第１７章學習要求：1．熟悉抗惡性腫瘤藥的作用機制和藥物分類；2．了解細胞增殖周期動力學；3．掌握常用抗惡性腫瘤藥的作用機制、臨床用途和主要不良反應。本文檔共72頁；當前第1頁；編輯于星期二\3點40分本章內容：一、惡性腫瘤二、惡性腫瘤的治療手段三、抗癌藥物副作用和耐藥性四、抗癌藥物本文檔共72頁；當前第2頁；編輯于星期二\3點40分

一、惡性腫瘤

臨床惡性腫瘤：

源于上皮細胞：癌(cancer，carcinoma)

源于間葉組織：瘤(tumor，neoplasm)

腺癌：對化療極不敏感；鱗癌：對化療不敏感。本文檔共72頁；當前第3頁；編輯于星期二\3點40分癌癥是一種嚴重危害人民

生命健康的常見病和多發(fā)病癌癥６0年代前鮮為人知；80年代則盡人皆知；70年代末，全球每年600多萬人患癌；80年代末，全球每年700多萬人患癌；1992年統(tǒng)計，全球每年900萬人患癌；1996年統(tǒng)計，全球每年1030萬人患癌；WHO估計，2020年全球每年1470萬人患癌。我國目前每年有160萬人新患癌癥，最多；每年約有130萬人死于癌。本文檔共72頁；當前第4頁；編輯于星期二\3點40分2007年全球新增癌癥病患1200萬例，760萬人死于癌癥，每天2萬人死于腫瘤。發(fā)達國家腫瘤發(fā)病率：男性：前列腺癌、肺癌和結腸癌；女性：乳腺癌、宮頸癌、結腸癌和肺癌。發(fā)展中國家男性：肺癌、胃癌和肝癌；女性：乳腺癌、宮頸癌和胃癌。本文檔共72頁；當前第5頁；編輯于星期二\3點40分本文檔共72頁；當前第6頁；編輯于星期二\3點40分

（一）腫瘤概念：

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個多因素作用、多基因參與、多階段形成的極其復雜的生物學現象。腫瘤病毒、外界理化因素、癌基因(oncogene)異常、遺傳、信號轉導、代謝調控失常等因素參與作用。機體局部組織細胞生長失控，導致克隆性異常增生的贅生物(neoplasm)。惡性腫瘤特點：１、不分化；２、相對無限制生長；３、侵襲(invasion)

；４、轉移(metastasis)。本文檔共72頁；當前第7頁；編輯于星期二\3點40分（二）腫瘤的特性⒈腫瘤一般形態(tài)⑴形狀:與部位,來源,生長方式,

性質等有關；⑵大小:

取決于性質,部位和生長時間長短；⑶數目:多為單個；⑷顏色:多為灰白色（紅：血管瘤、黑：黑色素瘤）；⑸硬度:與成分及間質多少有關。本文檔共72頁；當前第8頁；編輯于星期二\3點40分⒉腫瘤的組織結構⑴腫瘤的實質:

即瘤細胞,決定腫瘤的性質和特征。

腫瘤干細胞：復發(fā)根源，對化療藥物不敏感。⑵腫瘤的間質:

腫瘤支架和營養(yǎng)部分，腫瘤通過間質與機體發(fā)生聯系。本文檔共72頁；當前第9頁；編輯于星期二\3點40分本文檔共72頁；當前第10頁；編輯于星期二\3點40分肉瘤本文檔共72頁；當前第11頁；編輯于星期二\3點40分⒊腫瘤(細胞)的異型性：⑴瘤細胞的多形性:瘤細胞形態(tài)及大小不一致，可出現多核瘤巨細胞。⑵核的多形性：瘤細胞核的大小，形狀及染色不一致，可出現病理性核分裂。⑶胞質的改變：偏嗜堿性。

瘤組織在細胞形態(tài)和組織結構上與正常起源組織不同，瘤細胞排列紊亂，失去正常層次和結構。本文檔共72頁；當前第12頁；編輯于星期二\3點40分本文檔共72頁；當前第13頁；編輯于星期二\3點40分本文檔共72頁；當前第14頁；編輯于星期二\3點40分⒋腫瘤的生長與擴散：腫瘤生長速度：1、良性：較緩慢2、惡性：迅速腫瘤生長方式：1、膨脹性生長：良性瘤2、侵潤性生長：惡性瘤3、外生性生長：

