白血病總論白血病的病因和流行病學中國醫學科學院北京協和醫學院血液病醫院(血液學研究所)魏輝Virchow在1847年第一次使用leukemia1948年，SydneyFarber發現

Aminopterin可以是兒童ALL獲得短暫緩解20世紀50年代，

James

Holland,Emil

Freireich和Emil

Frei提出并設計了聯合化療方案POMP方案，在兒童ALL獲得長期緩解，并治愈了一些兒童ALL。白血病(Leukemia)：是造血干細胞克隆性疾病，是一組高度異質性的惡性血液病，其特點是白血病細胞異常增生、分化成熟障礙，并伴有凋亡減少。是一組造血干細胞的惡性克隆性疾病正常造血功能受到抑制增殖失調,分化阻滯在不同的發育階段在造血組織中大量增生,并浸潤其他器官和組織白血病定義細胞成熟障礙可停滯在不同階段，發生在較早階段成為急性白血病(acuteleukemia)；發生在較晚階段稱為慢性白血病(chronic

leukemia)。白血病按細胞成熟程度及類型分類(主要類型)急性淋巴細胞白血病（acute

lymphoblastic

leukemia，ALL）急性髓系白血病（acute

myelogenous/myelocytic

leukemia，AML）急性非淋巴細胞白血病（acute

nonlymphoblastic

leukemia,

ANLL)慢性粒細胞白血病（chronic

myeloid

leukemia，CML）慢性淋巴細胞白血病（chronic

lymphoblatic

leukemia，CLL）Leukemicstem

cellsModel

for

Development

of

Leukemia發病機制白血病的發病機理涉及一系列的分子學改變，打破了細胞轉化的多個方面。包括：*細胞增殖：*自我更新：*逃逸程序化細胞死亡*分化受抑制*細胞周期界點調控異常*基因組不穩定性*白血病細胞的多器官分布。在白血病發生過程中，這些異常往往糾纏在一起，是細胞多種遺傳學異常的綜合導致了白血病的發生。分子突變AML基因突變分類:constitutive

signal

transduction

(class

I),deregulatedgene

expression

(class

II),and

epigenetics/chromatin

change

(class

III).無法顯示該圖片。白血病干細胞Brian

J.

P.

Huntly

and

D.

Gary

Gilliland.Brian

J.

P.

Huntly

and

D.

Gary

Gilliland.

NTypesLSCs

surface

markersHSCCD34+CD38-CD71-HLA-DR-AMLCD34+CD38-CD71-HLA-DR-D33+CD44+CD47+CD96+CD117-CD123+TIM3+CMLCD34+CD38-CD44+T-ALLCD34+CD90+CD110+CD4-CD7-CD19-B-ALLCD34+CD9+CD10-CD19-MMCD19?CD45low/?CD38high/CD138+Surface

markers

of

CSC

in

hematological

malignanciesJordan

CT,

et

al.

(2000).

Leukemia

14:1777–1784.Jin

L,

Dick

JE

(2006)

Nat

Med

12:1167–1174.Kim

D

et

al.

(2012)

Leukemia.

12:2530-7.Craig

T.

Jordan.

Blood

Reviews

2011.Eppert

K,

et

al.

NatStem

cell

gene

expression

programs

influence

clinicaloutcome

in

human

leukemia.LSC-R

and

HSC-R

gene

signatures

are

correlated

withdisease

outcome.Eppert

K,

et

al.

Nat白血病前體細胞PNAS

2014;

111:2549PNAS

2014;

111:2549Cell

Stem

Cell

2014

14:421病因學etiology(causes)Idiopathic

(most).Several

genotoxic

agents

have

been

linked

to

AML

(1-2%

of

causes)Ionizing

radiation,

benzene,

atomic

bomb

exposure,

cigarettesmoking.AML

secondary

to

prior

chemotherapy

(5-10%)

:

e.g.:Alkylating

agentsTopoisomerase

II

inhibitorsSecondary

to

congenital

defects

(rare)

