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文檔簡介

1圍術期抗凝抗血小板治療與應對策略摘要抗凝/抗血小板治療用于預防危險人群的栓塞事件,中斷或暫停盡管可以降低圍術期出血幾率但增加了血栓形成的可能。因此,應該了解圍術期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學特點,以采取適宜的應對策略,來平衡并降低出血與栓塞的風險。隨著對血栓栓塞性疾病認識的深入和新型抗栓藥物的不斷出現,越來越多的病人在圍手術期將接受抗凝/抗血小板治療。可能的出血風險無疑給外科手術帶來了巨大的挑戰,因此,應該了解圍術期常用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學特點,以采取適宜的應對策略,來平衡并降低出血與栓塞的風險。1圍術期抗凝/抗血小板藥凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促進的兩個主要環節。抗栓治療主要針對兩個環節,分別稱抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統血栓的防治主要針對凝血酶;動脈血栓的防治那么以抗血小板為主。而對于一些重癥病人,如急性冠脈綜合征,可能需要同時使用抗凝和抗血小板藥物[1]。1.1常見抗凝藥物香豆素衍生物[2]代表藥物為華法林,是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑,影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出現較慢,一般口服后8~12h后才發揮作用,1~3d到達頂峰,停藥后其抗凝作用維持2~5d。凝血酶原時間〔PT〕主要用于監測華法林的抗凝效果。多數情況下,華法林抗凝治療時,應維持PT所對應的國際標準化比值〔INR〕2~3。標準肝素與低分子量肝素[3-4]普通肝素〔UnfractionatedHeparin,UFH〕與低分子量肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)主要通過激活抗凝血酶Ⅲ〔AT-Ⅲ〕來發揮強大的抗凝作用。紅UF謊H的舌劑量危-效歲應〔驚do糠se鹽-e往ff草ec鐮t〕設相關舉性較茫差,泊其強呈度與享持續餃時間吧并不喝隨劑婆量增崖加而繁成賄正比幸增強湊及延趟長。燭肝素戶相關抵的出跪血風打險隨橫劑量朗增加店。其寺半衰宋期與護給藥生劑量框有關積,靜腦脈注饅射U泛FH醋1粉00叔、4嫁00聯、8局00揚I裳U/挺kg轉,半防衰期黨分別暗為1墊、2店.5勵、5茄h。哭可以觀用魚綱精蛋望白靜撒脈注割射來腰中和鳴UF米H的穿抗凝疤效應幫,使夢用比嶼例為趟:魚綱精蛋槐白1勾mg偏∶額UF冷H1崗00體U。覽LM暖WH炕半衰找期是盆UF極H的茶3~先4倍真,抗導凝效悅果呈峽明顯騾的量孟效關厲系,隨臨床擴應用嫩無需圈常規勿監測痛AP捆TT茂。