外傷即顯瘀斑和“擰捏性紫癜”(“pinchpurpura”)等。

2.繼發性(AA)淀粉樣變性AA淀粉樣變性是第2種系統性淀粉樣變性，病因亦為蛋白沉積，但其前體蛋白是一種在肝內合成的血清成分(血清淀粉樣蛋白A)，炎癥刺激后，可能增長100～200倍。某些單核細胞/巨噬細胞的細胞因子如白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子和IL-6能上調肝基因對此蛋白的表達。第20頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制繼發性淀粉樣變性常累及肝、脾、腎；心臟受累不像原發性淀粉樣變性時常見，神經受累則極罕見。相關的感染性病變如骨髓炎、結核、支氣管擴張等；非感染性炎癥性病變如類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、關節強硬性脊椎炎、Crohn氏病、家族性地中海熱等。須要提及，腎臟病變可能進展緩漸而寂靜無聞，但因蛋白尿不斷加重，最終陷于腎變病綜合征，歷時5～10年，進入末期腎衰竭。在歐洲，腎受累是幼年性類風濕性關節炎病人的主要致死原因，但美國尚未見到與此相關的合并癥。第21頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制另一令人矚目的現象是：

AA可能在體內吸收，表現為肝/脾腫大的縮小或蛋白尿減輕，而對其內在基礎病變并未給予確切治療。最后，由于家族性地中海熱病人，秋水仙堿治療已獲成效，可使淀粉樣變性的發作和發展減輕，蛋白尿減少，有些病人的腎功能亦有改善，因此一切淀粉樣變性性病人，都應鄭重考慮和排除AA的可能。

3.家族性(ATTR)淀粉樣變性ATTR淀粉樣變性是被闡明的第3種系統性淀粉樣變性，并已證明它與血漿一種異常前白蛋白的存在有關，該蛋白正常作用為運載甲狀腺素和視黃醇結合蛋結合蛋白(retinol-bindingprotein)，以后被命名為轉甲狀腺素蛋白即甲狀腺素運載蛋白(transthyretin)。第22頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制最初被界定為常染色體顯性遺傳的末梢神經病，見于中年和晚年，以后經歷幾十年發展，又有自主神經和不同臟器受累，主要發生在葡萄牙病人。以后歐洲和美國不同種族中發現的很多臨床證候，是由轉甲狀腺素蛋白基因突變(＞50)造成的，這種轉運分子中的氨酸取代，即與心、腸性、腎中不同淀粉樣物沉積有關。近來1份報道指出：具有變異序列轉甲狀腺素蛋白(異亮氨酸122)的高齡黑人中，遲發性心臟淀粉樣變性發生增多。4.與透析有關的(β2-微球蛋白)淀粉樣變性(Aβ2M)大多數接受長期血透析或腹膜透析歷時8年以上的病人，都會發生這種局限性淀粉樣變性，關節和關節周圍、骨和腕管組織有β-微球蛋白淀粉樣物沉積。第23頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制患者可有風濕性證候，如慢性肩痛和肩峰下囊壓痛、腕和指關節腫痛、腕伸肌腱處腱鞘增生以及腕骨、股骨和肱骨等處軟骨下侵蝕的X線征等。肱骨和股骨的病理骨折亦有報道。

β2-微球蛋白是Ⅰ類組織相容性主復體分子非共價連接鏈，人類一切有核細胞幾皆有此物。分解代謝須賴正常腎臟的濾過和排出。透析病人和末期腎病患者，血漿β2-微球蛋白水平增高。以乙酸纖維素或卡普羅芬(cuprophane)制作的常規透析膜由于對蛋白清除效能差，未能有效清除此物，加之這些膜還能誘導補體活化和IL-1生成，亦可促使β2-微球蛋白聚集。第24頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制β蛋白(Alzheimer氏病)淀粉樣變性。

Alzheimer氏病是老年性癡呆最常見的病因，見于5%～10e歲以上老人。對Alzheimer氏病患者腦的神經病理研究顯示：杏仁核、海馬和額、顳、頂葉等處，常見神經纖維纏結和衰老斑(neuriticplaques)。不僅如此，老年病人和Alzheimer氏病患者柔腦膜和大腦皮質的中、小管徑動脈，還有無細胞性增厚。常規組織學檢查技術顯示：腦膜血管壁和衰老斑中心區的無定形物質，為淀粉樣物的典型染色特性。第25頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制兩種淀粉樣沉積物的生化性質已鑒定為一新的40氨酸蛋白(β-蛋白)，它是由一種稱為“β-淀粉樣物前體蛋白”(“β-amyloidprecursorprotein”)的大得多的跨膜糖蛋白水解生成的。在某些類型的家族性Alzheimer病時，前體蛋白因點突變(pointmutations)而使單個氨酸被取代。近來研究發現：多數遲發性、散發性Alzheimer氏病患者的載脂蛋白E4(ApoE4)等位基因與腦和腦血管中Aβ沉積有強烈相關性，提示ApoE4和Aβ間二分子復體在細胞外沉積和腦淀粉樣物形成中，可能起到重要作用。第26頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制有證據顯示：腦血管壁中β蛋白淀粉樣物沉積，是老人發生非創傷性-高血壓性腦出血的重要原因，通常以腦葉出血形式出現，波及皮質和皮質下白質。還從一個荷蘭宗族中發現一種家族性綜合征，使得一些家族成員年屆四到五旬時死于腦出血(荷蘭型遺傳性腦出血及淀粉樣變性)，已證明是由于該蛋白中有氨酸取代所致。

5.病理淀粉樣物質主要是多糖蛋白復合體，其組織切片在光鏡下呈無定型的均勻的嗜伊紅性物質，用剛果紅染色偏光鏡下觀察可見特異的蘋果綠色熒光。第27頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制電鏡下可見兩種不同的結構，主要成分為大小約10nm的原纖維，另一為切面呈五角形中空的桿狀物質(P成分)，后者的化學物理特性在所有的淀粉樣變病中都是一致的，原纖維則由多肽鏈組成，一般耐蛋白水解酶消化，因而可形成淀粉樣沉淀，破壞或取代正常組織。見圖1A，B，C。

(1)心臟：鏡下可見淀粉樣物質沉積于心肌纖維間，通常乳頭肌病變廣泛，傳導系統也可有同樣病變并有纖維化，冠狀動脈和靜脈內、外膜常見有淀粉樣物質沉積而導致管腔狹窄。第28頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制

(2)皮膚：病變活檢標本于光鏡下可見表皮變薄，乳頭變平，膠原纖維束水腫，在皮下脂肪、汗腺和皮脂腺內可見淀粉樣物質沉著。

(3)腎臟：早期組織學改變有腎小球基底膜結節性或彌漫性增厚，病程中期基底膜上有塊狀沉積，腎小球腔明顯閉塞，偶爾在髓質內有淀粉樣物質沉著。后期可有腎小球萎縮。

(4)神經：有周圍神經病者，于光鏡下可見淀粉樣物質彌漫性沉著于病變神經鞘，有時神經纖維鞘也有塊狀沉著，并伴有神經鞘顆粒樣變性。第29頁，課件共116頁，創作于2023年2月發病機制后期可見神經纖維消失。

