關于細菌耐藥進展第1頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三一前言據美國調查醫院感染的結果表明：每年約有5％－10％的病人獲得醫院感染，為此需多花費100億美元。醫院感染發生的主要原因之一，抗菌藥物使用的頻率增高，使耐藥菌株產生。60年前從病人分離出的細菌并無耐藥基因，而目前，有時針對同一類抗菌藥物的基因可達100余種。耐藥細菌可以主要在醫院內流行，造成醫院內感染，如MRSA、MRSCN、多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌、腸球菌等，亦可以主要在院外，在社區內發生，如肺炎球菌、淋球菌、傷寒桿菌等。第2頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三主要耐藥菌株近年來臨床上發現的耐藥細菌的變遷有以下6個主要表現：耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）引起感染增多；出現耐萬古霉素腸球菌（VRE）感染；耐青霉素肺炎球菌（PRP）產生超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）耐藥菌株。產生AmpC酶的耐藥株菌多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌（綠膿、不動桿菌）

第3頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三二耐甲氧西林的葡萄球菌：

1961年英國首次報道MRSA后，世界各國大多數地區均有許多報道，90年代后，全世界各地MRSA、MRSCN的檢出率超過50％。耐藥機制：細菌染色體存在MecA基因，由它編碼PBP2’（PBP2a），PBP2’可以替代四種PBPS的功能，而PBP2’對所有重要的β-內酰胺類抗菌素的親和力均下降。同時，甲氧西林耐藥性的表達調控基因（mecRI、mecI）及其輔助基因（femA、femB、femC、femD），這些基因與Meca基因協同就使得MRSA對β-內酰胺類具有更高度耐藥性。MRSA對氨基糖甙類抗生素耐藥的主要機制被認為是該菌同時產生氨基糖甙鈍化酶。

第4頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三臨床意義對所有青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和含酶抑制劑的復合劑報告為耐藥。治療輕度感染：根據藥敏試驗結果選擇，常用藥物如利福平、復方新若明、喹諾酮類、氨基糖苷類抗生素嚴重感染：糖肽類抗生素，如萬古霉素。第5頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三三腸球菌據統計資料表明，腸球菌引起的院內感染占10％，泌尿系感染占16％，手術傷口占感染占12％，血液感染占9％，并且還在不斷增長。目前，腸球菌耐藥譜愈來愈廣泛，表現為高水平耐青霉素，高水平耐氨基糖甙類及耐萬古霉素，屎腸球菌比糞腸球菌要嚴重得多。第6頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三青霉素耐藥機制1.PBPs與青霉素的親和力下降，使青霉素不能與靶位PBP結合。2.產生過量的PBP5和合成大量β-內酰胺酶，對β-內酰胺類抗生素產生獲得性耐藥。第7頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三氨基糖苷類抗生素耐藥耐藥機制：1.由于腸球菌產生氨基糖苷鈍化酶APH(2″)-AAC(6‘)，對氨基糖苷類抗生素修飾滅活的緣故。2.對高劑量慶大霉素耐藥，提示氨基糖苷類抗生素與青霉素類抗生素協同無效。第8頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三萬古霉素耐藥的機制基因型：VanA、VanB、VanC、VanD，近來文獻報道還存在VanE。

VRE的細胞壁肽糖前體末端由D－丙氨酸－D－丙氨酸改變為D－丙氨酸－D－乳酸鹽，萬古霉素不能與之相結合，因此，其不能抑制VRE的細胞壁合成而表現為耐藥。第9頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三臨床意義與治療

對某些抗生素固有耐藥，如頭孢菌素、復方新若明、氯潔霉素等。中輕度感染，對青霉素或氨芐青霉素有一定敏感度，可用大劑量青霉素或氨芐青霉素聯合氨基糖苷類抗生素治療。重癥感染，選用萬古霉素或替考拉寧，或二者之一聯合氨基糖苷類抗生素。第10頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三四耐青霉素的肺炎鏈球菌主要為社區感染獲得者，是引起危及生命的院外感染的最主要的病原菌之一。1963年巴西首次報道耐青霉素的肺炎鏈球菌。PRP目前增加也十分迅速，各國報告，分別已占肺炎球菌的20%～50%。我國北京、上海地區報道:北京22％～37％

