缺血-再灌注損傷第十章（ischemia-reperfusioninjury）PathophysiologydepartmentofJiningmedicaluniversity濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室王建禮http://簡(jiǎn)史認(rèn)識(shí)就從這簡(jiǎn)單現(xiàn)象開(kāi)始1９５５年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后一段時(shí)間，解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡.http://

在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重１９６０年，Jennings第一次提出心肌缺血-再灌注損傷的概念http://臨床：休克微循環(huán)再通冠脈解痙、各種動(dòng)脈搭橋術(shù)心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA,支架置入）心肺手術(shù)體外循環(huán)心肺復(fù)蘇

斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等http://心臟介入手術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）放置支架http://冠脈支架置入前后1967年，Bulkley和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死。

http://概念缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury,IRI）：在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后，組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象。http://鈣反常（calciumparadox）：以無(wú)鈣溶液灌流離體大鼠心臟2分鐘后再以含鈣溶液灌注時(shí)，心肌電信號(hào)異常、心臟功能、代謝及形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，這種現(xiàn)象稱為鈣反常。氧反常（oxygenparadox）：預(yù)先用低氧溶液灌注組織器官或在缺氧條件下培養(yǎng)細(xì)胞一定時(shí)間后，再恢復(fù)正常氧供應(yīng)，組織及細(xì)胞的損傷不僅未能恢復(fù)，反而更趨嚴(yán)重，稱為氧反常。pH反常（pHparadox）：再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，反而加重細(xì)胞損傷，稱為pH反常。http://第一節(jié)IRI原因和影響因素原因缺血基礎(chǔ)上血液再灌注:1.組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)：休克時(shí)微循環(huán)的疏通，冠脈痙攣的解除2.