較稀少誘矮發血投小板靈減少歐癥,抽不易傾被魚稿精蛋芒白拮園抗,喘不用介于體質外循劑環抗派凝。優1.網1.益3鄙顆直接選的凝序血酶躁抑制套劑記主要啞包括箭:揪水蛭衛素掙(H四ir寄ud晚in簽)領和筑阿加醫曲班庸〔騙ar捕ga琴t帽ro圍ba講n壟〕智。與抑制欺凝血咽酶的景作用棚不需角要抗孤凝血稠酶Ⅲ羽的參帶與練,因勾此,更抗凝半效果相確切油且可剝預測鏟性強擊。廉直接后抗凝水血酶款藥物鴉治療嬸劑量蒜窗口倡非常附狹小效,且泳無特傭異拮仍抗藥穴,限奔制了恐其在詢臨床劉應用探。謎1.形2稍抗血敵小板六藥物糟1.瞧2.箱1厲阿妻司匹置林抗阿司龍匹林芒通過嶼抑制磨血小拒板膜紀上的非環氧鼓化酶章,而裝不可迎逆地容抑制俊血小著板乞功能較。盡貫管問恭世已良逾百襲年,潔目前筑仍是患研究辜和枕臨床州應用弱的莊主流規藥物盒,在值心腦筋血管俗病的帳一/像二級旅預防碰中,輕得到盟了廣誘泛地暢使用屯。麻1.傷2.壽2恥腹噻氯叨匹定蹲和勵氯吡缺格雷堆抵克唯力得陰,即蠶噻氯安匹啶毒;波械立維晝,即版氯吡興格雷著(C驚lo始pi外do買gr救el援)削均為暗血小選板路AD撐P受歌體櫻拮抗菠劑,旺不可結逆抑既制血乎小板膊功能棗。由哈于跟艱阿司晨匹林輪作用桃機制訂不同仙,這駁兩類著藥物桂常聯腦合應呼用于融高風鴉險病蠻人,研如冠穗脈支雅架植舉入術憤后和悼急性防冠脈衰綜合猶征患比者,補以協釘同拮漲抗血俘小板沖聚集凍功能充。性1.訂2.獎3存必糖蛋姐白Ⅱ旱b/拼Ⅲa疊受體油拮抗笛劑紀[5栽]題主要獲包括話:禮阿昔故單抗欺〔瞇ab鑄ci墊xi嶼ma嫂b綢〕、巾Ti縮ro妙fi膚ba慎n和虎Ep告ti薄fi類ba災ti織de抬,作富用于困血小齒板捐糖蛋哭白噴GP靠Ⅱ有b/殼Ⅲ值a受拐體,談從而箭抑制嗚血小樓板聚玉集。優由于沙缺乏純特效身的抗麥血小寄板藥共物拮偽抗劑老,在搬一些穿急需架恢復朱血小淹板功繼能的飯情況嗚下,金輸注昂血小揀板可愉能是樓唯一儀的選謀擇。豐2姿應對勸策略適需要青長期鉛服用嘩抗凝縣藥的鐵病人拴多見講于靜敢脈血哲栓栓庸塞癥評、遺預傳性辨高凝遵狀態交、機央械心醫臟瓣描膜置胡換術劑后或惠房顫庸。長允期的草抗血耽小板攻治療遍那么見頸于冠譜心病毅、腦度血管介病以線及外揀周血額管病緣病人樸。合壓理的敢抗凝有治療偉可以謎降低李靜脈繭血栓耐栓塞述風險魂達璃80毫%晴;逝在雷機械踐心臟非瓣膜剩置換燦術后欄的病犧人,佩降低凱動脈熱血栓轟栓塞狠風險短可江達頸75弓%,道而在蛾房顫誓病人蛾可達筐66退%崗[6婆]致。群抗凝灘治療沈帶給謠那些螺需要溝接受坦外科瓦手術杏病人奔的主能要問雹題是賓圍術圍期出肆血。壁但是況中斷劈治療洋可能薄會增孟加血怨栓形掛成的槽時機水,而返術后坐過早漠的恢權復抗洗凝治抬療又延可能拒會增哄加術航后出由血的逼危險雁。所帆幸的尼是,嚼因術淺前服兩用適抗凝拔藥物杠導致幅術后班致命性性的維大出戚血非紙常罕邁見,討而其饒它嚴灑重術霜后的東并發留癥也死往往盲與之規無關掛。相點反,溉術后警出現主致命面性的稀動靜徹脈系漁統栓贊塞〔棄如腦能卒中歸和肺演栓塞反〕卻弦屢見不報道冤。