(5)其他：其他組織均可見有淀粉樣物質沉著，病變通常位于小血管周圍，隨病變發展，可逐漸向外擴展。第30頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現淀粉樣變的臨床表現多種多樣，主要取決于淀粉樣蛋白組織浸潤的分布，以及受累器官的功能障礙程度。

1.淀粉樣變的各系統損害表現無論AL、AA還是其他類型的淀粉樣變，淀粉樣蛋白在組織的浸潤均可引起實質性細胞的損害和器官功能障礙。據文獻報道，淀粉樣變可累及心血管、腎臟、肺臟、胃腸道、肝臟、胰腺、脾臟、神經、內分泌腺、皮膚及關節等器官或系統。

(1)淀粉樣心肌病：心臟受累見于絕大多數AL、少數AA和部分ATTR淀粉樣變患者。第31頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現淀粉樣蛋白主要沉積在心肌和傳導系統，導致心臟舒張功能障礙、充血性心力衰竭和心律失常，包括傳導阻滯、房性和室性快速心律失常。淀粉樣蛋白在心室肌沉積引起心臟擴大、心室壁增厚及心室腔縮小(或正常)，主要表現為伴舒張功能異常的限制性心肌病，而收縮功能異常的擴張性心肌病少見；頑固性充血性心力衰竭可為AL淀粉樣變的首發表現，是其重要的死亡原因之一。心內膜、心包或心臟瓣膜受累較罕見，部分患者可出現心包填塞、瓣膜功能異常或心肌破裂。第32頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現淀粉樣蛋白也可沉積在冠狀動脈，通常累及心肌內小動脈，表現為缺血性心臟病。對不明原因的老年心臟病患者(尤其心絞痛癥狀不明顯者)，或年輕的限制性心肌病患者，要注意除外淀粉樣心肌病。心電圖檢查時可發現，肢體導聯低電壓、各種心律失常、Q波和ST-T改變(酷似急性心肌梗死)等。超聲心動圖是診斷心臟淀粉樣變最有價值的無創檢查，可顯示心室壁增厚、室間隔增厚和增強的顆粒狀光點(granularsparkling)回聲，后者高度提示淀粉樣心肌病。第33頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現應用多普勒超聲可評價心臟舒張功能，初期為心室松弛障礙，以后出現減速時間縮短(＜150ms)，最后呈現縮窄性心包炎樣改變。左室射血分數多數正常，晚期可降低。其他異常所見包括心瓣膜增厚和關閉不全、心房擴大和心房附壁血栓(罕見)。聯合應用心電圖和超聲心動圖檢查最有診斷價值。經靜脈導管進行心內活檢，作組織病理學檢查，對確診淀粉樣心肌病有重要意義。

(2)淀粉樣腎病：腎臟是淀粉樣蛋白最常侵犯的部位之一，腎淀粉樣變可能是淀粉樣變患者最嚴重的表現和主要死亡原因。第34頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現腎淀粉樣變在AL和AA(包括繼發性、家族性地中海熱和慢性靜脈吸毒成癮者)淀粉樣變均常見。腎淀粉樣變的主要表現是腎病綜合征和腎功能衰竭。蛋白尿十分常見，重者可有大量蛋白尿(24h尿蛋白定量＞3.5g者稱為“腎病性蛋白尿”)，35%AL和50淀粉樣變患者出現腎病綜合征。血尿相對少見，但明顯血尿可提示下泌尿道淀粉樣蛋白浸潤。膿尿和管型尿也可出現，但不常見。腎靜脈血栓形形形形成是腎淀粉樣變病人較常見的并發癥。高血壓較罕見。第35頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現慢性腎功能不全較多見，有時也可發生急性腎功能不全(多繼發于血容量不足、低血壓、休克、出血等并發癥之后)，尿毒癥是腎淀粉樣變的晚期表現，但透析治療可穩定病情。有時可出現腎性糖尿、腎性尿崩、腎小管酸中毒、范可尼綜合征等腎小管功能異常，陰莖異常勃起和腎血管異常也有報道。腎淀粉樣變患者的預后主要與血肌酐和尿蛋白水平有關。相當一部分需要透析的腎衰竭患者，同時合并腎上腺淀粉樣變，導致腎上腺皮質功能減低。

第36頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現淀粉樣蛋白主要沉積于腎小球和腎小動脈壁，也可沿腎小管基底膜沉積，或沉積于小管周圍。腎小球內的淀粉樣蛋白沉積，主要見于系膜區、內皮下和上皮下等部位。大量淀粉樣蛋白沉積可引起腎小球硬化、腎小動脈狹窄或閉塞、腎小管萎縮、間質纖維化及單核細胞浸潤等。早期腎淀粉樣變時，腎臟多增大或大小正常，而晚期腎衰竭時則有雙腎萎縮。腎活檢組織切片作剛果紅染色等項檢查，是腎淀粉樣變的主要診斷依據。

(3)呼吸系統淀粉樣變：

第37頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現呼吸道的任何部位，包括鼻咽、喉、氣管支氣管樹和肺臟，均可有淀粉樣變發生。它既可作為惟一受累及的系統，即上呼吸道和(或)下呼吸道局灶性淀粉樣變，也可為系統性淀粉樣變的一部分，約20和大多數AL淀粉樣變累及呼吸道。氣管支氣管和肺臟可以呈結節性或彌漫性病變，臨床癥狀取決于淀粉樣蛋白沉積的部位和范圍。一般局灶性或結節性淀粉樣變呈良性經過，與系統性淀粉樣變不相關，而彌漫性淀粉樣變與原發性系統性(AL)淀粉樣變有關，長期預后差。第38頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現目前認為呼吸道淀粉樣變有以下5種類型：①單純性氣管支氣管結節性淀粉樣變：可有呼吸道出血和(或)梗阻。②彌漫性氣管支氣管淀粉樣浸潤：廣泛的黏膜下淀粉樣蛋白沉積可引起呼吸困難和發作性喘憋。盡管臨床癥狀較重，但X線檢查往往大致正常。③孤立性結節樣的肺淀粉樣變：肺組織可有單個或多個結節，結節內含有巨細胞。一般癥狀較輕，預后較好。對癥狀明顯者可行結節切除。④彌漫性肺實質淀粉樣變：

第39頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現常見于原發性系統性(AL)淀粉樣變，多伴有心臟受累，大量淀粉樣蛋白沉積于肺泡間隔，癥狀重，預后差，常因嚴重肺泡毛細血管阻塞引起死亡。⑤Hilar腺病：較少見。其他表現包括胸腔積液、膈肌無力、肺動脈高壓和孤立性縱隔腫物等。