新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用：動(dòng)脈搭橋術(shù)，溶栓療法，PTCA3.體外循環(huán)下心臟手術(shù)4.心臟驟停后心、肺、腦復(fù)蘇5.其他：斷肢再植和器官移植等http://影響祝因素1.出缺血裝時(shí)間2.務(wù)側(cè)支車循環(huán)3.鍋對(duì)氧延的需商求程松度4.棉再灌再注的杯條件摘：壓力薄，溫梅度，筍pH攀值及謎電解翁質(zhì)的殺濃度ht蔬tp姻:/釘/自由梯基的霜作用細(xì)胞著內(nèi)鈣洞超載白細(xì)趕胞的魂激活第二從節(jié)手缺球血-陜?cè)俟囡椬p坐傷的擁發(fā)生扇機(jī)制ht駱tp務(wù):/糞/指外講層軌蝦道上焰有未育配對(duì)動(dòng)電子溉的原崗子、節(jié)原子膜團(tuán)或春分子麥的總虛稱。氧自匙由基脂性昌自由郊基其他化學(xué)霉性質(zhì)盒非常敏活潑險(xiǎn)，極貢易與飯其生甩成部甩位的爭(zhēng)其它宵物質(zhì)侍發(fā)生魚(yú)連鎖昨反應(yīng)喜。[自浴由基免]一.薄自由曠基的第作用ht壘tp估:/核/氧自值由基(o妄xy若ge段n句fr植ee冠r桐ad雀ic蘇al在,O激FR派)由氧嬌誘發(fā)堅(jiān)的自客由基姑稱為砌氧自星由基仍。超氧蓋陰離濤子(衫O2·殺)羥自綠由基(O串H·炎)單線賀態(tài)氧戒(1O2)過(guò)氧挨化氫跪（H2O2)氧自勉由基活性菜氧(r頃ea嘴ct柜iv講e謊ox痛yg終en凈s促pe等ci砍es轟,R均OS潑）ht協(xié)tp技:/友/氧自陡由基搏的代所謝O298慌~9陸9%1~遇2%NA蚊DP聽(tīng)H氧顯化酶黃嘌秤呤氧沈化酶P4船50謝細(xì)胞先色素盲單加局氧酶O2·H2O24e-+跳4H+細(xì)胞腫色素丟氧化爺酶系運(yùn)統(tǒng)H2OAT尋POH竟·e-e-+2屠H+e-+炮H+e-+峰H+H2OFe未nt駱on甩反蘇應(yīng)O2+吃H2O2O2+高O碼H-+O摔HFe2或C觀u2+H20ht松tp餐:/撕/多價(jià)患不飽晝和脂袋肪酸氧自袍由基烷自公由基伏L·烷氧雅自由長(zhǎng)基液LO漠·烷過(guò)鍛氧自描由基改L伶OO洋·脂性陰自由躁基其他：Cl·，C旋H3·紗，NO·ht僚tp絮:/庭/（三帖）缺繭血再困灌注陵時(shí)自錘由基形生成孝增多權(quán)的機(jī)參制1.乓黃嘌蠻呤氧沒(méi)化酶安形成癥增多2.慣中性惹粒細(xì)莖胞聚崗集及稼激活3.姐線粒狼體功鐮能受恢損4.釋兒茶恐酚胺幸增加歌和氧腦化ht婚tp旱:/愛(ài)/1.些黃嘌鼻呤氧營(yíng)化酶煤形成殲增多OH途·ht傳tp殲:/呢/2.恨中性資粒細(xì)嬌胞聚柔集及險(xiǎn)激活再灌戴注期(+閘)補(bǔ)體低系統(tǒng)C3細(xì)胞穴膜分聚解黃嘌給呤氧普化酶漸的作趨用產(chǎn)獸生的司自由鞋基白三奧烯(+少)(+銷)O2O2O2O2O2NA偽DH錯(cuò)氧化痛酶NA圾DP棄H氧領(lǐng)化酶O2_.呼吸男爆發(fā)ht搞tp及:/狂/3.它線粒睬體功余能受捷損缺血朵缺氧磨使AT通P減少姐，Ca2+進(jìn)入逗線粒甚體增感多，沈氧化啞磷酸掛化功湊能障串礙，叨電子倍傳遞難鏈?zhǔn)苜€損，西經(jīng)4燈價(jià)還逮原形聲成的賓水減湯少，壇單電蹤蝶子還搖原生釣成氧度自由您基增波加。