T炕ak袍ah壩as匪hi才等似[7先]奉曾報漂道,型一名輪67濁歲因款接受細過主逼動脈東機械奔瓣膜序置換榜術后奇長期滔服用壽華法村林抗脂凝治苦療的輛男性貴病人良,擬詢行擇繭期的懂下肢枝靜脈鈴曲張凈剝脫捕術。州其華飾法林森于術懼前3密d停杰用,虧術后懇6h爪發生韻急性東心肌驗梗死婚,其額原因促可能兔與停義用抗嬸凝治衰療有功關〔融華法肆林鐵“叔反跳宿〞磁〕。莊因此鵲,豎服用余抗凝弟/抗僅血小雅板藥營物的爭病人誰擬接掠受外終科手廉術時故,應劑該考論慮到刃三個撐方面頓的情對況:庭①瞇可能才增加兵的圍揀術期端出血洲;樓②魔手術竿的種費類;蘆③姜動靜劇脈血峽栓栓莖塞的銳后果鏟。證一般六而言勉,動快脈紗血栓娛栓塞場后果播最為松嚴重非:其召中2螺0%架為致帥命性念,而鉗40染%可窄導致論病人床長期辨失能蓮。靜句脈遲血栓戴栓塞哪后果賣那么相程對較所輕,桿與靜賠脈獅血栓交栓塞哲相關藝的死辯亡率船為6為%;制而與盡術后洋大出譯血相餃關的留死亡血率為懶3%辨[6痰]什。贏2.允1抗首凝藥遷物應電對策榆略沖抗凝授治療粘的病羞人在敵接受糟外科另手術團時,顆圍術塌期應埋對策漂略可校分為劑:保嗽守策鹽略和躁積極集策略賠。前選者指唐術前吃停用觀華法蝶林3話~5垮d,少術后浮盡快首恢復吐華法廚林治烏療;煙后者種指在右圍術阻期停拐用華錦法林竊期間他,使葛用肝牙素替熄代。債采取夢何種轟策略相應該飼根據煮病人唉和外展科手碌術的脂具體卷情況筑而定員。在牙科垮的小渡手術勺、白撈內障牛摘除鋪術和科人工省晶狀商體植劫入術蓋,病拐人術薯前不跡必停抓用抗握凝藥痛物。反局部捕應用金血速志寧〔腐止血思環酸崇〕或嫁6-通氨基爸己酸慚有助籌于減欲少此沈類病汪人的兔拔牙雁后出怕血。竟需要鼻球后女麻醉咐的眼矛科手占術應類該在甲術前壺停用寇華法抽林。往對于得胃腸私道內跌窺鏡殺手術翅,應芝根據爽可能疊的出省血情攻況來花決定之是否蜜停用礦抗凝提藥。般上消們化道種鏡檢旅,出輛血風枕險低癥,一壺般無亂需停憐藥;繁而對書于存神在較節高出堡血幾意率的瘡內窺先鏡術宅如結責腸鏡說、息梅肉切際除及吊括約處肌切片開術治等那么信往往改需要臂停用嬸華法毀林輔[8蛛]謎。呀在I鼻NR哈≤批1.監5,瘋大多杠數外祖科手礙術可停以安家全實失施。找如果載病人扁來不三及停訓用宜香豆鍋素史衍生際物,樸根據闊IN向R情遍況,夠皮下快注射磚維生傭素K鐘1~撥10率mg江,在蜓8~豎10買h內坐可糾皂正再華法珍林的瞇抗凝亞效果秋,但加有時播可能炎需要床追加冬劑量侮。盡睜管沾維生閥素K潛經靜感脈使云用可符即刻西起效懼,但虹有可象能導踢致嚴歉重的陵過敏咐反響渴,鉆曾有適過牲快速冤靜脈爪注射睜致死餃的報漏道期。對聰于坡重癥屢患者稻如果蔑必須拐靜注棟時,噸速度盲不應辣超過隔1m華g/妻mi球n。究對于劃IN男R在薄2~敬3的節病人壞,口海服維胡生素枕K1石~2想mg盒可在庸24奮h內煤糾正疾華法釘林的掠抗凝青效果語[9表]搞。謊而對按于某繪些病舍人,座如,誓人工縮心臟暫瓣膜雀術后宣、心溉房纖林顫、盼高凝抱狀態蠻以及把深靜賣脈血友栓形箏成患卵者,深停用缺華法肆林所魄帶來森的風購險可拳能要帆遠大捐于抗捕凝治透療。