(4)消化系統淀粉樣變：胃腸道受累在所有類型淀粉樣變中均較常見，消化系統任何部位均可發生淀粉樣變，包括舌、齒齦、食管、胃腸及肝臟等。巨舌、齒齦增厚在查體時相當常見。巨舌常常提示原發性(AL)淀粉樣變，發生率約10%，可以是其首發表現。第40頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現巨舌可影響吞咽和呼吸，嚴重時偶可導致嚴重的阻塞性呼吸暫停，需要持續經鼻正壓通氣或氣管切開。食管淀粉樣變可出現食管腫脹和蠕動僵硬(圖2)。胃淀粉樣變可致胃動力異常、出血、惡心、嘔吐、幽門梗阻、胃酸缺乏和維生素B12缺乏等，有時表現酷似胃癌。X檢查所見無特異性，而胃鏡檢查結果常對診斷有較大意義，確診依賴于活檢組織切片的剛果紅染色結果。小腸和結腸淀粉樣變可引起腹瀉、便秘、腹瀉便便秘交替、腸出血、腸梗阻、腸穿孔和缺血性腸壞死等，可出現維生素B12缺乏癥、吸收不良綜合征和蛋白丟失性腸病。第41頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現淀粉樣蛋白沉積多見于腸黏膜下及血管叢。直腸淀粉樣變也很常見。除淀粉樣蛋白直接沉積外，自主神經病變也是引起胃腸道運動障礙的重要因素。肝淀粉樣變十分常見，實際上所有AA淀粉樣變患者，以及多數AL淀粉樣變患者均有肝受累。肝淀粉樣變主要表現為肝大，而門脈高壓、肝內膽汁郁積及肝功能不全等發生較少。肝大可以異常顯著，常與肝功酶異常的程度不平行。血清堿性磷酸酶和轉氨酶可輕度增高，而高膽紅素血癥不常見，一旦出現黃疸則提示預后不良。第42頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現脾淀粉樣變可引起脾大，通常無癥狀；臨床上不出現脾功能亢進的表現(如白細胞減少、血小板減少)，事實上外周血常見到，豪-周小體，提示功能性脾缺如。因大量淀粉樣蛋白沉積致肝脾顯著腫大，個別患者可有自發性肝破裂或脾破裂，需要外科緊急手術治療。齒齦、舌或直腸黏膜活檢是淀粉樣變診斷的常用方法之一。肝活檢在淀粉樣變診斷中應用相對較少。

(5)神經系統淀粉樣變：周圍神經受淀粉樣蛋白浸潤后，可出現感覺障礙、肢體無力和無痛性潰瘍，通常表現為肢端、對稱性、進行性感覺運動性神經病，以感覺神經受累為著，下肢受累較上肢多見且更為嚴重。第43頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現自主神經也可受累，常與周圍性神經病伴發，表現為胃腸道運動異常、括約肌功能障礙、陽萎、出汗障礙、或體位性低血壓等。臨床上，淀粉樣變神經病與糖尿病神經病變相似。顱神經病較罕見，脊神經根、交感神經節、腦等部位也可受到浸潤，出現與受損部位有關的癥狀、體征。腦脊液生化可見蛋白質和(或)IgG輕、中度增高。肌電圖檢查，可見神經源性損害。周圍神經淀粉樣變的確診有賴于腓神經活檢，在小的有髓纖維和無髓纖維，常見到軸索變性。第44頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現周圍神經病見于20%～35%AL和2淀粉樣變患者，嚴重的周圍神經和自主神經病變是家族性淀粉樣多神經病(ATTRA、Gel、AApo-A1的突出表現。腕管綜合征常見于AL、Aβ2M和ATTR淀粉樣變，與AA淀粉樣變無關聯。腕管綜合征為淀粉樣蛋白沉積在腕韌帶，致使正中神經受壓和手動脈供血不足所致，需要手術治療。

(6)皮膚淀粉樣變：

50%以上的AL或AA淀粉樣變患者的皮膚有淀粉樣蛋白沉積，不論臨床上有無明顯皮損。皮膚病變主要見于面部和軀干部，主要表現有皮膚增厚、腫脹、“蠟樣變”、紫癜、斑塊、水皰、色素沉著、結節及變硬的丘疹樣改變等，有時酷似硬皮病或黏液性水腫；出血性水皰、苔蘚樣皮損、指甲萎縮、乳房病變、脫發和斑禿等也有報道。第45頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現皮膚和黏膜的小血管內皮下淀粉樣蛋白沉積，可導致毛細血管脆性增加和皮膚黏膜出血，自發性眶周紫癜引起典型的“網球拍眼”(racooneyes)改變，常常提示AL淀粉樣變。淀粉樣蛋白主要沉積于真皮和皮下血管壁，常可累及皮膚附屬器。局部皮膚淀粉樣變主要有苔蘚型和結節型兩種。苔蘚型淀粉樣變多見于中老年人，好發部位為下肢和臀部，表現為連成片的丘疹樣變，酷似苔蘚。皮膚活檢可見真皮乳頭部少量或散在淀粉樣蛋白沉積，也可見局部角化過度。第46頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現結節型淀粉樣變多在四肢、軀干、面部或?頭處，為單一或多發的結節或腫塊，呈棕色或金黃色，有時伴出血傾向。皮膚活檢可見真皮、皮下組織和血管壁均有很多淀粉樣蛋白沉積。

(7)淀粉樣關節病變：各種類型的淀粉樣變均可累及關節，尤以AL和Aβ2M淀粉樣變易于出現。

AL淀粉樣變主要累及肩、腕、膝及指間關節等部位，可有晨僵、關節周圍軟組織腫脹、壓痛和活動受限等，有時酷似類風濕關節炎。半數以上病人的關節處可見皮下結節，部分患者可出現腕管綜合征和(或)“肩墊征”(shoulderpadsign)。第47頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現淀粉樣蛋白還可沉積于骨骼肌，出現性肌肥大或肌病。骨大量淀粉樣蛋白浸潤可引起溶骨性病變，導致病理性骨折。

Aβ2M淀粉樣變的主要表現有腕管綜合征、關節積液、關節活動受限、脊柱關節病和囊性骨破壞等。骨關節炎、焦磷酸鈣沉積病及椎間盤鈣化等也可伴關節淀粉樣變。

(8)內分泌腺淀粉樣變：

AL和AA淀粉樣變均可引起內分泌腺體的結構損傷和功能障礙。腎上腺淀粉樣變致功能減退近年認為并不少見，常伴發于腎淀粉樣變，輕者可出現乏力、納差、色素沉著、低血壓宦者可出現阿迪森危象。第48頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現據報道，一組22例，腎淀粉樣變患者(AL12例，AA10例)中，13例患者臨床檢查和實驗室所見或病理證實有腎上腺功能減退，其中2例，死于阿迪森危象。甲狀腺淀粉樣變患者可有皮膚干燥、納差、乏力、怕冷、便秘、心動過緩等表現，有的可伴有水腫蛋白尿。睪丸淀粉樣變可出現性功能減退的表現。

2.各種類型淀粉樣變的臨床特點(1)AL淀粉樣變：

AL淀粉樣變包括原發性及骨髓瘤相關的淀粉樣變。原發性淀粉樣變是相當常見的一種臨床綜合征，一般伴有漿細胞異常增生和免疫球蛋白或其相關物質的異常，其淀粉樣物沉積多為免疫球蛋白輕鏈。第49頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現其發病一般與感染性、炎癥性、腫瘤性或家族性疾患無關。原發性淀粉樣變多發于中、老年，平均好發年齡在60歲左右。其主要臨床特點有：①巨舌；②非血小板減少性紫癜；③類風濕樣關節炎；④限制性心肌病；⑤腎病綜合征；⑥腕管綜合征；⑦感覺、運動和自主神經障礙；⑧出血性素質，常與獲得性第X因子缺陷有關；⑨血清或尿中出現單克隆免疫球蛋白或輕鏈，其中以λ輕鏈為主。多發性骨髓瘤病人中有6%～15%伴發淀粉樣變。第50頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現這種淀粉樣變多與輕鏈過多沉積于組織有關，以κ輕鏈為多見(圖3，4)。