:

e.g.:Down

syndrome

-

trisomy

21Fanconi

anemia

-

defect

in

DNA

repair2005年美國國立環境衛生與健康科學研究所通過對不同職業、生活愛好等與成人急性白血病的研究，發表了成人急性白血病的高危因素。認為部分職業(汽車產業、美容業、染料生產業等的從業人員)發生白血病的發生率增高，而興趣、愛好與白血病的發生可能無關。發病危險因素：電離輻射：主要引起M2、M5、CML等髓系白血病；藥物：乙雙嗎啉，主要引起M2a、M3等AML，氯（合）霉素引起M3、ALL，抗風濕藥如保泰松與AML、ALL發病相關。用過乙雙嗎啉者發生白血病的危險度為對照組的30.26倍。化學制劑：苯可以引起M2a、CML、CLL。病毒：如HTLV-1與成人T細胞白血病，EB病毒與Burkitt淋巴瘤，肝炎病毒HCV與淋巴漿細胞淋巴瘤密切相關。遺傳因素：ALL發病與直系親屬患腫瘤史有密切關系。我國80年代資料ChemicalsRadiationInfections?遺傳因素醫源性照射：放射工作者和治療性照射。日本原子彈爆炸：自爆炸后2-3年出現白血病，爆后5年發病率最高，而后逐漸下降。電離輻射(電磁場)和白血病：根據腫瘤發生的多步驟觀點，電離輻射更多的是起啟動作用，在以后的腫瘤增殖階段還需其他因素參與。放射因素白血病的發生與劑量有關CLL，Hodgkin，NHL沒有增加白血病類型與受輻射時的年齡包括環境因素和治療相關性白血病：

1.環境因素：苯與白血病：苯引起的白血病多有白前病史，潛伏期長(一般為10-11年)，大部分為急性白血病

(97%)，常有染色體異常(5、7號染色體異常最多)。吸煙與白血病：煙草中有許多致癌物，如放射性物質、亞硝胺和苯。飲酒與白血病染發劑與白血病—尤其是黑色染發劑。化學因素病毒因素：HTLV-I與成人T細胞白血病/淋巴瘤：HTLV的感染者約1/80會發展為成人T細胞白血病/淋巴瘤。

(2)EB病毒與流行性伯基特淋巴瘤/白血病、免疫缺陷患者彌漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金病和少數T細胞淋巴瘤等致病有關：幾乎所有流行性BL的腫瘤細胞都有EBV感染，散發性和AIDS相關的BL也分別有15%~25%和30%~40%存在EBV感染

2.細菌因素：幽門螺桿菌與MALT生物因素1.白血病患者的一級親屬患AL的風險是普通人群的3倍：日本至1975年已有73個家庭白血病報告，我國馮寶章等也報道了一個家系連續3代22名成員中有7例發生AML。

2.家族性遺傳病與白血病致病關系密切：唐氏綜合癥（Down

syndrome）AL的致病風險是正常兒童的

20倍，范可尼貧血發AML的風險是普通人群的15000倍，先天性角化不良，舒-戴二氏綜合征，戴-布二氏貧血，繼發AL的風險增加遺傳因素發病的時間分布：3年發病率基本相似，第一季度發病較多，第四季度發病較少。發病的地區分布：白血病呈全國散發趨勢，但油田和污染區白血病發病率明顯高于全國平均發病率。我國80年代資料流行病學白血病的流行病學世界范圍內急性白血病的年發病率約為