盯近期劇發生遣的靜規脈矛血栓蹤栓塞籠患者東〔特張別是潔<3太0d車〕,裂出現陷再栓途塞的凡幾率洪高達扯50工%,娛華法右林可遲以使團這種材風險可降低艷約8跡0%句[1銅0]址。因星此,焦擇期減手術假設應該獅盡可黎能推咬遲,搬否那么仆應采芹用積女極策閃略,臺即在該圍術凝期使描用肝宜素替擠代,置以確舊保術蓬前和艦術后忽IN改R>撒2。寇如果逢IN詠R在危抗凝伍治療米靶范麻圍之慶內,視術前櫻6h巾停用嶄標準巡肝素扛,足敘以保丘證術狐中恢愉復正飼常的鏡凝血刃功能方。術敬后1逐2h里可恢銜復肝常素替普代治遙療〔留如果限存在猾明顯括滲血渾應推膠遲〕殃,直捏至病足人可罩以口俯服抗攀凝藥寺物,爺最終如維持捉IN鍬R>邪2。帆動脈唱系統遵一旦秒發生烏栓塞攻后果混更為響嚴重受,因鳥此,遮動脈話栓塞毛30鏈d以臉內患譯者,逗應推豈遲其蓮擇期高手術態。對肝必須壩手術認者,辭術前腰應使特用靜偏脈肝信素替玻代治蜂療,送而術宰后除續非該胞患者勇術后興出血坑幾率壺較低沫,否旦那么一鍵般不滔必像排預防脆靜脈再栓塞插那樣桿積極笨使用倦肝素錢。在帥重大冬外科哥手術滔后,悟對此希類患傳者不甜提倡脂靜脈倦使用腔肝素販,必判要時棋可考絡慮皮屋下注短射低水劑量擋標準酸肝素盡或低蘆分子繼量肝扭素。儀總之牲,由蠻于病持人的綿個體晶化和醫所實捎施外屠科手遺術的飾不同擺,目炎前并垂沒有卷標準夠的規癢范可紀以遵森循,碎在決龍定采沫取何松種應淺對策覆略,懷或決減定肝版素的兇使用貼時機秀和達冷到的詳抗凝漆程度漁時,裙應充瓶分考籌慮到末出血始和栓它塞這查兩種孔不同映的風具險。搏不同盼的翁應對俱策略腳即意敞味著濟不同番的臨以床結山局。敞Du丸nn感等降[1供1]原分析弱了3諷1份姜報道逮、共極計1火86得8例椒接受狡抗凝粗治療便同時匙擬行縮外科川手術讓的病痕人,童其結世果為紹:共亦有2盯9例棋病人暖〔1土.6壓%〕挺出現絕動脈葛系統奇栓塞迎,其續中腦稈卒中左事件錘7例秘〔0料.4施%〕天。共造有2泛37遞例病雹人圍鄭術期鴨繼續噴使用課口服徹藥抗射凝治棚療,死其中沃1例爹出現噴栓塞拾事件啞〔0泛.4慨%〕乏;9葡96謠例病刺人停例用口海服抗境凝藥臥而未牢用靜佳脈肝運素替貍代〔觸保守睛策略圣〕,梯其中克6例臭出現笨栓塞古事件鏟〔0風.6墻%〕泛;1譽66回例病籍人停忙用口閃服抗賓凝藥括但使仔用靜呀脈恰UF變H成替代勁,無度栓塞角事件格發生削〔0奉%〕強;1挨80險例病迷人停精用口奪服抗映凝藥豬但使相用皮催下素LM洗WH欣替代政,其榜中1那么例出墓現栓拳塞事還件〔乳0.浴6%成〕;鞋其余綿21伍例栓童塞病千人沒唇有特陜定的據圍術狹期應辛對策恩略。因盡管唱LM匪WH典同U故FH幅相比顫,有幣量效犬相關粗性好策、抗跡凝效驅果容鏈易預法測、睛無需巾常規企實驗她室監箏測、悟較少垮引起疏血小質板減杰少癥強等諸袖多優磨勢,勉但是從圍術青期抗件凝治租療的孩“橡積極杜應對吵策略屬〞娃中的寸肝素浴替代撲治療浩目前商仍以絡UF菜H為好主。吩使用遷LM腿WH義抗凝匙還沒會能夠托進入撤美國務FD察A關傲于圍買術期千積極銷應對燒策略記的適域應癥界,其佩效應運、安胞全性計、劑繪量以綠及給王藥時鄙機等乖問題漆仍有賊待進惱一步硬的臨尋床研室究。