(2)AA淀粉樣變：

AA淀粉樣變又稱繼發性系統性淀粉樣變或反應性淀粉樣變，是最常見的系統性淀粉樣變性。其病因主要有長期感染性(如麻風、骨髓炎、結核)或非感染性(如類風濕關節炎、家族性地中海熱)炎癥，以及少數腫瘤等。在發展中國家，AA淀粉樣變多發生于未經治療的長期感染后。以結核、麻風(尤其瘤型麻風)伴發淀粉樣變較多見，但不同國家或地區的發生率差別很大。第51頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現據報道，印度約3/4(150/200)的繼發性淀粉樣變系結核病引起，而北美極少由結核病引起。瘤型麻風伴發淀粉樣變主要發生于非洲、印度、東南亞、南美洲等地，發生率為3%～33%。慢性骨髓炎、支氣管擴張、囊性纖維化、慢性腎盂腎炎、褥瘡、梅毒、二醋嗎啡(海洛因)成癮者、截癱伴感染、慢性肝病、慢性細菌性痢疾、亞急性感染性心內膜炎、慢性膿胸、血吸蟲病等慢性感染，也可伴發.繼發性淀粉樣變。在許多國家，包括歐美發達國家和我國，結核病、麻風等慢性感染的發生率已顯著下降，AA淀粉樣變多數由慢性風濕性疾病引起。第52頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現其中以類風濕關節炎最常見，幼年慢性關節炎、強直性脊柱炎等較多見，其他，如賴特綜合征、銀屑病關節關節炎、貝赫切特病、結節性多動脈炎、舍格倫綜合征、多發性肌炎、皮肌炎、硬皮病、系統性紅斑狼瘡、炎性腸病和Wipple綜合征等也可伴發繼發性淀粉樣變。國外尸檢結果提示，近25%的RA患者有淀粉樣蛋白沉積，病變程度與RA的病情嚴重程度和病程相關。有研究提示AA淀粉樣變是RA病人出現腎病綜合征的最常見原因，RA患者的死亡原因中至少10%為淀粉樣變所致。第53頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現AA淀粉樣變臨床上有多系統受累，以腎臟病變最為突出，出現腎病綜合征、腎功能衰竭和腎小管功能障礙；胃腸道受累、肝大、脾腫大和自主神經病較多見；周圍神經病和心肌病罕見。AA淀粉樣變進展較緩慢，生存期通常超過10年。已發現AA淀粉樣變與一些腫瘤有關，主要見于腎癌和霍奇金病，心房黏液瘤較罕見。

AA淀粉樣變也可發生于家族性地中海熱(FMF)病人，FMF為常染色體隱性遺傳，主要發病地區為地中海沿岸和中東地區，是一種周期性發熱疾病，伴漿膜炎、關節炎和皮疹。第54頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現不同種族的FMF病人中淀粉樣變的發生率也不同，平均20.3%，以猶太人中發生率最高(32.3%)，以腎臟病變為主，出現蛋白尿、腎病綜合征。秋水仙堿治療可減少發熱發作的次數和嚴重程度，另外，AA淀粉樣變還可發生于Mlmkle-Wells綜合征病人，該綜合征也是一種遺傳性周期性發熱疾病，表現為腎損害、耳聾、蕁麻疹和發熱。

(3)ATTR淀粉樣變：

ATTR淀粉樣變包括大多數家族性淀粉樣變和老年性系統性淀粉樣變，也是一種系統性疾病，可累及周圍和自主神經系統、心臟和胃腸道，與AL淀粉樣變十分相似；但與AL淀粉樣變不同，腎臟損害罕見為其主要特點。第55頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現ATTR淀粉樣變可發生于變異(點突變)TTR及正常TTR兩種分子結構。變異TTR與大多數(50%以上)家族性(遺傳性)淀粉樣變有關，常染色體顯性遺傳，通常累及心臟和(或)周圍神經，絕大多數患者在30～70歲發病，臨床病程常達5～15年，逐漸進展。正常序列TTR形成的淀粉樣蛋白常常沉積在心室、胃腸道、腕韌帶等器官，多見于老年人。另外，并非所有的變異TTR均與淀粉樣變有關。截止到1999年6月，在127個氨基酸TTR分子中的55個位子，已經發現71種不同的淀粉樣變相關氨基酸替換。第56頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現不同的TTR突變導致的家族性淀粉樣變綜合征，常有不同的受累器官和臨床表現，特定的TTR突變常有其特異的臨床表型，臨床上可分為神經病變為主、心肌病變為主、混合神經病變和心肌病變、腕管綜合征。神經淀粉樣變綜合征：以前稱為家族性淀粉樣變多神經病(FAP)I型，以突出的周圍和自主神經病變為特點，也累及心臟、胃腸道和眼玻璃體。臨床有進行性感覺周圍神經病，多見于下肢，伴溫度覺和痛覺喪失；突出的自主神經和胃腸道紊亂，出現體位性低血壓、陽萎、汗液減少、腹瀉和便秘等；可有不同程度的心臟和腎臟損害，在疾病進展期，蛋白尿、腎衰竭、腦神經受累、唾液分泌減少、巨舌、甲狀腺腫大和神經性膝關節或踝關節損傷也出現；視覺損害(瞳孔邊緣不整、玻璃體渾濁和光反射遲鈍等)也有報道。第57頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現最早發現和最常見的變異TTR是TTRMetl30，即30位的纈氨酸被蛋氨酸代替，貝葡萄牙、日本和瑞典北部人群。發病年齡多30～50歲。混合神經病變和心肌病變：這些TTR變異以同時有神經病(自主神經病變為主)和心肌病為突出特點，病人常死于心臟損害。TTR-丙氨酸(TTR-Ala)是變異TTR之一，最早見于美西弗吉尼亞的愛爾蘭后裔，在北愛爾蘭相當見，影響1%的人群。腕管綜合征：一些TTR突變以腕管綜合為突出特點，玻璃體渾濁常見，心肌病常是死原因。第58頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現最初見于印第安納州的瑞士人，變TTR是TTRSer84，即84位的異亮氨酸被氨酸代替；其他突變類型(如TTRHis58)也報道。心肌病變：一組特殊的TTR突變以家族性心肌病為特點，不伴有神經病。TTRILE122(異亮氨酸替代了122位的纈氨酸)見于3%～4%美國黑人；TTRMet111在丹麥人有報道。老年人(＞70歲)的腦、心臟、主動脈和胰腺常有少量淀粉樣蛋白沉積。老年性系統性淀粉樣變以心臟受累為主，也可累及肺臟和血管。心室TTR沉積見于10%～25%年齡超過80歲老年人，其淀粉樣蛋白為正常序列TTR或變異TTR(TTRIle122)。第59頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現老年人出現心肌淀粉樣變和充血性心力衰竭，應注意區別ATTR(中位生存期5年)和AL(中位生存期6個月)，二者的預后不同。

