免疫調節劑在兒科(érkē)應用及思考溫州醫科大學附屬二院、育英兒童醫院李孟榮20150124杭州第一頁，共四十六頁。2023/6/71編輯ppt免疫(miǎnyì)與反復感染第二頁，共四十六頁。2023/6/72編輯ppt問題(wèntí)兒科病人有免疫特點，社會文化背景？繼發免疫缺陷與原發免疫缺陷因素?兒童(értóng)反復呼吸道感染發生因素復雜？兒童反復呼吸道感染治療是否存在偏離？免疫調節劑與兒童呼吸道感染治療第三頁，共四十六頁。2023/6/73編輯ppt“古人善為醫者，上醫醫未病之病，中醫醫欲病之病，下醫醫已病之病，若不加心用意，于事混淆，即病者(bìnɡzhě)難以救矣。”《千金(qiānjīn)要方》論診候第四第四頁，共四十六頁。2023/6/74編輯ppt用藥(yònɡyào)依據合適的用藥對象—誰用？什么時候用？選擇合適的藥物---用對藥？用對劑量(jìliàng)？用對時間？藥物作用機制--明確、不明確（未發現）、可能機制（單一成分、混合成分）藥物循證依據：體內試驗、體外試驗；細胞—動物—人體—群體（基礎—臨床）藥物安全性及費用（效價比）第五頁，共四十六頁。2023/6/75編輯ppt

植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等）

細菌凍干提取物

(泛福舒)細菌核糖體制劑(Ribomunyl)胸腺制劑

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化學物質(左旋咪唑(mīzuò))大環內酯類非抗菌作用非特異性免疫(miǎnyì)調節劑應用原理(yuánlǐ):反復呼吸道感染和免疫系統未成熟或缺失密切相關第六頁，共四十六頁。2023/6/76編輯ppt鹽腌制的蘑菇滴上檸檬，能提高免疫(miǎnyì)，幫助排毒或抗感染甚至抗癌Chanterellemaycureparasytosis第七頁，共四十六頁。2023/6/77編輯ppt未被證實(zhèngshí)有效的免疫調節作用的物質第八頁，共四十六頁。2023/6/78編輯ppt

JAMA2003;290(21):2824-2830紫錐花

...治療2-11歲兒童URI癥狀無效，其使用增加了皮疹(pízhěn)的風險JAMA,2003.290(21):p.2824-2830407名2-11歲兒童(értóng)發生707次URIs，歷時4個月:337–紫錐花，370-對照組劑第九頁，共四十六頁。2023/6/79編輯ppt紫錐花與安慰劑相比(xiānɡbǐ)，病程及嚴重性無顯著差異.

AnnInternMed2010;153:769-777第十頁，共四十六頁。2023/6/710編輯ppt兒科免疫(miǎnyì)特點第十一頁，共四十六頁。2023/6/711編輯ppt免疫系統的三層防御(fángyù)皮膚黏膜屏障固有免疫適應性免疫皮膚黏膜表面的物理屏障(píngzhàng)構成免疫系統的第一層防御當病原體突破皮膚(pífū)物理屏障，固有免疫應答啟動固有免疫應答啟動適應性免疫應答，適應性免疫應答的細胞和產物增強固有免疫應答的效應病原體Roitt’sEssentialImmunology12thed.第十二頁，共四十六頁。2023/6/712編輯ppt免疫系統不完善：導致(dǎozhì)兒童反復呼吸道感染T細胞免疫功能(gōngnéng)紊亂：2CD3+↓,CD4+↓,CD4+/CD8↓固有免疫系統：肺泡巨噬細胞清除能力(nénglì)下降4膠原凝集素L-ficolin減少5呼吸道感染免疫球蛋白缺乏：1IgG,IgA缺乏細胞因子生成改變：3IL-4↑,IL-18↑IFN-γ↓,IL-12↓BossuytX,etal.ClinChem.2007Jan;53(1):124-30.朱曉萍,等.臨床兒科雜志.2010;28(2):135-7LiVoltiG,etal.TransplantProc.2003Dec;35(8):2911-5.4.PryjmaJ,etal.PediatrPulmonol.1999Mar;27(3):167-73.5.AtkinsonAP,etal.ClinExpImmunol.2004Dec;138(3):517-20.第十三頁，共四十六頁。2023/6/713編輯ppt免疫(miǎnyì)的本質識別(shíbié)自身，排除異己抗感染清除衰老、死亡(sǐwáng)維持自身穩定識別、清除突變細胞免疫監視功能第十四頁，共四十六頁。2023/6/714編輯ppt免疫(miǎnyì)功能低下反復(fǎnfù)感染

腫瘤(zhǒngliú)