壯2.斧2潛抗血肥小板山藥物勉應對府策略揮對于伶擇期斃手術俘病人跳,是頃否需羞要停娛用阿香司匹臥林一蜂直是哥有爭沫議的足問題壞。盡膛管擔青心會旋增加塌手術哄出血紀,但妻文獻縱說明翁,無咸論是軌大劑尾量阿居司匹柔林1驢.2嶄g/衰d〔占30剖0毛mg狼每天俘4次禍〕和蔽3.剖6g搞/d羅〔9叮00婆m丘g縮每天罰4次禁〕或舊小劑泛量阿10停0輕mg兔/d躬都不骨增加解圍術句期出利血量雅[1糠2]泉。因手此,哲目前失多認糊為:濁如果腰是在訊推薦憂劑量財范圍倘內,柿單獨拍使用榆抗血童小板濕藥物買如阿鴿司匹符林、膀噻氯快匹定賺或致氯吡鼠格雷遺,非哭心臟缺手術洞術前吊可以顆不停窯藥。偵如果侄病人躺將要您接受許心臟慕手術橫尤其策可能宵會體學外循網環,士且病矮人冠軍心病疤病情節穩定露〔如喬穩定餓性心筒絞痛編〕,胸可以血考慮震停用坊阿司勞匹林缸7d氣,但葵術后設48妖h內傭應盡牢快恢列復抗鵝血小辨板治忽療。榆如果戴病人輕接受女的是哲不停壟跳冠令脈搭縣橋術曲,術然后應的立即惰恢復貪兩種幅抗血愉小板泡藥物批治療腰,以并防止賢血栓果形成桐。跟服用強氯吡朵格雷疲的病滅人如魯果同淋時服浸用阿竄司匹勸林,以無論聾是接絨受心低臟或亭非心隱臟手譽術,衫均應漢考慮丑停用教氯吡盈格雷麗5d勢。目象前,夫多種伐抗血把小板漠藥物勿聯合互治療稻多用住于冠醋脈情葬況處矮于不奧穩定季期〔屠急性卸冠脈醫綜合悲征〕詢的病派人,挎因此沖,停確用抗受血小休板藥廊物應珍根據樹病人咬情況妻而定絡,必流要時猜可能翼需要勺推遲焰外科奉手術糖。聞2.只3抑鉛肽酶撿抑肽掌酶缺〔斬ap鮮ro獻ti心ni某n敗〕是竹一種桌非特艱異性周絲氨悶酸蛋牢白酶縣抑制呀劑貫,抄具有扒強力菠的抗御纖維私蛋白架溶解名作用奏,叔同時默抑制誕激肽拿釋放抬酶和煙白細鍋胞蛋敵白酶策如彈謝力蛋驚白酶爺,賴激活瓣C蛋蠟白挺,缺保護攀并提染高血濫小板撤功能聽。低被濃度違〔秘>鋸50梯KI餐U/殼ml周〕強癥力抑鳴制血庭纖維最蛋白塘溶酶辯,高腿濃度餐〔嗎>在20苦0K構IU洗/m囑l〕蕩同時蒙抑制揀激肽摧釋放片酶和模白細運胞蛋新白酶榴如彈萍力蛋克白酶弄。抑影肽酶紙是目晃前唯虹一經植美國死FD蕉A批頃準的幅用于纖心臟巨手術闖以減嫌少出僻血的忠藥物奧,其躲推薦繭用法逐為:劉手術棟開始射后靜親脈抄20呢0思萬民KI危U竟,以挎后以泰50既萬/膨h持綠續用騾至手吧術結敞束,手此外株,在蠟預充哀液臂中加惡入2嘴00東萬理KI狐U肉。丘大量撐文獻枝[1罵3]時報道戒,術燕前使濫用抑絞肽酶飼可減將少心制臟直允視手殃術出杰血量貪40劉%~寫50想%和譯肝移對植手挪術出搭血量扭的4膏0%渡~6脹0%姑。危抑肽鞏酶應詢用的有主要倉副作毒用包謝括栓醒塞、奔過敏六、腎忙毒性保和循才環抑寸制訂。說在高氣凝病息人綁,對如惡僅性腫濾瘤、宋布加公綜合隆征、橡門靜臨脈血呀栓的互病人互不宜光使用桃。黑雖有零血栓醒形成痛的戀個案洞報道信,但各Mo出le營na奸ar坑的研屬究券[1丈4]淚說明敏抑肽龜酶具接有強敢抗纖貫溶作陵用和態較弱蟲的抗槽凝作為用,襪不致墾引起敵血栓暴形成被。抑客肽酶卵提取切于牛濾肺組千織,泥過敏裁反響奧較常欲見,徑0.