良、惡性腫瘤皆可⑴腫瘤的生長：本文檔共72頁；當前第15頁；編輯于星期二\3點40分直接蔓延:

瘤細胞沿組織間隙,淋巴管,血管侵入和破壞周圍組織和器官。轉移:

惡性腫瘤通過不同途徑向身體其他部位播散，形成與原發(fā)瘤同類型腫瘤的過程。所形成的腫瘤稱為轉移瘤。⑵腫瘤的擴散(Metastasis)：本文檔共72頁；當前第16頁；編輯于星期二\3點40分（３）惡性腫瘤浸潤和轉移的機制：1、腫瘤細胞失去接觸性抑制；2、瘤細胞具有阿米巴樣運動；3、瘤細胞間粘著力低；4、瘤細胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌細胞產生粘連蛋白受體，進而浸潤損傷基底膜。本文檔共72頁；當前第17頁；編輯于星期二\3點40分（三）腫瘤的分級與分期:

分期(外科TNM分期法):

根據原發(fā)瘤大小;

有無淋巴結和血源性器官轉移;

浸潤轉移、范圍及是否累及其它器官。分級:

Ⅰ級(分化好,惡性度低);Ⅱ級(分化中等,中度);Ⅲ級(分化低,惡性度高)。本文檔共72頁；當前第18頁；編輯于星期二\3點40分腫瘤TNM分期T:指原發(fā)腫瘤,取英文“Tumor”的字頭。N:指淋巴節(jié)轉移,取英文“Node”的字頭。M:指遠處轉移,取英文“Metastasis”字頭。

在每個字母下面再附加上0,1,2,3等數字,表示癌細胞在每個方面侵犯的嚴重程度和范圍，從而表示惡性癌腫是否原發(fā)灶、是否發(fā)生淋巴轉移和遠處轉移，以及程度。本文檔共72頁；當前第19頁；編輯于星期二\3點40分本文檔共72頁；當前第20頁；編輯于星期二\3點40分本文檔共72頁；當前第21頁；編輯于星期二\3點40分(四)腫瘤的發(fā)病機制Ⅰ、腫瘤病因：環(huán)境因素

1)化學因素

2)物理因素

3)生物因素:病毒

HPV~宮頸癌；

HIV本文檔共72頁；當前第22頁；編輯于星期二\3點40分Ⅱ、腫瘤病因：內在因素⒈遺傳因素:

腫瘤的遺傳性、易感性是存在的；⒉機體的免疫狀態(tài):

腫瘤的發(fā)生,發(fā)展,療效及預后都與機體的免疫狀態(tài)有關；⒊激素因素:內分泌紊亂與某些器官腫瘤的發(fā)生有重要關系；⒋年齡和性別：女性：乳腺癌、宮頸癌、甲狀腺腺癌、膽囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；嬰幼兒：腎母細胞瘤、視網膜母細胞瘤。本文檔共72頁；當前第23頁；編輯于星期二\3點40分Ⅲ、腫瘤的發(fā)生機制:①基因突變學說:

細胞癌變是體細胞基因突變的結果,致癌物質使DNA發(fā)生結構變化，轉變?yōu)榘┘毎＂诨虮磉_失調學說：癌變不僅是基因結構改變，而且主要是基因表達失控，導致細胞癌變。認為在一定條件下癌變可逆轉。③癌基因學說:

理化或病毒原癌基因(抑制)活化癌基因DNA改變影響蛋白質和酶合成細胞惡變④信號轉導通路失調：導致細胞無限增殖。本文檔共72頁；當前第24頁；編輯于星期二\3點40分(五)腫瘤的病理學檢查１、活體組織病理學檢查：

診斷腫瘤最準確可靠的方法。２、活體細胞學檢查：檢查宮頸癌、肺癌、胃癌等。３、其他：分子生物學、免疫組化等方法，檢測腫瘤標志物。本文檔共72頁；當前第25頁；編輯于星期二\3點40分（六）腫瘤對機體的影響1、良性腫瘤對機體的影響：壓迫阻塞2、惡性腫瘤對機體的影響:

1)破壞組織器官

結構和功能;

2)出血;

3)疼痛;

4)感染和發(fā)熱;

5)惡病質。本文檔共72頁；當前第26頁；編輯于星期二\3點40分Burkitt’slymphoma本文檔共72頁；當前第27頁；編輯于星期二\3點40分Hodgkin’sDisease：淋巴癌(霍奇金病)本文檔共72頁；當前第28頁；編輯于星期二\3點40分二、惡性腫瘤的治療手段

Treatmentmethodsofcancers

?手術（Surgery）

?化療（Chemotherapy)

?放療（Radiation）

不同腫瘤對不同療法反應不同。本文檔共72頁；當前第29頁；編輯于星期二\3點40分癌癥治療現狀50%待治療腫瘤病人須接受化療和放療；放療、傳統(tǒng)化療對腫瘤患者正常骨髓、腎臟、肝臟、神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、黏膜上皮、皮膚等均有毒性。主要缺點：化療指數低，安全范圍窄。本文檔共72頁；當前第30頁；編輯于星期二\3點40分抗癌藥應用原則根據細胞動力學規(guī)律：增長緩慢的，G0細胞多，先周期非特異藥增長快的，先用周期特異性藥。根據抗腫瘤藥的抗瘤譜和作用機制考慮；根據藥物的毒性考慮。臨床給藥方案：大劑量間歇給藥;綜合治療。

本文檔共72頁；當前第31頁；編輯于星期二\3點40分

毒副作用傳統(tǒng)化療兩大障礙

耐藥性

三、抗癌藥物副作用和耐藥性本文檔共72頁；當前第32頁；編輯于星期二\3點40分抗腫瘤藥主要不良反應a、骨髓抑制；b、肝腎毒性；c、抑制免疫功能：誘發(fā)感染，降低免疫力；d、胃腸道反應：惡心、嘔吐；e、對其它正常增殖細胞的毒性：脫發(fā)等；f、誘變性、致畸性、致癌性；g、皮膚粘膜反應：粘膜和皮膚炎癥，藥物外滲—疼痛，腫脹，壞死；過敏。本文檔共72頁；當前第33頁；編輯于星期二\3點40分h.具器官特異的藥物毒性：肝/腎毒性：環(huán)磷酰胺，疏嘌呤，柔紅霉素，絲裂霉素外周神經炎：長春新堿，紫杉醇心衰：阿霉素出血性膀胱炎：環(huán)磷酰胺肺纖維化：白消安，博菜霉素過敏：L-門冬酰胺酶，博萊霉素，紫杉醇本文檔共72頁；當前第34頁；編輯于星期二\3點40分癌細胞對抗癌藥物的耐藥性多重耐藥性（MDR）癌cell膜轉運能力↓，藥物進入↓藥物活化障礙藥物靶酶含量↑藥物靶酶/受體部位改變代謝途徑改變本文檔共72頁；當前第35頁；編輯于星期二\3點40分四、抗癌藥物本文檔共72頁；當前第36頁；編輯于星期二\3點40分

腫瘤細胞可分為增殖、非增殖和無增殖能力三個細胞群。１、增殖細胞群：不斷分裂增殖的瘤細胞，對腫瘤的生長、復發(fā)和轉移起決定性作用。它們在全部腫瘤細胞中所占的比率稱腫瘤生長比率(growthfraction,GF)。

GF大，腫瘤生長快，對藥物較敏感；

GF小，腫瘤生長慢，對藥物相對不敏感。（一）腫瘤細胞增殖周期動力學本文檔共72頁；當前第37頁；編輯于星期二\3點40分2、

非增殖細胞群（G0期）：

此期細胞對抗腫瘤藥物不敏感，一旦增殖周期中對藥物敏感的腫瘤細胞被殺死后，G0期腫瘤細胞（腫瘤干細胞）即可進入細胞周期補充，它們是腫瘤復發(fā)的根源。3、無增殖能力細胞群：