ht圈tp悼:/非/4.勿兒茶蝕酚胺娘增加路和氧鄉(xiāng)豐化缺氧交感鏈-腎還上腺簽髓質(zhì)雅系統(tǒng)袍興奮兒茶茅酚胺奸分泌鈴增多代償孟調(diào)節(jié)罵作用氧化胞產(chǎn)生晌氧自艦由基ht眉tp笨:/遠(yuǎn)/（四碑）自嗽由基虛引起其缺血壞再灌貿(mào)注損桃傷的宜機(jī)制1.堡膜脂偶質(zhì)過(guò)砌氧化梢增強(qiáng)自由躍基可恥與生豪物膜汁上多艦價(jià)不概飽和筐脂肪槐酸作烏用使臨之發(fā)純生過(guò)霧氧化雁，造添成多狹種損敢害：⑴尊破壞閉膜的州正常已結(jié)構(gòu)助：不飽稅和脂病肪酸晃與蛋半白質(zhì)屋比例緊失調(diào)買(mǎi)，膜菠通透敬性增朱加。⑵宏間接尼抑制敗膜蛋鏟白功的能：鈣泵黑,鈉好泵功訊能障鍛礙,坡信號(hào)孩轉(zhuǎn)導(dǎo)杏障礙⑶皺促進(jìn)建自由伯基及干其他莊生物襯活性芒物質(zhì)遍生成錦:磷脂合酶被從激活蔽，增懲加自昏由基低的生市成，散同時(shí)賠生成制前列乎腺素畏、血逃栓素功、白孩三烯認(rèn)等。⑷辟減少隱AT叮P生魔成：線粒替體膜岔脂質(zhì)月過(guò)氧度化ht壟tp思:/承/自由鼓基對(duì)共生物閑膜的積損傷ht喜tp警:/序/2.再蛋白壓質(zhì)功刑能抑余制自由禽基可棗使酶邁的巰粱基氧就化形燦成二脆硫鍵音；使氨蟲(chóng)基酸踐的殘危基氧指化，籠胞漿陰蛋白贏、膜愈蛋白婦和酶大之間眨交聯(lián)鑒，形糊成二改聚體強(qiáng)、多拜聚體漸，直乘接損艘傷蛋滴白質(zhì)鉗功能秩。如：膜礙通道和蛋白剪受損甲，導(dǎo)鴉致膜坑內(nèi)外權(quán)離子傳分布限異常佛。肌纖械維蛋召白的舌損傷庸引起術(shù)心肌技收縮夕力減竹弱。肌漿撞網(wǎng)上昏的鈣狂轉(zhuǎn)運(yùn)域蛋白立受損決，使分鈣調(diào)配節(jié)功慈能異猛常。ht谷tp萍:/焰/3.付核正酸及牢染色嫩體破濕壞OH菜·易蠢與D個(gè)NA乓和堿腦基反升應(yīng)使坦其結(jié)晉構(gòu)改側(cè)變。表現(xiàn)升為染竟色體采畸變弦，核兩酸堿惡基改卡變或拔DN燒A斷甲裂ht箱tp濤:/鉆/Na+-C癢a2+交換坊蛋白Ca2+結(jié)合罪蛋白線粒剃體肌漿紅網(wǎng)Ca2+Ca2+泵Ca2+Ca2+[C野a2+]e：10-3M[C駐a2+]i計(jì):10-7M細(xì)胞察內(nèi)C可a2+的穩(wěn)餓態(tài)調(diào)肥節(jié)Ca2+泵Ca2+Na舒+Ca2+Ca2+泵二.戒細(xì)胞吹內(nèi)鈣分超載ht拔tp屢:/藏/鈣超場(chǎng)載（c服al扣ci憐um汁o女ve召rl權(quán)oa孟d）恐：各種培原因堅(jiān)引起殃的細(xì)洗胞內(nèi)毀鈣含院量異勒常增慨多并唯導(dǎo)致均細(xì)胞壩結(jié)構(gòu)闊損傷睡和功炸能障績(jī)礙的揮現(xiàn)象橡。ht叢tp狠:/晴/（一授）I謊RI元時(shí)鈣興超載五的發(fā)炊生機(jī)譜制1.場(chǎng)N塔a+/C蠅a2+交換濤異常胞內(nèi)萍Na體+明饅顯升掙高或膜感正電爹位反向所轉(zhuǎn)運(yùn)Na+Ca2+正向組轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+Na+生理深情況輛下Na+/C斤a2+交換笨蛋白家反向村轉(zhuǎn)運(yùn)絹增強(qiáng)酸是缺蟻血再辨灌注獄損傷模時(shí)C幫a2+進(jìn)入古細(xì)緣瑞胞的央主要仇途徑縮慧。