(4)Aβ2M淀粉樣變：

Aβ2M淀粉樣變又稱為血液透析相關性淀粉樣變，主要見于長期接受血液透析的腎衰竭患者，該病最早可在透析后5年出現，在透析后10年的發生率增至20%，15年達30%～50%，80%～100%病人在透析20年出現Aβ2M淀粉樣變；已有報道，接受腹膜透析和未予透析治療的慢性腎功能衰竭患者也可出現Aβ2M淀粉樣變。第60頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現Aβ2M淀粉樣變主要累及滑膜，臨床上以骨和關節癥狀為特點，包括腕管綜合征、持續關節積液、脊柱關節病和骨的囊性改變。腕管綜合征通常是本病的首發表現。持續關節積液可見于50%接受透析達12年以上病人，雙側大關節(肩、膝、腕和髖)受累多見；滑液是非炎癥性的，剛果紅染色可發現β2微球蛋白淀粉樣沉積物。脊柱關節病可有椎間盤破壞和椎旁侵蝕性病變。股骨頭、髖臼、肱骨、脛骨、椎體和腕骨的囊性變有時可導致病理性骨折。第61頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現內臟β2微球蛋白沉積較少見，胃腸道、心臟、肝、肺、前列腺、腎上腺、舌、肌腱和臀部皮下組織等也可受累。腎移植是有效的預防和治療方法。

(5)其他類型的淀粉樣變：①其他家族性(遺傳性)淀粉樣變：

AApo-Al淀粉樣變又稱為Ⅲ型神經淀粉樣變(英格蘭/格格蘭/愛爾蘭型)，首先在英格蘭等地區發現，主要表現為下肢周圍神經病(肢體感覺障礙)、明顯的腎損害和十二指腸潰瘍等。AGel淀粉樣變又稱為Ⅱ型神經淀粉樣變(芬蘭型)，首先在芬蘭病人中發現，以進行性顱神經病、角膜損害和皮膚改變為特點。第62頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現AFib和ALys淀粉樣變為家族性常染色體遺傳淀粉樣變，主要累及腎臟，不伴神經病變。②中樞神經系統淀粉樣變：原發性中樞神經系統淀粉樣變包括：

ACys淀粉樣變，又稱為遺傳性腦出血伴淀粉樣變(冰島型)；Aβ淀粉樣變，包括遺傳性腦出血伴淀粉樣變(荷蘭型)、阿爾茨海默病和唐氏綜合征；APrp淀粉樣變，包括Creutzfeldt-Jakob病(CJD)、Gerstmann-Straussler-Scheinker(GSS)病、致死性家族性失眠癥(FFI)、瘋牛病(牛海綿狀腦病)、克魯病和羊瘙癢病。第63頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現③角膜淀粉樣變：包括AGel、Aker、和ALac淀粉樣變，均為常染色體顯性遺傳。④其他局灶性淀粉樣變：

4種多肽激素已經被確定為組織特異的局灶淀粉樣變的前體蛋白：

AANF在孤立性心房淀粉樣變；ACal在甲狀腺髓樣癌；AIAPP在老年人的胰島，可能參與2型糖尿病的發病機制；APro來至垂體腺瘤；以及Aker局限于皮膚(圖5)。另外，免疫球蛋白輕鏈(κ或λ)也可在器官局部沉積，局灶性AL淀粉樣變常見于呼吸道和肺、下泌尿道、皮膚、縱隔和后腹膜。第64頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現外周神經病發生于25%～31%的AL病人，但是在AA病人中少見。累及的肌肉骨骼也可能發生于原發性和繼發性淀粉樣病。淀粉樣物質的關節沉積經常較類似于RA的臨床表現。尸檢發現，在所有關節腫都可能存在淀粉樣物質的關節沉積。AL淀粉樣病造成關節病是亞急性的，進展性的，本質上是一致的。常見的受累關節有肩、腕、膝、MCP和PIP。關節僅輕微觸痛，伴輕微晨僵。CTS常見于患B2M疾病的病人，發生直接與血液透析的年數的承受力相關。第65頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現皮下結節存在于60%病例中。AL淀粉樣病可能與軟組織腫脹和滑膜沉積有關，多達75%病例。“肩墊”的體征涉及肱骨關節盂關節的淀粉樣物質沉積。掌側筋膜可能變成結節樣，并疼痛、收縮和變弱而增厚。肌肉也可能因衰弱和疼痛而產生假肥大。肩胛肱骨關節的外周關節炎發生于滑液組織和肩峰下黏液，類似旋肌的撕裂或黏液囊。透析8年的病人往往發展為兩側的滲出，膝和肩的滲出常發生。包含淀粉樣沉積骨的關節囊損傷發生于DRA病中，通常累及長骨末端而使之易于骨折。第66頁，課件共116頁，創作于2023年2月臨床表現皮損開始常對稱發生于小腿脛骨前，繼之前臂伸側腰背及股部，早期皮疹為針頭大小褐色斑疹后變成尖頭丘疹，漸漸增大成黃豆大小、半球形、圓錐形或多角形丘疹，可以呈褐色、黃色、淡紅色或正常膚色，皮疹質硬，表面可以呈蠟樣光洋，可有少許鱗屑，或角化粗糙，早期皮疹散存，以后則密集成片，但常不融合，小腿及背部皮疹常沿皮紋呈念珠狀排列，具有診斷價值。中央皮損可形成大片疣狀增生或苔蘚化斑片，可見色素沉著及搔痕，不滲出糜爛，自覺劇烈瘙癢，瘙癢亦可先于皮損l～2個月，無全身癥狀，該病多在青壯年，中年人發生，皮疹一旦出現極難消失，病程可數年至數十年不等(圖6)。第67頁，課件共116頁，創作于2023年2月并發癥

1.淀粉樣蛋白主要沉積在心肌和傳導系統，導致心臟舒張功能障礙、充血性心力衰竭和心律失常，包括傳導阻滯、房性和室性快速心律失常。淀粉樣蛋白在心室肌沉積引起心臟擴大，縮窄性心包炎，淀粉樣心肌病。

2.腎淀粉樣變的主要并發癥是腎病綜合征和腎功能衰竭。

3.單純性氣管支氣管結節性淀粉樣變：可有呼吸道出血和(或)梗阻。彌漫性肺實質淀粉樣變：常因嚴重肺泡毛細血管阻塞引起死亡。

第68頁，課件共116頁，創作于2023年2月并發癥4.小腸和結腸淀粉樣變可引起腹瀉、便秘、腹瀉便便秘交替、腸出血、腸梗阻、腸穿孔和缺血性腸壞死等。

5.自主神經受累時，常與周圍性神經病伴發，可并發胃腸道運動異常、括約肌功能障礙、陽萎、出汗障礙、或體位性低血壓等。第69頁，課件共116頁，創作于2023年2月實驗室檢查

1.血常規及血沉繼發性淀粉樣變病因原發病而異，可有輕度貧血，白細胞計數增加，血沉增快。原發性和家族型無異常改變。繼發于漿細胞病者，可見周圍血液有紅細胞串錢現象。

2.尿常規有腎病者可見有蛋白尿、白細胞、紅細胞或管型。

3.免疫學檢查血、尿的蛋白電泳和血清免疫球蛋白定量測定，若發現特殊的免疫球蛋白，對AL淀粉樣變病的診斷有重要意義。第70頁，課件共116頁，創作于2023年2月其他輔助檢查