此類細胞已進入老化即將死亡，與藥物治療關系不大。本文檔共72頁；當前第38頁；編輯于星期二\3點40分

根據細胞周期中各期細胞對藥物的敏感性，抗腫瘤藥可分為兩類：1.周期特異性藥物：（1）S期特異性藥物：甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特異性藥物：長春堿、長春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特異性藥物：紫杉醇。（二）腫瘤細胞增殖與抗腫瘤藥物治療的關系本文檔共72頁；當前第39頁；編輯于星期二\3點40分2.周期非特異性藥物：對增殖細胞群的各期以及G0期細胞都有殺傷作用。（1）烷化劑：氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素、喹諾酮等。（3）其他：順鉑、強的松等。本文檔共72頁；當前第40頁；編輯于星期二\3點40分（三）常用抗腫瘤藥物

①二氫葉酸還原酶抑制劑:

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）

作用機制：甲氨蝶呤競爭性抑制二氫葉酸還原酶，阻止FH2生成FH4，而影響DNA的合成，抑制腫瘤細胞的增殖。主要作用于S期。

１、干擾核酸生物合成的藥物本文檔共72頁；當前第41頁；編輯于星期二\3點40分

MTX臨床應用:

兒童急性淋巴性白血病療效較好，對絨膜癌也有較好療效。

MTX不良反應:

主要是骨髓抑制，表現為白細胞、血小板減少；胃腸道上皮毒性：表現為口腔炎、胃炎、腹瀉和便血。本文檔共72頁；當前第42頁；編輯于星期二\3點40分②嘧啶核苷酸合成抑制劑:氟尿嘧啶（fluorouracil,

5-FU）

作用機制：氟尿嘧啶在體內活化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP),與胸苷酸合成酶活性中心共價結合，抑制此酶活性，使脫氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可摻入RNA，影響蛋白質合成。

臨床應用：乳腺癌、胃腸道腫瘤手術輔助治療，和非手術惡性腫瘤的姑息治療。

不良反應：骨髓抑制；胃腸道毒性。go本文檔共72頁；當前第43頁；編輯于星期二\3點40分③嘌呤核苷酸合成抑制劑:巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）

作用機制：巰嘌呤在體內轉變成6-巰基嘌呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸轉變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA的合成。

臨床應用：主要用于治療白血病。對絨毛膜上皮癌有一定療效。

主要毒性：骨髓抑制。本文檔共72頁；當前第44頁；編輯于星期二\3點40分硫鳥嘌呤（6-TG）

作用機制：與6-MP相似，能變成脫氧鳥嘌呤核苷酸摻入DNA中，干擾DNA的功能，起到抑瘤作用。

臨床應用：主要用于急性粒細胞白血病的治療，療效顯著。但腫瘤細胞對其產生抗藥性快。本文檔共72頁；當前第45頁；編輯于星期二\3點40分④核苷酸還原酶抑制劑:羥基脲（hydroxyurea）

作用機制：破壞該酶活性中心的酪氨酰游離基而抑制該酶的作用，從而抑制DNA合成。

臨床應用：慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多、原發(fā)性血小板增多等。

不良反應：骨髓抑制；胃腸道反應。本文檔共72頁；當前第46頁；編輯于星期二\3點40分⑤DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）

作用機制：在體內轉化為5’-磷酸核苷酸后,與核苷酸激酶反應形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者強力抑制DNA合成。

臨床應用：急性髓細胞性白血病首選藥，對成人的急性非淋巴細胞白血病特別有效。也用于消化道和頭頸部癌。

不良反應：骨髓抑制。

本文檔共72頁；當前第47頁；編輯于星期二\3點40分烷化劑(alkylagents):

作用機制：烷化劑化學活性高，產生碳正離子中間體，使核酸、蛋白質、酶的氨基/羥基以及嘌呤等烷基化，從而改變其結構和功能，使細胞的分裂增殖受到抑制，引起細胞死亡。不良反應：對腫瘤和正常細胞無選擇性，人體生長較快的組織如骨髓、淋巴組織等均受到抑制，降低病人免疫力。以及惡心、嘔吐等。２、破壞DNA結構和功能的藥物:烷化劑類、鉑類和抗癌抗生素類本文檔共72頁；當前第48頁；編輯于星期二\3點40分①氮芥（mustine）

抑制細胞分裂，導致細胞死亡。作用持久，選擇性低，對G0期細胞亦有殺滅作用，為細胞周期非特異性藥物。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。