ht樂(lè)tp訊:/淡/(1專)細(xì)胞碑內(nèi)高辨Na+對(duì)N攀a+/C窮a2+交換黨蛋白瞧的直換接激愁活缺血谷缺氧訊使A揮TP生成輪減少松，鈉儲(chǔ)泵失嘴靈，畫(huà)細(xì)胞則內(nèi)N間a+含量堅(jiān)升高協(xié)。再撐灌注點(diǎn)時(shí)，遙細(xì)胞且重新做恢復(fù)橫了氧探供，細(xì)胞島內(nèi)高冊(cè)Na+，激活策了鈉軍泵，災(zāi)同時(shí)邪激活攏了院Na+/C印a2+交換躲蛋白站，加功速N培a+向細(xì)嶺胞外競(jìng)轉(zhuǎn)運(yùn)炮，同拴時(shí)大句量C哀a2+內(nèi)流偵。Ca2+Na+Na+ht放tp碎:/鏡/(2策)細(xì)蓄胞內(nèi)霉高H+對(duì)N哲a+/C護(hù)a2+交換剩蛋白冰的間切接激龍活缺血駱時(shí)，蘇無(wú)氧筑代謝趣增強(qiáng)挎使組舌織間籮液和攤細(xì)胞蓋內(nèi)H+增加剃;再灌專注時(shí)穴，組攻織間怨液H+濃度剃迅速菜下降寒，而圖細(xì)胞攤內(nèi)H+濃度希仍高古。膜兩伙側(cè)H藥+濃葛度差亭激活腥H+-N販a+交換卻蛋白箱，促喬使細(xì)猛胞內(nèi)烤H+排出彩，細(xì)制胞外N破a+內(nèi)流甲，細(xì)棉胞內(nèi)晴Na+升高凳，胞頌內(nèi)高羅Na+繼發(fā)辛性激史活料Na+/C爸a2+交換隱蛋白晨反向服轉(zhuǎn)運(yùn)碑，使撇Ca2+大量段內(nèi)流職。Ca2+Na+Na+H+ht救tp桿:/間/PI熱P2PK耳CGqIP3DA女GPL擇C兒茶嶼酚胺α1受體Ca2＋Ca2＋H+Na+3N愈a+Ca2+(3陽(yáng))蛋荷白激數(shù)酶C政(P登KC騎)活錢(qián)化對(duì)N累a+/C受a2+交換而蛋白吵的間斧接激祝活ht困tp會(huì):/殼/兒茶勺酚胺AT耽PL型陡Ca2+通道Ca2+β-凡R腺苷種酸環(huán)朗化酶cA摘MPht行tp喂:/膽/2好生物防膜損貝傷（1柏）細(xì)乏胞膜昌損傷（細(xì)胞水膜對(duì)餡Ca2+的通猜透性歡增加趕）（3套）線谷粒體捧膜損霧傷抑制攜氧化博磷酸方化，語(yǔ)使A慶TP飯生成嫩減少罷，細(xì)青胞膜銜、肌渣漿網(wǎng)尿鈣泵太功能良障礙指，促多進(jìn)鈣鏈超載柔的產(chǎn)和生。（2否）肌鎮(zhèn)漿網(wǎng)誘膜損論傷肌漿同網(wǎng)鈣封泵功能障的礙，對(duì)寸Ca志2+負(fù)的攝霸取減挎少。自由按基的買(mǎi)損傷特作用見(jiàn)及膜逮磷脂庭的降冤解ht夾tp胳:/奸/Na+-C汽a2+交換投蛋白Ca2+結(jié)合門(mén)蛋白線粒蹤蝶體肌漿毀網(wǎng)Ca2+Ca2+泵Ca2+Ca2+[C幕a2+]e：10-3M[C紫a2+]i覽:10-7M細(xì)胞那內(nèi)C摟a2+的穩(wěn)違態(tài)調(diào)險(xiǎn)節(jié)Ca2+泵Ca2+Na梳+Ca2+Ca2+泵ht蚊tp寨:/扣/1.蠟促進(jìn)古氧自禾由基究生成黨：增強(qiáng)右鈣依藝賴性般蛋白狐酶活皇性，萌促使逮XD轉(zhuǎn)變潑為X夠O.2.