1.心電圖有心臟病者可見有低電壓、心肌梗死樣改變，心房纖顫，房室傳導阻滯，病竇綜合綜合征等。

2.X線檢查本病常多發性對稱性累及關節，表現為關節部位軟組織腫塊，靠近關節端的骨質可顯示溶骨性改變，亦可有局限壞死。由于骨關節缺血，近關節端骨質可呈局限性壞死，關節面變扁，骨質顯示致密。當累及髖部時，其X線表現宛如股骨頭缺血性壞死。邊緣清楚，無硬化邊緣，也無死骨形成或骨膜反應。椎體發病時，可出現廣泛的骨質疏松和囊性骨性破壞。第71頁，課件共116頁，創作于2023年2月其他輔助檢查錐體壓縮可呈楔形，類似骨髓瘤改變。

3.淀粉樣物質超微結構檢查電鏡下淀粉樣物質為直徑(70～90)×lO-10m的非分支硬纖維，每支纖維可由2～5個細支直徑(25～30)×10-10m圍繞纖維的長軸平行排列，主要沉積在細胞外，沉積的原纖維被分離后用X線衍射分析時，具有特征性的β折疊片狀形成。第72頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷本病臨床表現復雜多變，早期不易識別，往往有多系統受損，要正確診斷必須了解臨床表現特點。

1.臨床表現特點(1)AL淀粉樣變病：為系統性受累，包括繼發于漿細胞病和原發性兩種亞型。前者發病年齡和漿細胞病相同，后者多在40歲以上，兩者發病均以男性為多。除有漿細胞病的特征外，最常見的全身癥狀有疲勞、消瘦、感覺異常、昏眩及聲音改變，是本病常見的早期癥狀。早期體征有踝部水腫、紫斑、肝脾腫大，約1/5的病人有巨舌，伴頜下結構腫脹、齒齦增生和舌硬化。第73頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷受累的器官系統如下：①心血管病變有以下表現：

A.充血性心力衰竭：是本病常見的表現，可見于半數病人，呈慢性進行性心臟擴大，但顯著擴大者少見，對治療反應不良，可對洋地黃敏感而猝死。約1/3病人有心絞痛。

B.限制性心肌病：出現心肌僵硬，心肌舒張不良，主要表現右心衰竭、周圍水腫明顯。

C.心律失常及直立性低血壓。②呼吸系統表現：由肺泡隔及肺血管淀粉樣變性引起，癥狀有咳嗽、氣喘，各級支氣管受累嚴重時，可發生呼吸衰竭。第74頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷喉部病變癥狀酷似喉癌，可引起聲音嘶啞。③消化系統表現：本病易累及消化道，但往往無癥狀。病變廣泛時可引起胃腸功能紊亂、不完全性幽門梗阻、胃癌樣特征、食管梗阻、假性腸梗阻、消化道出血、腸穿孔、腸梗死及腹瀉等。結腸病變可出現潰瘍性結腸炎樣或結腸癌樣癥狀。個別病人則以吸收不良和腹水為主要表現。多數病人都有腹脹、腹痛、腹瀉、便秘等非特異性癥狀。半數病人有肝大，早期肝功能僅有輕度改變，后期可出現肝內膽汁淤積癥，并引起進行性加重的黃疸。第75頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷④神經系統表現：約1/5的病人有周圍神經病變，通常為肢端對稱性進行性發展。開始為感覺神經障礙，以麻木為主，其次為感覺異常，也可有感覺缺失。痛溫感障礙較振動、位置感覺障礙發生為早，下肢受累較上肢為早，故早期常發生下肢感覺分離。運動神經也可發生病變，引起肌力下降，腱反射低下，下肢萎縮，運動神經麻痹和腕管綜合征等。自主神經受累主要表現為直立性低血壓，頑固性腹瀉，其次為眩暈或暈厥、直腸和膀胱功能障礙、無汗及男性陽萎。第76頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷⑤內分泌及骨關節病變：甲狀腺受累可引起腺體明顯腫大，病變波及垂體可造成垂體功能不全。淀粉樣物質侵害關節旁結構，可引起類似類風濕關節炎的特征，表現晨僵、關節軟組織腫脹、觸痛、活動受限等，主要累及肩、腕、膝及指關節等部位，也可引起溶骨性改變及病理性骨折。骨骼肌受損可引起肌無力或假性肌肥大、缺血性肌病。⑥血液學改變：主要表現為出血，這與凝血因子X缺乏，依賴維生素K的凝血因子Ⅸ、Ⅶ、Ⅱ活性增加，纖溶亢進及血管內凝血有關。第77頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷這些凝血因子均受血中淀粉樣蛋白的影響。出血最常表現為皮膚紫斑，多位于面、頸和上瞼部。用手指捏上瞼皮膚后出現紫斑為本病的特征性表現。⑦腎臟及生殖系統改變：特別常見，也是主要的死因，主要表現為腎病綜合征、血尿及腎功能不全。也有的報道可發生成人型范可尼綜合征、腎靜脈血栓形形形形成、陰莖異常勃起等。⑧皮損：除紫斑外，尚可發生口腔復發性出血性大泡、口腔黏膜丘疹樣損害、皮膚丘疹樣結節、彌漫性浸潤、黏液水腫樣或硬皮樣改變，口周皮膚及皮下組織病變可引起張口困難。第78頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷⑨五官：少數病人有眼部病變，可引起上瞼下垂，球結膜下有淀粉樣沉積伴阿狄瞳孔及玻璃體渾濁。淚腺、腮腺損害表現為口干、眼干燥。

(2)AA淀粉樣變病：此類淀粉樣變主要累及腎臟、肝臟和脾臟。腎病變的早期表現為腎臟增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿。隨病情發展表現為腎病綜合征，最后腎縮小可出現腎功能衰竭，有時可發生腎小管性酸中毒、腎性尿崩癥、糖尿及高鉀血癥。肝脾累及時可有肝脾腫大和肝功能異常。第79頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷少數可累及心臟及腎上腺。

(3)老年性淀粉樣變病：老年人尸檢時常發現組織中有與剛果紅相結合的物質，最多見于心臟，也可見于胰腺、腦和前列腺。發生于心臟者可有心房及心室淀粉樣蛋白沉積，表現為充血性心力衰竭和心律失常。

(4)家族性淀粉樣變病：系家族型，除家族性地中海熱為常染色體隱性遺傳外，余者均為常染色體顯性遺傳，分下幾型：①Andrate型：起病年齡較小，一般在20歲后發病，以嚴重的周圍神經病為主要表現，感覺和運動神經均有損害，交感神經節也可受損，其中以下肢周圍神經病變更為明顯。第80頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷自主神經病變表現為腹痛、腹脹、腹瀉和便秘等消化道癥狀，尤以腹瀉或便秘為突出，其他有體位性低血壓、直腸及膀胱括約肌障礙、無汗、陽萎及神經營養障礙性腳部潰瘍等。此型很少有腎臟病變。②Rukavina型：通常在40歲后發病，首先出現上肢神經病變，常以雙側性腕管綜合征開始，伴有上肢自主性神經障礙，然后出現下肢周圍神經病變。此外，許多病例有消化道癥狀、脾大、玻璃體渾濁及硬皮樣皮膚改變。③VanAllen型：