4.0/100,000，其中AML約占60%-70%。絕大多數AML為成人患者，隨年齡的增長發病率增高，

20歲以下的年輕患者僅占全部AML的5%，50%

以上的AML年齡≥60歲，中位發病年齡60-65歲

左右，60歲及以上患者的年發病率約

10.0/100,000。Cancer,

2006;107:2099–107ALL約占全部白血病的12%，多見于兒童，發病率在2-5歲達到高峰(5.3/100

000)，隨后逐漸下降，

35歲左右再次升高，80-84歲達到發病小高峰

(2.3/100

000)。美國國家腫瘤研究所資料顯示，美國白人中急性淋巴細胞白血病的年齡調整總發病率為1.5/100000，而黑人中為0.8/100

000，男女比例為1.4/1.0。楊崇禮等1986-1988年進行的調查顯示，國人中急性淋巴細胞白血病的年發病率為0.69/100000，占所有白血病的25%。歐洲血液系統惡性腫瘤的發生率—HAEMACARE項目的結果HAEMACARE是以歐洲腫瘤登記處(CR)為基礎的項目，由歐洲委員會資助，于2005年成立。本次報道的資料包括了歐洲20個國家、44個中心2000-2002年的資料。共約66371例淋巴腫瘤、21796例髓系腫瘤。Sant

M。Blood，2010,116(19):

3724-3734年齡標化后淋巴腫瘤的發病率為24.5/100,000，髓系腫瘤的發生率為7.55/100,000。最常見的淋巴腫瘤為漿細胞腫瘤(4.82/100,000)、小B細胞淋巴瘤/CLL(3.79/100,000)、彌漫大B細胞淋巴瘤

(3.13/100,000)、霍奇金淋巴瘤(2.41/100,000)。多數淋系腫瘤發生率最高的是南歐。最常見的髓系腫瘤為AML(2.96/100,000)、骨髓增殖性腫瘤(1.76/100,000)、MDS(1.24/100,000)。髓系腫瘤發生率最高的是英國和愛爾蘭。Sant

M。Blood，2010,116(19):

3724-3734我國各類白血病的發病率為2.76/10萬人，其中急性淋巴細胞白血病(ALL)為0.69/10萬，慢性淋巴細胞白血病(CLL)為0.05/10萬，急性髓系白血病(AML)為1.85/10萬，慢性粒細胞白血病(CML)為0.36/10萬。男性白血病年發病率為2.98/10萬，女性為

2.52/10萬，男性略高于女性。AML、CML發病率均隨年齡增長而上升，老年期形成發病高峰；而ALL的發病高峰為0-9歲，之后于

30歲前隨年齡增長，發病率下降。我國80年代資料Incidence

of

HematologicMalignanciesType

of

Leukemia Incidence

per100,000*OverallCMLCLLAMLALL6–101–22–32–31–2Lancet

Oncol

2014;

15:

931ALL

EpidemiologyWorldwide

incidence:

1-4.75

per100,000Median

age

at

diagnosis:

11

yBimodal

incidence

distribution1.5

per

100,000

overall4-5

per

100,000

at

ages

2-4

y1

per

100,000

after

age

50

yLifetime

risk:

0.11%

(1

in

870)Most

common

childhoodmalignancy

(25%

of

total)20-34

y:

10%35-44

y:

6%45-54

y:

6%≥55

years:

15%Age

distribution

at

ALL

diagnosisCancer

Stat

Facts:

Acute

Lymphocytic

Leukemia.

Available

at:

http://seer.cancer.go;

Cortes

JE

et

al.Cancer.1995;76:2392-2417;

Faderl

S

et

al.

Cancer.

2003;98:1337-1354;

Redaelli

A

et

al.

Eur

J

Cancer

Care.

2005;14:53-62;<20

y:

64%急性髓系白血病（AML）是一種常見惡性腫瘤2520151050<11-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+年齡（歲）10萬分之白血病是一類高死亡率的疾病，美國癌癥協會估計美國白血病每年新發病例約31500人，死亡約

21500人。盡管急性白血病發病率占全部腫瘤發病率的＜3%,但死亡率卻居39歲以下兒童和成人惡性腫瘤死亡率的首位。我國各年齡惡性腫瘤死亡率中白血病占第六位(男性)和第八位(女性)，在兒童和35歲以下的人群中占第一位。死亡率表現What

are

Leukemias?Leuko

=

Leuco

=

white

cellsAemia

=

related

to

bloodThe

leukaemias

are

a

group

of

disorders

characterized

by

theaccumulation

of

malignant

white

cells

in

the

bone

marrow

andblood.