地加重芳酸中斗毒:AT醬P酶拾被激恩活，雙高能策磷酸錯(cuò)鹽水壩解，宴釋出農(nóng)H+3.殊破壞條細(xì)胞規(guī)（器靈）膜囑:激活炕磷脂悶酶4.嘩線粒側(cè)體功觸能障暮礙：Ca2+與含英磷酸舉根的薄化合疑物結(jié)慎合，張形成不溶齡性磷弓酸鈣5.絞激活迫其他醒酶：蛋白海酶，臭核酶（二幻玉）鈣側(cè)超載炭引起也缺血帶-再戒灌注恭損傷世的機(jī)設(shè)制ht黃tp位:/槐/（一偽）缺尼血-風(fēng)再灌鋸注時(shí)磚白細(xì)滔胞增侍多的河機(jī)制1.其黏附肌分子山生成袋增多2.患趨化氏因子南生成番增多趨化頁(yè)因子餡：白敗三烯探、血輝小板友活化湖因子縱、補(bǔ)陸體及擊激肽黏附屠分子窮：整緒合素亦、選推擇素倍、細(xì)狀胞間哨黏附托分子模、血鄉(xiāng)豐管細(xì)候胞黏蝕附分追子三、躬白細(xì)灶胞的削作用ht屢tp建:/繪/三、持白細(xì)役胞的售作用ht撐tp嘉:/途/選擇悲素整合壟素趨化桌因子粘附篇分子似（a煙dh踐es扛io嗽n霉mo兼le只cu萍le燭)ht論tp和:/鉆/（二禁）白膜細(xì)胞撐介導(dǎo)奸缺血顛-再?gòu)?qiáng)灌注滿損傷揮的機(jī)包制1.躬微除血管李損傷（1愚）微測(cè)血管過(guò)內(nèi)血考液流位變學(xué)槳改變（2感）微增血管慰口徑晚改變縮血桶管物膏質(zhì)（內(nèi)皮奏素、怕血管巷緊張冷素Ⅱ）↑,延擴(kuò)血型管物抹質(zhì)（NO窮）↓前列奏腺素恒與T彼XA2之間掘的失梨衡（3巨）微殲血管拖通透鐮性增均加白細(xì)括胞釋鬧放的悠某些敗炎癥瀉介質(zhì)彈的作茂用。無(wú)復(fù)舟流現(xiàn)游象(吳no艦-r咸ef凝lo旺w占ph助en謠om飯en猾on索)：結(jié)扎合犬的放冠狀座動(dòng)脈娃造成前局部合心肌而缺血霧后，世再打螺開(kāi)結(jié)賞扎的閃動(dòng)脈吊，使尚血流擊重新籠開(kāi)放追，缺坊血區(qū)少并不軋能得往到充活分的錦血流般灌注霞。2.換細(xì)陶胞損喉傷激活薄的N鳴和E溝C釋唱放的冶自由嫌基、擾蛋白冬酶、包溶酶鈴體酶啟等ht斬tp漲:/合/自由匙基鈣超閃載白細(xì)勁胞作撒用缺血堅(jiān)-再色灌注雖損傷心的發(fā)拴生機(jī)容制XO冷增多中性腳粒細(xì)歸胞激識(shí)活線?；铙w損追傷兒茶壤酚胺餡自身帳氧化Na+/C傳a2+交換融異常生物鋤膜損焰?zhèn)じ街曳肿悠铡吇円蜃訉佟ぶ?guī)質(zhì)過(guò)截氧化爭(zhēng)增強(qiáng)蛋白敘質(zhì)功逗能受酒抑制破壞懶核酸如及染矮色體促進(jìn)晝氧自駛由基叮生成加重爛酸中谷毒破壞著細(xì)胞田（器俱）膜線粒賠體功釀能障笑礙激活恭多種意酶微血駐管損盡傷細(xì)胞辰損傷ht蒼tp你:/斗/第三拔節(jié)加IR長(zhǎng)I時(shí)壤機(jī)體煉的功愚能及節(jié)代謝唐變化ht巾tp壩:/較/心功慶能變鼻化心肌討舒縮印功能慶降低心肌蟲(chóng)缺血膜-再尺灌注注損傷石的變治化心肌場(chǎng)能量圾代謝遞變化心肌滾超微筆結(jié)構(gòu)引變化再灌逝注性宵心律憑失常ht黃tp濾:/泡/1.騰心肌學(xué)舒縮犬功能饞降低心肌柱頓抑(m活yo禍ca援rd扣ia危l誘st均un算ni悠ng蛋)：缺血