第81頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷在30歲以后發病，先出現下肢神經病變，然后再出現上肢神經病變，多數都有腎臟病變，表現為腎病綜合征，多合并十二指腸潰瘍。后期可出現高血壓、尿毒癥。④家族性地中海熱伴發淀粉樣變：主要表現為周期性發熱，伴有腹膜炎、胸膜炎和多關節炎，多有腎臟病變。⑤蕁麻疹-耳聾-淀粉樣變病綜合征：青春期后發病，表現為畏寒、高熱、全身不適，伴有反復發作的蕁麻疹樣皮疹，起病數年后可出現進行性感覺性耳聾、周圍神經病變和淀粉樣變腎病。第82頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷⑥家族性心臟病型：

30～40歲后發病，主要表現為進行性充血性心力衰竭，也可表現為房性靜止，伴有心動過緩及輕度充血性心力衰竭。

2.淀粉樣變的診斷程序(1)組織病理學檢查：淀粉樣變的確診依據，主要是組織切片經剛果紅染色后在偏光顯微鏡下觀察到，特征性的蘋果綠雙折光。絕大多數AA和AL患者的皮下脂肪組織有少許淀粉樣蛋白沉積，所以組織活檢一般首先考慮進行腹部皮下脂肪活檢。腹部皮下脂肪活檢(細針抽吸或外科手術)簡便易行且安全，AL或ATTR淀粉樣變的陽性檢出率達80%～90%，AA淀粉樣變的陽性檢出率為60%～70%。第83頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷絕大多數淀粉樣變有胃腸道受累，直腸黏膜活檢陽性檢出率可達75%～85%，但所取標本應較多，必須包括黏膜下小血管。若上述部位活檢病理結果均陰性，臨床仍懷疑淀粉樣變，則考慮進行有淀粉樣蛋白浸潤的臟器活檢。內臟活檢的陽性率高，腎活檢較常應用，也較安全；肝活檢主要用于無明顯肝腫大的患者，肝大病人活檢后易發生出血等并發癥，應慎重對待。皮膚或皮下組織、小腸、脾臟、腓腸神經、心內膜活檢必要時也可進行。不同組織或器官活檢標本的敏感性，優缺點詳見表3。第84頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷由于不同類型的淀粉樣變需要不同的方治療，臨床上僅僅診斷淀粉樣變是不夠的。應用主要淀粉樣蛋白前體(AA、AL、β2M、TTR等)的特異性抗血清，對組織活檢切片進行免疫組織化學檢測，進一步明確淀粉樣變的類型。電子顯微鏡可檢查淀粉樣蛋白的超微結構，其主要表現有：①淀粉樣蛋白主要沉積于細胞外，某些細胞(如單核細胞)內可能也有少數淀粉樣蛋白，但難以檢測出。②淀粉樣蛋白含纖維成分和P成分2種，一般主要觀察纖維成分的特征。第85頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷③淀粉樣纖維系直徑70～90的非分支硬纖維。每支纖維由2～5個細支(直徑25～30)圍繞纖維長軸平行排列。

(2)非組織病理學檢查：

AL淀粉樣變常與漿細胞異常增殖有關，確定存在漿細胞異常增殖，有助于鑒別AL和其他類型的淀粉樣變。免疫電泳檢查可在80%～90%AL患者的血清或尿中檢測到單克隆免疫球蛋白或游離輕鏈；免疫球蛋白定量檢查常提示正常免疫球蛋白水平減低。骨髓涂片檢查通常發現漿細胞數量增加，約40%AL淀粉樣變患者骨髓中漿細細胞超過10%；免疫組織化學染色可顯示漿細胞為單克隆。第86頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷在AL淀粉樣變，凝血因子X可與淀粉樣纖維結合，出現凝血酶原和部分凝血活酶時間延長。組織和尿中纖溶酶原激活劑增高，以組織纖溶酶原激活抑制劑降低，導致纖溶亢進。總之，首先將組織活檢切片進行剛果紅色，明確有無淀粉樣蛋白沉積。若上述結果性，應該根據需要應用AA、AL、Aβ2M特異血清，行免疫組織化學檢測，明確淀粉樣變的型。另外，特別是若沒有淀粉樣變家族史，應行血或尿免疫電泳，以及骨髓漿細胞免疫組化學染色，檢查是否存在漿細胞異常增殖。第87頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷上述特異性試驗均陰性，患者應該進行基因測。淀粉樣變的診斷程序見圖7。

3.確立診斷淀粉樣變病由組織活檢中淀粉的檢出而確立診斷，受累的器官活檢淀粉樣物質量增多。在AL或AA淀粉樣變病中，在下列器官中的活檢陽性率如下：腎或肝，大于90%；腹部脂肪，60%～80%；直腸，50%～70%；骨髓活檢(疑似AL)，50%～55%；皮膚，50%；齦活檢陽性率低。B2M淀粉樣變病建議行腕骨管活檢，一旦活檢，組織就被染成堿性剛果紅色，并且做免疫組化法。第88頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷在肌肉骨骼淀粉樣變病中，關節吸出物中有明顯單核細胞，其實質是非炎癥性的。吸出物的淀粉樣物質染為剛果紅。假如疑似AL淀粉樣變病，用血和尿蛋白電泳來鑒定異常蛋白，并且使用骨髓活檢來檢查血漿細細胞。10%AL淀粉樣變病無異常蛋白排出，從而難以診斷，但是AL和AA淀粉樣變病通過臨床表現和病史通常可以做出診斷。

(1)病史和查體：患者可能出現水腫、乏力，體重明顯下降，少數情況下可出現聲音沙啞或改變。累及心臟可表現為頑固性充血性心衰。第89頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷肝臟受累表現為肝大，肝大可能十分明顯。脾受累可出現脾功能減退或自發性脾破裂。神經系統受累典型表現為遠端、對稱、進展性感覺神經病，常累及下肢神經。自主神經受累可出現直立性暈厥。舌體受累可出現巨舌，引起吞咽困難、構音困難和阻塞性睡眠呼吸暫停。人種和家族史也非常重要。

(2)實驗室檢查：血常規檢查在腎功能衰竭患者可出現貧血，脾功能低下者可出現血小板增多。尿常規可出現尿蛋白陽性，24h尿蛋白異常，蛋白電泳可見單克隆帶。第90頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷腸道吸收功能不良患者有大便脂肪定量異常。肝腎功能檢查可見血白蛋白水平低和血肌酐水平升高。凝血功能檢查可見凝血酶原時原時間、凝血酶時時間和X因子活性異常。AL蛋白型可有血尿免疫電泳異常。繼發于其他疾病應行相關檢查。

