肝內膽汁淤積的診斷步驟與治療要點演示文稿當前第1頁\共有38頁\編于星期三\13點（優選）肝內膽汁淤積的診斷步驟與治療要點當前第2頁\共有38頁\編于星期三\13點膽汁淤積發生機制當前第3頁\共有38頁\編于星期三\13點BA健康志愿者(nmol/L)膽汁淤積患者(nmol/L)CDCA257±5684±60TCDCA120±2216578±4370GCDCA776±11228535±5734CA182±83173±137TCA180±4754487±13419GCA233±5656222±15714UDCA138±2520±11TUDCA5±175±22

未妊娠婦女

妊娠婦女正常

膽汁淤積(n=20)(n=38)(n=39)總膽汁酸(μmol/L)

5.7±0.4

6.6±0.3

62.1±8.2膽酸的比率甘氨酸/牛磺酸1.6±0.21.4±0.10.8±0.1初級膽酸/次級膽酸1.8±0.12.0±0.17.1±0.7三羥基膽酸/二羥基膽酸0.5±0.10.6±0.12.4±0.2膽酸/鵝去氧膽酸

0.9±0.1

1.1±0.1

4.0±0.3膽汁酸潴留是膽汁淤積的共同病理機制未妊娠婦女、妊娠婦女、妊娠期肝內膽汁淤積患者的血清膽汁酸比例構成健康志愿者和肝外膽汁淤積患者的血清主要膽汁酸比例構成當前第4頁\共有38頁\編于星期三\13點常見慢性肝內膽汁淤積的分類慢性肝內膽汁淤積原發性膽汁淤積繼發性膽汁淤積■原發性膽汁性肝硬化(PBC)■原發性硬化性膽管炎(PSC)■IgG4相關膽管炎(IAC)■ABCB4基因突變■進?行?性?家?族?性?肝?內?膽?汁?淤?積(PFIC)■妊娠期肝內膽汁淤積(ICP)■酒精性肝病(ALD)■非酒精性脂肪肝(NAFLD)■慢性病毒性肝炎■藥物性肝損傷（DILI)繼發性硬化性膽管炎（SSC)ChristophJüngst,ThomasBerg,JunCheng,RichardM.Green,JidongJia,et,al,Intrahepaticcholestasisincommonchronicliverdiseases,EurJClinInvest.

2013Oct;43(10):1069-83.當前第5頁\共有38頁\編于星期三\13點ALP異常證實ALP異常為肝源性GGT和/或直接膽紅素升高病史、查體、超聲超聲正常，無明確臨床線索超聲異常膽管擴張或局部病變，和/或明確的臨床線索強烈提示診斷進一步行特異性檢查明確診斷AMA-ANAAMA和PBC特異性ANA(-)AMA或PBC特異性ANA(+)(PBC)用藥史(-)用藥史(+)肝活檢停藥觀察正常膽管或其他損傷MRCP±超聲內鏡正常狹窄(硬化性膽管炎)不懷疑硬化性膽管炎懷疑硬化性膽管炎觀察ERCP成人膽汁淤積性疾病常規診斷路徑第一步第二步第三步第四步第五步段維佳摘譯，賈繼東審校，2009年歐洲肝病學會膽汁淤積性肝病的診治指南簡介臨床肝膽病雜志2009年第25卷第6期當前第6頁\共有38頁\編于星期三\13點自身抗體AIHPBCPSCAMA陰性PBC一般自身抗體

ANA±抗SMA00000120%~30%20%~30%

+抗

LKM13%-4%–

pANCA60%~90%<1%60%~90%

+AMA–>95%––RF>50%>50%

肝臟相關自身抗體

抗-ASGPR80%~90%

抗-SLA/LP30%

抗-LC120%~25%

自身抗體比較ANA：抗核抗體

(anti-nuclearantibody)SMA：抗平滑肌抗體

(smoothmuscleantibody)LKM1：I型肝-腎微粒體抗體

(type1liver-kidneymicrosomalantibodies)pANCA：抗中性粒細胞胞質抗體

(anti-neutrophilcytoplasmicantibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受體

(hepaticasialoglycoproteinreceptor)SLA/LP：可溶性肝抗原

(solubleliverantigen)LC1：肝細胞質抗原

(livercytosolicantigen)當前第7頁\共有38頁\編于星期三\13點自身免疫性抗體檢測的應用獲取AMA和ANA樣本AMA+/ANA-AMA+/ANA+AMA-/ANA-AMA-/ANA+膽管造影膽管造影—初步診斷PBC—考慮肝活檢—肝活檢—考慮PBC/重疊綜合征正常異常異常正常藥物引起病毒性肝炎全身性疾病感染結節病淀粉樣變淋巴瘤PSC繼發性硬化性膽管炎艾滋病膽管疾病自身免疫性膽管疾病肝活檢T.PerezFernandez,P.LopezSerranoelt.Diagnosticandtherapeuticapproachcholestaticliverdisease.RevistaEspanolaDEEnfermedadesDigestivasCopyright?2004AranEdiciones,S.L.當前第8頁\共有38頁\編于星期三\13點肝內膽汁淤積性肝病的治療當前第9頁\共有38頁\編于星期三\13點肝內膽汁淤積的常見治療方法■膽汁酸藥物（TUDCA、UDCA)■