自身免疫性疾病營養紊亂繼發性免疫缺陷因素去除或避免第十五頁，共四十六頁。2023/6/715編輯ppt兒童免疫(miǎnyì)球蛋白的發育IgG母親兒童IgG6月出生(chūshēng)100%兒童(értóng)血中IgG水平第十六頁，共四十六頁。2023/6/716編輯ppt

g/L1412108642

1.8-0.6

4812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫(miǎnyì)球蛋白的個體發育母乳第十七頁，共四十六頁。2023/6/717編輯ppt發病(fābìng)年齡！出生(chūshēng)6個月齡體液(tǐyè)免疫固有免疫細胞免疫第十八頁，共四十六頁。2023/6/718編輯ppt兒童(értóng)接觸微生物胚胎(pēitāi)足月6月齡入托幼(tuōyòu)機構病原微生物益生菌第十九頁，共四十六頁。2023/6/719編輯ppt兒童感染(gǎnrǎn)增加的幾個時期早產(zǎochǎn)足月6月齡入托幼(tuōyòu)機構第二十頁，共四十六頁。2023/6/720編輯ppt反復(fǎnfù)呼吸道感染的發生發病時間出生后6個月后入托后發病誘因預防接種后嚴重感染(gǎnrǎn)后其它第二十一頁，共四十六頁。2023/6/721編輯ppt兒科反復(fǎnfù)呼吸道感染第二十二頁，共四十六頁。2023/6/722編輯ppt兒童(értóng)呼吸道特點兒童呼吸道特點(tèdiǎn)(疾病環境/疾病季節)易患呼吸道疾病(jíbìng)兒童的呼吸道發育不完善解剖特點較成人短、狹窄免疫特點細胞免疫/體液免疫功能差第二十三頁，共四十六頁。2023/6/723編輯ppt反復(fǎnfù)呼吸道感染標準診斷標準(biāozhǔn)：對兒童RRTI的診斷標準參考我國88年制訂的診斷標準年齡上呼吸道感染下呼吸道感染0-2733-5626-1252注：上呼吸道感染第2次距第1次至少要7天以上。若上呼吸道感染次數(cìshù)不夠，可加上下呼吸道感染次數(cìshù)，反之則不可。胡儀吉.中華兒科雜志，1988;26:41第二十四頁，共四十六頁。2023/6/724編輯ppt反復呼吸道感染(gǎnrǎn)的病因健康(jiànkāng)兒童RRTIs原發免疫(miǎnyì)缺陷HIV過敏性疾病病因不明抗體水平淋巴細胞分群補體水平中性粒細胞功能家族史基因診斷過敏表現過敏原檢測家族史抗體檢測病原檢測基礎疾病先心腎臟食道反流免疫抑制劑其它因素環境污染飲食煙塵天氣生活習慣疲勞抗生素第二十五頁，共四十六頁。2023/6/725編輯ppt社會對醫療需求(xūqiú)的改變急于縮短病程新的醫患矛盾就醫期望值的提高抗菌素的不合理應用與過度治療疾病復雜化治療困難副作用的產生(chǎnshēng)、耐藥菌的出現第二十六頁，共四十六頁。2023/6/726編輯ppt多重矛盾的產生(chǎnshēng)與免疫調節劑的使用醫患矛盾(máodùn)、社會問題防止(fángzhǐ)反復與過度治療的矛盾循證醫學與家長不容忍可能的合并癥的矛盾合理用藥與家長急于治療的矛盾第二十七頁，共四十六頁。2023/6/727編輯ppt兒童(értóng)呼吸道免疫特點反復(fǎnfù)呼吸道感染兒童免疫特征免疫(miǎnyì)功能低下反復呼吸道感染的過程臨床治療的方向免疫功能調節劑提高反復呼吸道感染治療的成功率第二十八頁，共四十六頁。2023/6/728編輯ppt免疫(miǎnyì)調節劑與兒科反復感染第二十九頁，共四十六頁。2023/6/729編輯ppt5歲以下兒童不同(bùtónɡ)病原體相關

急性呼吸道感染發病率高[1][2][3][4]NairH,etal.Lancet2010;375:1545-55.NairH,etal.Lancet2011;378:1917-30.O’BrienKL,etal.Lancet2009;374:893-902.WattJP,etal.Lancet2009;374:903–11.2005年2008年2000年2008年不同病原體引起的全球5歲以下兒童呼吸道感染性疾病(jíbìng)年發病例數第三十頁，共四十六頁。2023/6/730編輯ppt附加損害（CollateralDamage）=抗生素治療對生態學產生的不良影響，包括篩選(shāixuǎn)出耐藥菌株，出現不期望的多重耐藥菌株的定殖或感染PatersonDL.ClinInfectDis2004;38(suppl4):S341–S345.抗生素治療(zhìliáo)帶來附加損害“Collateraldamage”isatermusedtorefertoecologicaladverseeffectsofantibiotictherapy;namely,theselectionofdrug-resistantorganismsandtheunwanteddevelopmentofcolonizationorinfectionwithmultidrug-resistantorganisms.——Dr.DavidL.Paterson第三十一頁，共四十六頁。2023/6/731編輯ppt免疫力