(3)影像學檢查：胸片在肺結節型病變中表現為邊界清晰的單個或多發結節，可有分葉；肺泡隔彌漫性病變表現為彌漫性網狀結節影；氣管支氣管型可出現肺不張或阻塞性肺炎。胸部CT在診斷氣管和支氣管黏膜增厚或結節中有優勢。第91頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷腹部CT可發現肝脾腫大。繼發于多發性骨髓瘤者X線檢查可發現顱骨、腰椎或髂骨破壞。腹部B超可見肝、脾和腎臟腫大。心臟彩超可發現心肌回聲增強，有顆粒狀亮點，室壁和室間隔增厚，左心房增大，舒張功能下降。

(4)其他檢查：心電圖檢查，可見到肢體導聯低電壓。氣管和支氣管淀粉樣變，在纖維支氣管鏡下，表現為多處或單灶性隆起或普遍狹窄，肺功能檢查可出現流速一容量環異常。骨髓涂片檢查在多發性骨髓瘤中可見到惡性漿細胞。第92頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷肌電圖檢查有助于診斷神經病變。核素標記的SAP可以特異地與淀粉樣物質沉積，有助于確定受累及的器官和全身淀粉樣物質的總負荷，但對心臟受累不敏感。核素標記的抑肽酶對心肌顯像很特異。DNA檢查，包括限制性片段長度多態性分析、基于PCR的一系列檢查和直接測序等，在遺傳性家族性淀粉樣變中有助于確定診斷和發現異常基因攜帶者。

(5)病理學檢查：①活檢部位：理想的活檢部位應為陽性率高、易獲得和對患者的損傷小。第93頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷活檢的部位以腹部皮下脂肪、骨髓、直腸黏膜為主。如上述3個部位的活檢均陰性，則要求行受累特殊器官活檢，包括上呼吸道病變、肺部結節、皮膚活檢、腎臟活檢、心臟活檢、肝臟活檢等。組織學檢查可明確診斷和分類。②染色方法和結果：剛果紅染色最可靠，但也受到多種因素的影響，如切片厚度應為5～10μm、乙醇固定優于甲醛溶液、剛果紅溶液應為近2個月內配制等，因此建議染色中應有陰性、陽性對照。剛果紅染色陽性，在偏光鏡下為綠色雙折光可以診斷。第94頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷③淀粉樣物質的分類：化學物質處理如高錳酸鉀或堿性胍等可以區別AL型和AA型，但結果不可靠。目前主要依賴免疫組化的方法，多數淀粉樣沉淀物前體蛋白的抗體都可以購到。AA和β2-m的免疫組化染色結果可靠，TTR、β蛋白前體和細胞蛋白前體免疫組化染色前切片要通過甲酸、堿性胍等預處理。免疫組化的結果可出現假陰性，縮短處理時間、采用冷凍切片和用微波預處理可能提高陽性率。淀粉樣蛋白P的免疫組化染色在所有類型淀粉樣變性中均陽性，能除外其他免疫球蛋白沉淀癥。第95頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷④電子顯微鏡：典型的淀粉樣物質為特征性纖維絲狀結構，P成分為中空的五角型，很多P成分堆積起來形成短棒狀。免疫標記的超微結構檢查不是確診淀粉樣變的方法，但可提供分類診斷；在兩種或以上淀粉樣物質沉積的診斷中很有幫助，可區別淀粉樣四、診斷標準和依據。診斷依賴組織活檢，在光學顯微鏡下為均一物質，剛果紅染色陽性，在偏振光鏡下為綠色雙折光，即可確診。鑒別淀粉樣物質的蛋白質類型可采用免疫熒光法或免疫組化法，電子顯微鏡對分類診斷很有幫助。第96頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷若要進一步明確淀粉樣變的范圍、受累的器官和嚴重程度，則需要依賴實驗室檢查和影像學檢查，如有條件可行核素標記的sAP檢查。繼發性淀粉樣變需尋找原發病，遺傳性家族性淀粉樣變性應行DNA檢查。淀粉樣變是不同種類的蛋白質沉積于組織器官而引起的疾病，形成淀粉樣物質的各種蛋白質都有相應的正常蛋白質前體，逐漸形成了目前以沉淀物質種類進行分類的分類方法。淀粉樣變的臨床表現多種多樣，主要取決于淀粉樣變性的類型和受累及的組織器官。第97頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷病理組織學檢查是診斷本病的金標準，剛果紅染色陽性，在偏振光鏡下為綠色雙折光可以診斷。診斷流程如下(圖8)。

4.診斷評析淀粉樣變較為少見，臨床表現多種多樣，容易漏診。因此提高對本病的認識和警覺性，熟悉本病的各種臨床表現顯得十分重要。詳細地采集病史和認真的體格檢查是正確診斷的第一步。有不明原因的腎病、心肌病、肝脾腫大、腕管綜合征、體重快速下降、巨舌、直立性低血壓、腸道吸收功能不良或眶周紫癜均要考慮本病。第98頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷要仔細詢問其他病史，特別是慢性感染、非感染性炎癥和腫瘤病史。人種和家族史也非常重要。實驗室檢查在診斷過程中起重要的提示作用，尤其AL蛋白型可有血尿免疫電泳異常。血尿蛋白電泳出現M蛋白也可提示診斷，并有助于確定病變的范圍和對預后的判定。實驗室常規檢查如肝功能、腎功能、血常規、尿常規等可以提示疾病的累及范圍，判斷預后和確定治療方案。對于繼發于其他疾病的淀粉樣變性，其他疾病相關的實驗室檢查可以有助于診斷。第99頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷胸片和胸腹部的CT可以提示胸腹部器官的受累情況，為進一步病理活檢提供方向。X線檢查發現顱骨、腰椎或髂骨等破壞者要考慮繼發于多發性骨髓瘤。心臟彩超發現室壁和室間隔增厚、心肌回聲增強和有顆粒狀亮點是心肌淀粉樣變較特異的征象，往往能提示臨床醫生進行與淀粉樣變相關的檢查。纖維支氣管鏡下氣管和支氣管表現為，多處單灶性隆起或普遍狹窄，要考慮氣管支氣管淀粉樣變；骨髓涂片檢查可見到惡性漿細胞，提示多發性骨髓瘤。第100頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷核素標記的SAP有助于確定受累及的器官和全身淀粉樣物質的總負荷，但對心臟受累不敏感。DNA檢查在遺傳性家族性淀粉樣變中有助于確定診斷和發現異常基因攜帶者。病理組織學檢查是診斷本病的金標準，也是確診本病的惟一方法。獲取足夠的合適標本是組織學檢查的關鍵。活檢的部位以腹部皮下脂肪、骨髓、直腸黏膜為主。首先推薦腹部皮下脂肪細針抽吸，AL型陽性率可達80%～90%，AA型陽性率為60%～70%，此方法損傷小、快速和經濟，但陽性率依賴于操作、染色和看片等過程的經驗。第101頁，課件共116頁，創作于2023年2月診斷骨髓活檢60%左右可找到淀粉樣物質，同時可以確定漿細胞克隆的數目和異常情況。直腸黏膜活檢的陽性率約為75%，活檢時一定要取到黏膜下血管。必要時選擇受累及的特殊器官，包括腎臟、肝臟和心臟，報道活檢陽性率分別為94%、97%和100%。有嚴重神經病變而其他活檢均為陰性，可選擇神經活檢，但可引起活檢部位永久性感覺喪失。依賴免疫組化的方法可以區