上海：30.2％第11頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三耐藥機制PRP株耐藥機制：4～6種PBP發生拼圖樣改變，PBP/1a/1b和PBP/2a/2x/2b是β-內酰胺類抗生素的致命靶位點，使其與青霉素的親合力減低。第12頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三臨床意義PRP不僅對青霉素G耐藥，而且常常對四環素、紅霉素、氯霉素、克林霉素、鏈霉素等藥物耐藥。青霉素耐藥的肺炎鏈球菌可用頭孢菌素來代替，特別是腦部感染時可用頭孢噻肟和頭孢曲松。若為多重耐藥株，可選用萬古霉素。第13頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三五產超廣譜β-內酰胺酶（ESBL）耐藥菌株主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌產生。主要由廣譜β-內酰胺酶某些氨基酸位點發生突變而來。（TEM-1,-2或SHV突變）能水解三代頭孢菌素及單酰胺類抗生素。ESBLs現有TEM、SHV、CTX酶。根據Bush分類法屬2be。第14頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三ESBL菌株流行趨勢產ESBLs菌株在全球傳播。不同國家、地區有不同報道。產ESBLs的肺克在美國3％～25％，比利時31％，韓國23％，我國16％～57％，大腸檢出率為17％～35.0％。我院1999年開始ESBLs檢測工作。1999年大腸21.5％、肺克20.2％,2000年:25.2%、26.7%,2001年：28.8%、31.7%（中國抗生素雜志2003，28（12）:724-726)。呈逐年上升。第15頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三產ESBLs菌株流行的原因ESBLs是由質粒介導，在一定條件、范圍內細菌可將耐藥質粒傳遞其它細菌。藥物的選擇性壓力導致ESBLs菌株不斷增加。醫護人員通過手或使用器械傳播。患者之間傳播。正常人攜帶也是造成ESBLs傳播和感染的重要因素。第16頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三治療原則ESBLs質粒常常攜帶對其它抗生素如慶大、磺胺等多種耐藥基因，表現為多重耐藥。首選碳青霉烯類抗生素。含β-內酰胺酶抑制劑的復合抗生素。其它藥敏試驗敏感的抗生素。頭霉素類抗生素。第17頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三六產AmpC酶的耐藥株菌AmpCβ-內酰胺酶是頭孢菌素酶，為Bush分類的C組Ⅰ型酶。主要菌株：陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、鮑曼氏不動桿菌、沙雷氏菌、綠膿桿菌等。AmpC酶由ampC、ampR、ampD、ampG四個基因控制第18頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三AmpC酶學特點AmpC酶可由染色體和/或質粒編碼。正常情況下，陰溝腸桿菌等細菌低水平或不表達AmpC酶。與三代頭孢菌素接觸，開始大量表達AmpC酶。產酶株對β-內酰胺類抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的β-內酰胺類復合劑、頭霉素、單酰胺類抗生素。第19頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三臨床治療第四代頭孢菌素對AmpC酶是低誘導，對β-內酰胺酶低親和力，對產AmpC酶株有較強的抗菌作用。碳青霉烯類抗生素。雖然碳青霉烯類抗生素具有誘導產生AmpC酶的作用，但其本身耐酶，且耐藥率低。選擇非β-內酰胺類抗生素如喹諾酮類和氨基糖苷類敏感抗生素。避免使用三代頭孢菌素及含酶抑制劑抗生素。第20頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三七多重耐藥的綠膿、不動桿菌綠膿桿菌耐藥機制：細菌外膜的通透性減少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是藥物的特殊蛋白水道*P.A:OprD的減少而耐亞胺培南生物膜的形成外排機制第21頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三多重耐藥的綠膿、不動桿菌不動桿菌