S-腺苷蛋氨酸(SAMe)■磷脂酰膽堿■免疫抑制劑■肝酶誘導劑(PFIC)■考來烯胺（減輕瘙癢癥狀）■受體拮抗劑阿片受體拮抗劑(如納洛酮、納曲酮、納美芬等)

■中藥茵梔黃、苦黃、巖黃連等具有消炎利膽、清熱利濕）■病因治療（針對性）■癥狀治療（分階段、個體化）■藥物治療■其他方式■ERCP■肝移植■血液凈化當前第10頁\共有38頁\編于星期三\13點消除膽汁酸潴留是對癥治療重要目標免疫或化學機制導致的膽管損傷疏水性膽汁酸潴留疏水性膽汁酸加重膽管損傷細胞損傷、凋亡、壞死

纖維化、肝硬化肝移植

膽汁酸

藥物等當前第11頁\共有38頁\編于星期三\13點PBC的治療當前第12頁\共有38頁\編于星期三\13點PBC的確診?PBC診斷需至少符合以下3條標準中2條以上：?存在膽汁淤積的生化學表現，主要為AKP水平升高；?特異性自身抗體：⑴

AMA滴度>1:100(國內標準)，陽性率超過90%；

AMA對于診斷PBC的特異性超過95%；

⑵M2型AMA（抗PDC-E2）；

⑶特異性ANA抗體：抗Sp100或gp210抗體。

?組織學改變：典型改變為非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞。當前第13頁\共有38頁\編于星期三\13點PBC的治療?UDCA、TUDCA是最有效的藥物?早期生化應答對預測遠期療效有重要意義

應答標準：?巴黎標準：治療1年后Tbil≤1mg/dl(17μmol/L)ALP≤3ULNAST≤2ULN?巴塞羅那標準：治療1年后ALP下降40%或降至正常?對UDCA應答不佳需新藥物新方法?PBC-AIH可加用糖皮質激素當前第14頁\共有38頁\編于星期三\13點UDCA和TUDCA?長期以來UDCA作為PBC的一線治療藥，取得較好臨床評價?新藥TUDCA是UDCA與牛磺酸酰胺化的結合產物保護：低轉化率，較少被腸菌轉化吸收：主動轉運吸收活性：生理活性，直接起效極性：更強，水溶性，親水性更好側鏈牛磺酸基團的作用TUDCA結構式牛磺酸基團結合型膽汁酸具有一定優勢，更好的新一代膽汁酸藥物當前第15頁\共有38頁\編于星期三\13點1.FrankDombrowski1,etal,Tauroursodeoxycholicacidinsertsthebilesaltexportpumpintocanalicularmembranesofcholestatic

ratliver，LaboratoryInvestigation(2006)86,166–1742.UrsodeoxycholicAcidinCholestaticLiverDisease:MechanismsofActionandTherapeuticUseRevisited3.UlrichBeuers,TauroursodeoxycholicAcidStimulatesHepatocellularExocytosisandMobilizesExtracellularCa++Mechanisms

DefectiveinCholestasis,liverCenteranddepartmentofinternalmedicine,Yaleuniversityschoolofmedicine.上調

表達增強活性促進內插TUDCA可促進毒性膽汁酸以及結合型膽紅素的轉運與排泌Bsep:膽鹽輸出泵，轉運膽汁酸Mrp2：多耐藥相關蛋白2，轉運膽汁酸和結合型膽紅素膽汁酸藥物調控膽汁排泌的分子機制當前第16頁\共有38頁\編于星期三\13點膽汁酸藥物可抑制疏水性膽汁酸毒性1.SchoelmerichJ,etal.Influenceofhydroxylationandconjugationofbilesaltsontheirmembrane-damagingproperties.Studieson

isolatehepatocytesandlipidmembranevesicles.Hepatology4,6661,19842.CohenDE,Structurealterationsinlecithin-cholesterolvesiclesfollowinginteractionswithmonomericandmicellarbilesalts:J.LipidResearch31:55-70,19903.HeumanDM,etal.Ursodeoxycholateconjugatedprotectagainstdisruptionofcholesterol-richmembranesbybilesalts.

Gastroenterology1994;106:1333-13414.LeuschnerU,TUDCAandUDACareincorporatedintohepatocytemembranes:differentsites,butsimilar

effects.Ital.J.Gastroenterol.1995;27:376-377

5.BeuersU.DrugInsight:mechanismsandsitesofactionofursodeoxycholicacidincholestasis，NatClinPractGastroenterol

Hepatol.2006Jun;3(6):318-28.