These

abnormal

cells

cause

symptoms

because

of:bone

marrow

failure

(i.e.

anaemia,

neutropenia,thrombocytopenia)

andinfiltration

of

organs

(e.g.

liver,

spleen,

lymph

nodes,meninges,

brain,

skin

or

testes).52急性白血病的臨床表現貧血發熱出血：急性早幼粒細胞白血病(APL)器官和組織浸潤：單核細胞白血病的牙齦增生、腫脹等。急性白血病的診斷實驗室檢查血細胞計數：（提示診斷）骨髓檢查:細胞形態學—骨髓涂片（診斷）、細胞化學、病理活檢、電鏡超微結構；(2)免疫表型分析（分型）(3)細胞遺傳學（判斷預后）(4)分子遺傳學（判斷預后）血細胞計數：（提示診斷）

(1)多數患者確診時有不同程度的貧血—正細胞、正色素。

(2)白細胞(WBC)常增高(APL多正常或減少)。WBC?100x109/L稱高白細胞白血病。

(3)90%以上的患者血小板減少。(4)外周血涂片可出現比例不等的原始及幼稚細胞。骨髓（確定診斷）(1)有核細胞增生明顯或極度活躍，少數可呈增生活躍、減低。(2)原始或幼稚髓系細胞大量增生，比例明顯增加。紅細胞系統通常減少(紅白血病時增多，且伴形態異常)。(3)巨核細胞一般減少。(4)白血病細胞形態：可出現Auer小體(鑒別AML與ALL)。Laboratory

diagnosis5.

Cytochemistry:Non-specific

esterase

stain

is

used

to

identify

amonocytic

component

in

AMLs.TdT

:Terminal

Deoxynucleotidyl

Transferase,

is

an

enzyme

markerfor

primitivelymphoidcellsAML

–

cytochemistryReactionM0M1M2M3M4M5M6M7Peroxidase(POX)-++++/--+/--Sudan

Black

B-++++/--+/--Unspecificesterases----++--PAS------+-59分類LeukemiasAcuteChronicAMLALLCMLCLLClassification61免疫表型用于分型WHO2008WHO與FAB的兩大區別A

lower

blast

threshold

for

the

diagnosis

ofAMLintheWHOclassification（原始細胞下限從30%降為20%）the

categorization

of

cases

of

AML

intounique

clinical

and

biologic

subgroups

inthe

WHO

classification.（對AML根據臨床和生物學特性進行分組）FAB

classification

of

AMLM0—undifferentiated

blasts3

-

30%

blasts,

–

No

azurophilic

granulesM1—blasts

Without

maturationMore

than

90%

cells

are

myeloblasts

-MPO+,

SBB++8

frequently

seenM2—blasts

With

maturation30

-

89%

are

myeloblastsMore

than

10%

maturing

myeloids

(promyelocyte

and

beyond)M3—PromyelocyticMore

than

30%

hypergranular

promyelocytesAuer

rods

–

DIC

-

t(15:17)

is

diagnosticM4—MyelomonocyticMore

than

30%

blast

(myeloblasts,

monoblasts

and

promonocytes)More

than

20%

monocytic

elements

(NSE+)More

than

20%

myeloid

elements

(MPO+,

SBB+)M5M5a—Monoblastic(more

than

80%

monoblasts)M5b—Monocytic

(less

than

80%

monoblasts)More

than

30%

blast(myeloblasts,

monoblasts

and

promonocytes)More

than

80%

NSE+

:

monocytic

elementsLess

than

20%

MPO+,

SBB+ :

myeloid

elementsM6—ErythroidM6a—Erythroleukemia

M6b—Pureerythroid

leukemiaMore

than

50%

of

nucleated

marrow

cells

are

erythroid

precursorsMore

than

30%

of

non

erythroid

elements

are

myeloid

blasts

PAS+M7—MegakaryocyticMore

than

30%

blasts

of

megakaryocytic

lineage

–

assoc.