1.外膜通透性下降

2.青霉素結合蛋白改變

3.產生各種β-內酰胺酶

A：TEM1、TEM2B：AmpC酶

C：OXA-23酶第22頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三八我院臨床常見分離病原菌的耐藥現狀綠膿桿菌：監測結果表明，治療綠膿桿菌的最佳抗生素為碳青霉烯類、頭孢他啶、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、左旋氧氟沙星、頭孢派酮/舒巴坦。大腸桿菌：ESBLs陰性的敏感率超過90％的抗生素有碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、頭孢他啶、頭孢派酮/舒巴坦。超過80％的有頭孢噻肟、頭孢曲松、氨曲南。ESBLs陽性株敏感率超過80％只有碳青霉烯類抗生素。第23頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三我院臨床常見分離病原菌的耐藥現狀肺炎克雷伯氏菌：ESBLs陰性株敏感性較高的抗生素有：碳青霉烯類、頭孢他啶、左氧氟沙星、阿米卡星等。陰溝腸桿菌：敏感性高的抗生素為碳青霉烯類抗生素、頭孢吡肟、阿米卡星、左氧氟沙星。嗜麥芽假單胞菌：對碳青霉烯類抗生素天然耐藥，對其敏感性較高的抗生素有左氧氟沙星、復方新若明、多西環素、環丙沙星等。國外有文獻報道聯合用藥成功率較高，如三代頭孢菌素聯合喹諾酮類抗生素。第24頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三我院臨床常見分離病原菌的耐藥現狀耐甲氧西林的金葡（MRSA）或凝固酶陰性的葡萄球菌（MRSCoN)：未檢出耐萬古霉素的葡萄球菌，對多西環素、利福平的敏感率在80％左右。對紅霉素、環丙沙星、慶大霉素的耐藥率超過60％。腸球菌的耐藥現狀：耐萬古霉素的腸球菌在1％～2％之間，但對氨基糖苷類高水平耐藥超過50％，青霉素耐藥在40％左右，屎腸球菌耐藥率要高于糞腸球菌。鮑曼氏不動桿菌：其檢出率、耐藥率逐年上升，尤以燒傷病房、老年呼吸道感染患者明顯。敏感率高的抗生素有碳青霉烯類、含舒巴坦的抗生素（頭孢派酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦）。第25頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三九NCCLs臨床用藥指南從腦膜炎患者分離的菌株，若對頭孢噻肟和頭孢曲松為中介，治療時需要使用最大劑量。對于苯唑西林耐藥的葡萄球菌，青霉素、頭孢菌素和其它β-內酰胺類抗生素、含酶抑制劑抗生素建議不使用，而不考慮這些藥物的體外實驗結果。第26頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三NCCLs臨床用藥指南腸球菌屬細菌，頭孢菌素、氨基糖苷類（篩選高水平耐藥除外）、克林霉素、磺胺在體外實驗有活性，但臨床無效。對萬古霉素耐藥的腸球菌，要測氯霉素、紅霉素、四環素（多西環素或米諾環素）和利福平的敏感性。當腸球菌心內膜炎時，要求用大劑量青霉素或氨芐西林或萬古霉素或替考拉林聯合慶大霉素或氯霉素，以增加殺菌作用。對沙門氏菌和志賀氏菌屬，氨基糖苷類體外實驗可能敏感，但臨床無效，不應報告敏感。第27頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三產ESBL的大腸、肺克對青霉素、頭孢菌素、單酰胺類抗生素臨床治療顯示耐藥性，但體外實驗對某些抗生素顯示敏感。對所有產ESBL株，青霉素、頭孢類、單酰胺類抗生素均應視為耐藥。用任何抗生素長期治療，綠膿桿菌可以發展耐藥性，最初治療為敏感株在治療3－4天內可變為耐藥株。重復監測其敏感性十分必要。粒細胞減少的白血病人或嚴重感染病人，在感染綠膿桿菌時應聯合治療，可選用大劑量抗假單胞菌的青霉素、頭孢他啶聯合一種氨基糖苷類藥物。第28頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三十新型抗生素藥藥類使用途徑FDA通過

Daptomycin脂肽IV是（Cubicin）GemifloxacinFQ口服是（Factive）Oritancin糖肽IV尚未Telithromycin酮脂類口服尚未（Ketek）第29頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三Daptomycin

(脂肽)體外試驗證明對革蘭陽性菌及MRSA和VRE有效作用機制殺菌型需要鈣離子第30頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三Gemifloxacin(格米沙星)對呼吸道病菌有效

肺雙,流感嗜血,卡他莫拉,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團病菌

通過抑制DNA旋轉酶和拓樸酶IV起作用第31頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三Oritavancin(糖肽類)體外有殺菌力對GPB－包括VRE都有效第32頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三Telithromycin(特力霉素)對呼吸道病菌有效肺雙,流感嗜血,卡他莫拉,肺炎支原體,肺炎衣原體,肺炎軍團病菌

對其它耐藥（如MLSBR）的GPB也有效，不誘導耐藥對耐紅霉素及克拉霉素耐藥的肺炎鏈球菌也有活性，不管其機制如何。第33頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三十一對于耐藥問題的臨床對策1.使用抗生素時必須遵循：①避免將抗生素用于單純的咳嗽和感冒；②避免用抗生素來治療病毒感染，如病毒性咽炎；③對于健康婦女的非復雜性膀胱炎，抗生素限制使用三天；④限制使用電話開抗生素處方，特殊情況例外；⑤窄譜抗生素可奏效的情況下不用廣譜抗生素；⑥抗生素處方應盡可能以細菌培養和藥敏的結果為依據；

第34頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三對于耐藥問題的臨床對策⑦在治療過程中應根據需要修改抗菌治療方案；⑧外科預防性使用抗生素，要根據抗生素藥理、藥代的特點以及目標病原菌的不同，選用合適的抗生素，確定合理的給藥時間和給藥期間；⑨使用抗生素治療細菌感染時，要防止細菌尚未完全清除的情況下過早的停用，亦要避免在沒有督察的情況下長時間濫用；⑩在選用抗生素時要考慮價格/效力比。

第35頁，講稿共40頁，2023年5月2日，星期三