全面(quánmiàn)應對呼吸道感染治療的挑戰1.汪復，張嬰元.《實用(shíyòng)抗感染治療學》人民衛生出版社，2004年11月(第一版)。2.翁心華等。現代(xiàndài)感染病學。上海醫科大學出版社，1998年第1版。機體良好狀態的保持是感染治愈的根本保證1第三十二頁，共四十六頁。2023/6/732編輯ppt自體免疫修復(xiūfù)功能-不能忽視治療過度(guòdù)治療不足第三十三頁，共四十六頁。2023/6/733編輯ppt替代(tìdài)治療靜脈注射(jìnɡmàizhùshè)丙種球蛋白(IVIG)：血漿:輸注白細胞：細胞因子：胸腺素、轉移因子、IFN-γ酶:單抗：……第三十四頁，共四十六頁。2023/6/734編輯ppt

免疫重建

胎兒胸腺移植/胸腺上皮移植

骨髓移植

HLA-同型移植

HLA-半合子移植

無關配型移植

臍血干細胞移植

外周血干細胞移植

胎兒肝臟移植

基因治療(尚處于探索(tànsuǒ)階段)干細胞移植第三十五頁，共四十六頁。2023/6/735編輯ppt免疫(miǎnyì)調節劑臨床需求是明確的機體(jītǐ)狀況是復雜的藥物作用是含糊的？？？第三十六頁，共四十六頁。2023/6/736編輯ppt藥物作用是含糊的，我們(wǒmen)的選擇：免疫調節劑目標增強

主動免疫建立

被動免疫中藥、生物制劑、化學(huàxué)制劑營養保健、鍛煉身體第三十七頁，共四十六頁。2023/6/737編輯ppt免疫(miǎnyì)調節劑的發展史胸腺提取物細菌(xìjūn)溶解產物全合成(héchéng)注射用免疫調節劑全合成口服免疫調節劑1970年1974年1985年1993年中草藥上百年的歷史第三十八頁，共四十六頁。2023/6/738編輯ppt免疫調節劑治療兒童呼吸道感染(gǎnrǎn)的再思考兒童呼吸道感染與免疫功能密切相關1：兒童免疫系統處于不斷發育和完善成熟的過程中，多種免疫細胞和免疫分子從無到有，從少到多，從幼稚到成熟；嬰幼兒與病原微生物接觸的機會較少，產生的特異性免疫能力不足(bùzú)，抗感染能力不強。免疫調節劑有助于調節呼吸道感染患兒免疫功能，縮短病程，緩解癥狀，減少抗生素使用2-51.楊卉艷，孫淑華.河北北方學院學報(xuébào)（醫學版）,2009,26(1)66-68；2.SchaadUB.WorldJPediatr,2010,6(1):5-12；3.Gutierrez-TarangoMD,BerberA.Chest,2001,119(6):1742-1748；4.ZagarS,Lofler-BadzekD.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-6735.BitarMA,SaadeR.IntJPediatrOtorhinolaryngol,2013,77(5):670-673第三十九頁，共四十六頁。2023/6/739編輯ppt

植物及其衍生物（中草藥：黃芪、冬蟲夏草等）

細菌凍干提取物

(泛福舒)

細菌核糖體制劑(Ribomunyl)胸腺制劑

(Tactivin,Timalin)人工合成肽(Timogen,pidotimod匹多莫得)化學物質(左旋(zuǒxuán)咪唑)大環內酯類非抗菌作用非特異性免疫(miǎnyì)調節劑應用原理:反復呼吸道感染(gǎnrǎn)和免疫系統未成熟或缺失密切相關第四十頁，共四十六頁。2023/6/740編輯ppt免疫調節劑：兒童呼吸道感染(gǎnrǎn)治療的新思維分類1,2代表藥物1適應癥細胞因子干擾素、胸腺肽干擾素：慢性乙型和丙型肝炎3胸腺肽：慢性乙型肝炎4生物制品丙種球蛋白（IVIG）原發性或繼發性免疫缺陷病、川崎病5細菌及其提取物必思添、卡介苗素、泛福舒泛福舒：預防和治療兒童呼吸道感染7化學制劑匹多莫德兒童反復呼吸道感染、泌尿道感染、婦科感染8趙曉東,等.中華(Zhōnghuá)兒科雜志.2006;44(6):401-2陳楠，趙曉東.中國實用兒科雜志.2013;28(3):168-72派羅欣說明書日達仙說明書丙種球蛋白說明書卡介苗說明書泛福舒2010版中國說明書匹多莫德說明書常用(chánɡyònɡ)免疫調節劑的分類，代表藥物和適應癥第四十一頁，共四十六頁。2023/6/741編輯ppt匹多莫德有良好的臨床(línchuánɡ)應用前景