with

fibrosisREAL（1994）的分類原則和方法(1)淋巴瘤不是一個單一病種，而是許多各具特征的 獨立病種分類的依據是此前已見諸文獻報道的生物學、病 理學和臨床研究成果，而不是依據理論上的或未 經實證的推論和建議聯合使用現有的細胞/組織形態學、免疫學、細胞/分子遺傳學技術來界定具體腫瘤，其中很多腫瘤有其自身臨床特征和自然病程。這4個方面的相對重要性因具體腫瘤而異，哪一個也不是金標準REAL淋巴組織腫瘤分類原則(2)分類中列出的病種都是目前能夠界定和確認的“真 實存在（real)”的腫瘤，把握還不夠大的列為“ 暫定（provisional)”病種，無法分類的列為“不 能分類（unclassified)”病種將組織學等級與臨床浸襲性分開。很多淋巴瘤的形態學惡性度和臨床侵襲性都有相當的變動范圍，很難按照一個病譜將它們排列成由低惡度到高惡度和由惰性到侵襲性。因此，應在各該病種內部建立病理標準以確定相應的侵襲性分級Hoffman

hematoglogy

6edWHO

2001Hoffman

hematoglogy

6ed治療誘導分化治療分子靶向治療化療免疫治療誘導分化治療PML-RARα

result

in

APLChromosome

17translocationder

(15)der

(17)+PMLRARαfusionPML

RARα+RARα

PMLChromosome

15維甲酸對RARα轉錄因子的調控RARERXRRARαN-CoR

mSin3

HDAC復合物No

TranscriptionRetinoic

AcidRXRRARαRARETranscriptionPMLPMLATRA對PML-RARα轉錄因子的調控RARERARαATRA1×10-6MNo

TranscriptionRARERARαTranscriptionPMLPMLRARERARαATRA1×10-9MNo

TranscriptionRARERARαNoTranscription化療與ATRA治療APL的療效N

Engl

J

Med.1997，337:1021-1028.ATO

is

another

important

progress

in

APLtreatmentATO

at

lowconcentrationspartial

celldifferentiationapoptosisATO

at

higherconcentrationsThe

major

molecular

mechanismATORXRRARαRAREPartial

DifferentiationPMLRARERARαNo

DifferentiationPMLRARαPML-RARαindependentPML-RARαapoptosisTherapeutic

efficacy

of

ATO

in

relapsed

APLOverall

survivalJ

Clin

Oncol.

2001，19:3852-3860分子靶向治療伊馬替尼改善了Ph+ALL的預后伊馬替尼聯合hyper-CVADDisease

free

survivalOverallsurvivalP<0.01P<0.01Blood

2004

103:

4396-4407GRAAPH-2003

vs

LALA-94OverallsurvivalCumulative

incidence

of

relapseDisease

free

survivalP=0.05P=0.02P=0.02Blood

2007

109:

1408-1413血研所143例成人Ph+/BCR-ABL+—ALL的回顧性分析性質：回顧性研究時間：1996.1-2007.12入組病例：143例，其中ALL

115例，HAL

28例治療：維持治療：MM+VP再誘導/晚期鞏固：VDCP/EA/COAP早期強化/鞏固:HD-MTX/AraC/CTX誘導：VDCP±LAll0-SCT伊

馬Auto-SCT替

尼聯合伊馬替尼和SCT提高生存率分組中位OSDFS1年OS1年DFS3年OS3年DFSCT11751.5±6.7%32.7±7.0%00GCT101664.2±7.1%47.4±7.5%25.0±8.2%19.8±7.1%SCT23NA81.7±8.3%62.1±10.8%51.1±12.2%46.6±15.7%n=25n=54n=61n=25n=54n=61143例成人Ph+/BCR-ABL+—ALL的回顧性分析Signal

transduction

of

wild-type

and

mutatedFLT3TKIgIgIgIgIgJMTKRafRas

Tyk2CellproliferationnucleusFLwt

FLT3MAPKpathwaymt

FLT3Jak/STATpathwayTKIgIgIgIgIgJMTKIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgPTK

TKPPTK

TKPIg

IgJM

JMPTK

TK

PPTK

TKPIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgJM

JMIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgJM

JMTK

TKTKITK

TKIgIgIgTKIgIgJMTKDetection

of

FLT3

gene

mutationsAgarose

gel

electrophoresisLadder

WTAML

patientsInternal

tandemduplicationPCRLadderEcoRVWT+MUT+PCR

+

RE

digestTKDmutationsD835/I836Prognostic

impact

of

FLT3

mutations

in

AMLMRC

dataAC220的2期臨床試驗30mg/天和60mg/天兩個劑量的單藥治療，這兩個劑量較以往臨床試驗為低。兩個劑量的CR率都達到了50%。并且通過降低劑量，提高了AC220的安全性IDH1和IDH22008年在神經膠質瘤發現IDH1第132位氨基酸突變。2009年發現IDH2第172,140位氨基酸突變A

PHASE

I

STUDY

OF

AG-221,A

FIRST

IN

CLASS,

POTENTINHIBITOR

OF

THE

IDH2-MUTANT

PROTEIN,

INPATIENTS

WITH

IDH2

MUTANTPOSITIVE

ADVANCEDHEMATOLOGICMALIGNANCIES免疫治療Gemtuzumab

ozogamicinCH

CH3

2OCHOIgG4anti-CD33LinkerDNA

小溝結合MeOONHNHNOOOCH3

OHSHHOONHOCH3OOCH3NCH3

HO3

OHOCH3HOOOHNOCH3SCH3OCH3IOOOMeMeSOCH3刺孢霉素衍生物MRC

AML15J

Clin

Oncol.

2011;

29(4):369GO對不同遺傳學分組的影響J

Clin

Oncol.

2011;

29(4):369OS

and

RFS:

GO

+

Ara-C5年的總生存達到89%OS

RFSAlan

K.

Burnett

et

al

ASH

2013

AImmunoconjugate

binding

and

internalization.Ricart

A

D

,

Clin

Cancer

Res

,

2011,

17:6417-6427Inotuzumab

ozogamicin,

an

anti-CD22–calecheamicin

conjugate,

forrefractory

and

relapsed

acute

lymphocytic

leukaemia:

a

phase

2

studyHagop

Kantarjian,

Deborah

Thomas,

Jeffrey

Jorgensen,

Elias

Jabbour,

etal49例復發、難治ALL第一次挽救治療13例，第2次24例，第三次及以上12例染色體核型：二倍體12例，Ph+7例，t(4;11)5例，超二倍體5例，復雜核型9例，5或7染色體異常4例，其它7例前期Allo-SCT

7例1.3-18mg/m2,IV,單用，每3-4周1次中位治療療程為2，患者數量CR

9

（18%）CRp

14（29%）CRi

5（10%）PR

0NR

19（39%）4周內死亡

2（4%）Kantarjian

H,

The

Lancet

Oncology,

13:

403

-

411,

2012挽救治療階段、殘留病與長期生存Kantarjian

H,

The

Lancet

Oncology,

13:

403

-

411,

2012BLOOD

2014

123:

2625-2635CAR-T治療ALLCTL019治療的20例復發難治ALL的結果，

CR率為82%。CTL019細胞在患者體內可以存在15個月，甚至更長時間，而且沒有GVHD出現。治療相關的副反應主要為細胞因子釋放綜合癥，使用抗IL-6的治療可以有效治療該細胞因子釋放綜合癥。CAR-T治療ALLN

Engl

J

Med

2014;371:1507-17.CAR-T治療ALLNIH用CAR-T共治療了8例復發難治ALL，CR率為

62.5%。他們發現CAR-T細胞可以進入腦脊液等骨髓外，一例CNS白血病患者經CAR-T治療后，清除了腦脊液中的白血病細胞。NIH的CAR-T細胞在患者體內的存在時間較短，中位天數僅為55（35-72）天。毒副反應與諾華的CAR-T相似，也是細胞因子釋放綜合癥。Sloan-Kettering紀念癌癥中心也報道了他們的結果BLOOD

2014

123:

2625-2635療效Lancet

Oncol

2014;

15:

931BLOOD

2009

113:3666BLOOD

2009

113:3666BLOOD

2009

113:36661年生存