攀7%雁的患服者首從次接呈觸出立現過弦敏反俘應,叮二次她接觸爽后過換敏反襯應上倚升到睜10跪%左貪右晃。因榮此,估使用錯前應合做滔過敏田試驗園。如厘果呈趟陽性然,那么須不用鉤抑肽酷酶劈,或你可考各慮在文建立迫體外抖循環爛后使眉用,膽或用賺血速參寧替落代。搖此外慚,確在嚴商重腎凝功能彩不全怨也應源慎用菌。循雄環抑螺制采姥用一分般支行持即造可。浴2.租4編輸注零血液胃制品遞2.層4.膀1遇血小旁板輸六注指漂征嘗[1殲5]兔①攜發熱蕉、肝擊素治桐療或紗微小念活動及性出累血的郵白血蠶病病臉人,殺如果愛其血艙小板譽計數比<1卷萬/巴μ據l,們或存劑在上妖述風感險,慰其血裁小板另計數秋<2路萬/筆μ爆l;遵②小對于帶重大模手術謹,輸守注血惹小板記以維礙持其辟計數情>5只萬/埋μ繩l,眾尤其飛在出嶼現微殿血管世出血衣時;摩而對音于小茫手術絞,即造使血羽小板叔計數莖<5疲萬/創μ番l,絮也可擁以不反予輸執注;梳③餅在某拾些可拘能存娃在血拼小板遼功能夢異常診〔如價體外盈循環炮后〕附以及模出血鳥可能殲導致盼災難鳴性后坑果〔溉如神蛛經外伐科手蝕術〕樸的情襯況下缸,可禿考慮掀輸注影血小姜板以堡維持證其計霜數在毫5~運10姨萬/鹿μ部l;蒼④浪盡管竟血小枯板計姐數>良10南萬/倆μ創l,鉗如果棉存在稱嚴重圣的功漁能障娛礙,烘如服菌用抗依血小煙板藥末物,朽也可分以考縮慮輸照注血互小板宜。孟2.定4.態2黑新乳鮮冰厚凍血霸漿〔掀FF令P〕旗輸注毯指征埋[1伶5]以①撞緊急年情況趟下,賓用于順拮抗恭維生孩素K骨拮抗縫劑如愧華法魄林等返的抗岡凝治尼療;太②詢存在肢微血漁管出軍血項,鵝且館IN棄R>通1.德6,桌或撓AP富TT選大于碰正常儲值沈1.軌5挽倍以辮上單;囑③卸大量僑輸血唐〔2絡4h淚內用禍庫存護血置探換病隙人全肝部程血容騾量或旱數小鐘時內陜輸注穿血縣量超賄過4亞00弄0m芬l〕店病人允,即滴使I章NR察或A贏PT因T不平可知掩,如能果出企現微闊血管倚出血儉時。杯血小紐板和線FF染P輸掛注可文能會考帶來抓一些塔并發匹癥,齒如發商熱、騎過敏孤反響真、細胃菌污攪染及綠輸血話相關妥的急菌性肺糠損傷穴,因獨此在氏輸注平血液笛制品格時,內應把癢握嚴場格的引適應厘癥。千嚴禁塑使用鄰FF殿P來掠進行君容量多替代活治療李。每穩單位朋血小溫板輸法注可易以提稠高血依小板丸計數暈0.跪5~塵1萬邪/刊μ材l,真FF板P可坑以按章照1芬0m潤l/繭kg萄劑量房來改州善病劣人凝動血狀綱況。陵曾經障有文序獻建拜議輸時注紅裙細胞粉來改很善凝坡血功休能,溪然而流僅紅質細胞蕉壓積毯的降榆低可途能不虧足以息顯著慎影響訴凝血搞功能娘。利尊用血梁栓彈區力圖所〔T蝦EG每〕研輩究紅信細胞殿壓積廣對體枝外血套液標高本凝浮血狀紫況的甲影響急,其準結果案顯示厚:如焦果保顏持血印小板晚計數彩和凝呀血因嘗子濃控度在始正常摧水平洽,即謎使紅徹細胞突壓積旗從4棄0%抵降低暢到1閑0%殺,其雅凝血鏡功能碗仍然驚正常央[1能6]計。趨2.址5

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