不良反應:消化道反應，骨髓抑制。局部刺激性大，接觸皮膚和粘膜可致組織發(fā)泡、糜爛和壞死。

本文檔共72頁；當前第49頁；編輯于星期二\3點40分②環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是臨床應用最廣泛的烷化劑。作用機制:

在體內轉變?yōu)榱柞０返妫cDNA形成交叉連結，抑制腫瘤細胞生長繁殖。抗瘤譜廣,抑瘤作用明顯而毒性較低，化療指數比其他烷化劑高。臨床還作為免疫抑制藥。對多種腫瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，對惡性淋巴瘤療效顯著。本文檔共72頁；當前第50頁；編輯于星期二\3點40分③順鉑(cisplatin,DDP)與卡鉑(carboplatin)：

順鉑可與DNA形成交叉聯結破壞DNA的結構和功能。抗瘤譜廣。對睪丸腫瘤療效顯著。對卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等實體瘤有效。可致消化道反應、骨髓抑制、聽力減退。卡鉑抗癌作用與順鉑相似，毒性較低，有骨髓抑制。奧沙利鉑（oxaliplatin）第三代鉑類抗癌藥。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睪丸癌、中樞神經系統(tǒng)腫瘤等。主要不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、輕度骨髓抑制。go本文檔共72頁；當前第51頁；編輯于星期二\3點40分④博萊霉素：與DNA結合，抑制腫瘤細胞分裂。用于鱗狀上皮癌，包括皮膚癌、口腔癌等，是治療鱗狀上皮癌最好的藥物。與長春堿、順鉑合用可根治睪丸癌。

⑤阿霉素(Adriamycin;多柔比星,doxorudicin):主要抑制RNA合成。抗瘤譜廣、療效高。對急/慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌療效較好。⑥絲裂霉素C：與DNA形成交聯,主要抑制DNA復制。對胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌療效較好。⑦更生霉素：抑制mRNA合成。抗瘤譜窄，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎療效顯著。

本文檔共72頁；當前第52頁；編輯于星期二\3點40分⑧柔紅霉素(正定霉素,DNR)：與DNA結合，抑制RNA合成。用于各型白血病，對急淋性白血病和粒細胞白血病療效最好。⑨放線菌素D：插入DNA中間，阻滯轉錄合成RNA。治療惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌。⑩其它：噻替派(三乙烯硫代磷酰胺)：與DNA結合，抑制腫瘤細胞分裂。抗瘤譜廣，選擇性高，刺激性小，對乳腺癌、卵巢癌療效好。白消安(二甲磺酸丁酯)：烷化劑,與DNA雙鏈形成交叉聯結。選擇性抑制骨髓。治療慢性粒細胞白血病首選藥，對其它白血病無效。本文檔共72頁；當前第53頁；編輯于星期二\3點40分

①三尖杉酯堿：

使多聚核糖體解聚，抑制蛋白質合成。對急性粒細胞白血病療效好，對急性單核細胞白血病也有效。

②L-門冬酰胺酶（ASP）：水解L-門冬酰胺，減少腫瘤細胞蛋白質合成原料。主要用于急淋性白血病。3、干擾蛋白質合成的藥物本文檔共72頁；當前第54頁；編輯于星期二\3點40分①紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxal)：作用機制：促進微管蛋白聚合和堆積，影響紡錘體功能使腫瘤細胞停止于有絲分裂期。

臨床適應癥：主要適于治療卵巢癌，乳腺癌，對食道癌、肺癌、MDR癌等多種腫瘤也有效。

不良反應：粒細胞減少，血小板降低，神經毒性，關節(jié)炎，胃腸道反應，脫發(fā)。４、抗有絲分裂藥物:抑制微管功能本文檔共72頁；當前第55頁；編輯于星期二\3點40分go本文檔共72頁；當前第56頁；編輯于星期二\3點40分②長春堿(VLB)：主要對淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、霍奇金病、睪丸腫瘤有效。③長春新堿(VCR)：對急、慢性白血病、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌及乳腺癌有效.④鬼臼素類:

治療肺癌、淋巴癌。⑤秋水仙堿類(colchicin):作用機制同長春新堿，阻滯有絲分裂于中期。用于皮膚癌、乳腺癌。不良反應：骨髓抑制、外周神經炎、全身疼痛、無力、胃腸道反應、脫發(fā)。本文檔共72頁；當前第57頁；編輯于星期二\3點40分①腎上腺皮質激素：對急淋性白血病和惡性淋巴瘤有較好療效，亦可用于慢淋性白血病。對其它腫瘤無效。②雄激素：睪酮用于晚期乳腺癌。③雌激素：己烯雌酚用于前列腺癌、絕經期５年以上的晚期乳癌。５、影響體內激素平衡的藥物本文檔共72頁；當前第58頁；編輯于星期二\3點40分6、新型抗惡性腫瘤藥物①

生物反應調節(jié)劑②單克隆抗體③其它④重要化療輔助藥⑤蛋白酪氨酸激酶抑制劑(PTKI)：

Gleevec（格列衛(wèi)）。

本文檔共72頁；當前第59頁；編輯于星期二\3點40分①

生物反應調節(jié)劑：

干擾素(IFN)；白介素-2(IL-2)；胸腺肽。

②單克隆抗體：

Mabthera,

Rituxan（美羅華）：非霍奇金淋巴瘤

；CML；類風濕性關節(jié)炎。

Anti-CD20（B細胞）。97年上市。

Avastin(阿瓦斯汀)：轉移性結腸癌；非小細胞肺癌；腦癌與腎癌；黃斑變性（AMD）。

anti-VEGF。

Herceptin（赫賽汀）：HER2陽性乳腺癌，和HER2陽性胃癌或胃食管交界癌。第一個靶向抗癌藥物。98年上市。

anti-HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)本文檔共72頁；當前第60頁；編輯于星期二\3點40分

③其它：

1）腫瘤疫苗：Merck/GSK:宮頸癌(HPV病毒)疫苗。美、英、丹麥臨床試驗。

2）新生血管生成抑制劑(angiogenesisinhibitor)：

抑制腫瘤生長、轉移（餓死腫瘤）

Avastin(阿瓦斯汀)；恩度(Endostar)。

3）腫瘤細胞凋亡（apoptosis）誘導劑。

4）腫瘤細胞誘導分化劑：維甲酸。

5）腫瘤基因治療藥物等。本文檔共72頁；當前第61頁；編輯于星期二\3點40分④重要化療輔助藥：

1）升血藥：集落刺激因子(G-CSF,GM-CSF)，

EPO，IL-11等。2）止吐藥：恩丹西酮等。3）鎮(zhèn)痛藥：撲熱息痛，曲馬多，可待因，嗎啡等。4）抑制破骨細胞藥：骨膦，帕米磷酸二鈉等。本文檔共72頁；當前第62頁；編輯于星期二\3點40分⑤蛋白酪氨酸激酶抑制劑：Gleevec(格列衛(wèi))CML：由造血干細胞9號和22號染色體易位形成BCR-ABL融合基因，產生費城(Philadelphia)染色體，從而表達BCR-ABL融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常細胞中無表達，在病變細胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白細胞（粒細胞）無限增生。CML慢性期～5年；加速期3～18個月；爆發(fā)期3～6個月。CML臨床治療

羥基脲治療：平均～“4”年存活期。

干擾素治療：平均～“5”年存活期；生存質量極差。

骨髓移植：70%患者一年內死亡；費用昂貴。本文檔共72頁；當前第63頁；編輯于星期二\3點40分PTK介導的信號轉導過程本文檔共72頁；當前第64頁；編輯于星期二\3點40分蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase）在細胞信號轉導通路中具有十分重要的地位，調節(jié)細胞的生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，50％以上的原癌基因和癌基因產物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達常導致細胞增殖調節(jié)失控，致使腫瘤發(fā)生。此外，PTK的異常表達還與腫瘤的侵襲、轉移、腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關。本文檔共72頁；當前第65頁；編輯于星期二\3點40分2001年，諾華以I、II期臨床試驗數據申請優(yōu)先NDA，僅2.5個月，FDA破例批準Gleevec上市。且給予孤兒藥(OrphanDrug)待遇。Gleevec治療：用藥一個月，9