6.MariekeH.Schoemaker,LauraCondedelaRosa,etal,TauroursodeoxycholicAcidProtectsRatHepatocytesFromBileAcid-Induced

ApoptosisviaActivationof，SurvivalPathways,HEPATOLOGY,June2004大鼠肝細胞培養研究，以GCDCA為凋亡誘導劑，細胞培養體系分別加入不同類型膽汁酸進行測試細胞凋亡標志物活性6。1.TUDCA具有穩定細胞膜結構的作用1，2，3，42.TUDCA通過不同的分子信號通道抑制疏水性膽汁酸誘導的凋亡5當前第17頁\共有38頁\編于星期三\13點TUDCA治療PBC的臨床研究現有研究顯示：TUDCA改善PBC患者的生化指標,至少和UDCA一樣有效，并有較好的藥代數據。研究者設計受試者人數給藥方案評價標準結果不良反應Crosigniani等人隨機劑量效應研究24名患者500mg

1000mg

1500mg

三個劑量組

治療6個月血清肝酶（AST、ALT、GGT、ALP）水平、血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及膽汁酸組成測定以1000mg/天和1500mg/天的劑量治療后，高密度脂蛋白膽固醇顯著下降；以1000-1500mg/天的劑量治療后，AST、ALT、GGT和ALP的水平顯著降低無嚴重不良反應Setchell

等人隨機劑量效應研究

藥物代謝

動力學研究24名患者500mg

1000mg

1500mg

三個劑量組

治療6個月膽汁和血清中膽汁酸測定膽汁中TUDCA含量從2.5%分別增至34.4%、32.8%和41.6%（500、1000、1500mg）甘氨酸/牛磺酸比率從1：9降至1：1（1500mgTUDCA），石膽酸沒有增加

未發現不良反應Invemizzi

等人有關膽汁酸組成的

與UDCA

交叉對照

研究12名患者日劑量為750mg的TUDCA治療2個月+2個月洗脫+日劑量為750mg的UDCA治療2個月肝功能測定以及膽汁和糞便中膽汁酸的測定對比于UDCA，TUDCA引起膽汁酸組成發生更有利的變化，替換疏水性膽汁酸，增加親水性。TUDCA比UDCA更適于原發性膽汁性肝硬化的長期治療。未發現不良反應Larghi等人UDCA對照、交叉研究20名患者

TUDCA-UDCA12名UDCA-TUDCA8名日劑量為500mg的TUDCA治療6個月+3個月洗脫+UDCA治療6個月血清肝酶定量測定結果證明，TUDCA在短期治療中與UDCA一樣安全有效未發現副作用當前第18頁\共有38頁\編于星期三\13點TUDCA/UDCA治療PBC有效性和安全性的雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗從2009年9月至2012年7月，由首都醫科大學附屬北京友誼醫院國家藥品臨床研究基地負責，北京、上海、廣州、杭州、武漢、昆明、成都和西安共計24家試驗中心參加，采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法進行III期臨床試驗，評價其臨床療效和安全性。當前第19頁\共有38頁\編于星期三\13點研究目的：以UDCA為對照，評價TUDCA治療PBC的有效性及安全性試驗組：牛磺熊去氧膽酸膠囊，飯后口服，每日3次，每次1粒

熊去氧膽酸膠囊模擬藥，飯后口服，每日3次，每次1粒n=129對照組：熊去氧膽酸膠囊，飯后口服，每日3次，每次1粒

牛磺熊去氧膽酸膠囊模擬藥物，飯后口服，每日3次，

每次1粒，n=68

試驗藥物與對照藥物均為250mg/粒（有效成分）周期：24周TUDCA/UDCA治療PBC有效性和安全性的雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗當前第20頁\共有38頁\編于星期三\13點經過24周TUDCA或UDCA治療后，其有效率（ALP水平較基線下降40%以上）分別為55.81%和52.94%。n=129n=68結果和結論當前第21頁\共有38頁\編于星期三\13點經過24周治療后試驗組和對照組血清ALP、血清膽紅素、GGT、ALT和AST水平較基線均有顯著下降次要療效指標對照基線均有顯著下降。ALP總膽紅素GGTALTALP試驗組基線454.1225.41544.61105.25105.9324周287.6022.34305.7873.7170.37對照組基線466.9627.99545.88100.6095.9624周265.9221.43231.4061.5062.12結果和結論當前第22頁\共有38頁\編于星期三\13點整個試驗過程中，試驗組和對照組均未發生嚴重不良事件，治療前后的血常規、腎功能和凝血功能的生化指標無顯著變化，這表明TUDCA治療劑量是安全的。牛磺熊去氧膽酸膠囊TUDCA治療PBC療效肯定，安全性好。結果和結論當前第23頁\共有38頁\編于星期三\13點PSC的治療當前第24頁\共有38頁\編于星期三\13點PSC治療的要點治療的主要目標：為PSC的相關并發癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植是終末期PSC惟一有效的治療手段。藥物治療：1.UDCA（可改善生化指標，對PSC死亡率及肝移植率無改善，2010AASLD

未推薦）

原因：可能與其低吸收率，石膽酸產生TUDCA（主動吸收，代謝產物石膽酸較少）新的希望？2.免疫抑制劑（AASLD和EASL均不推薦，合并重疊綜合征除外）3.內鏡治療4.手術治療5.肝移植當前第25頁\共有38頁\編于星期三\13點PBC和PSC臨床特征區別PBC和PSC的特征參數PBCPSC年齡年齡中位數50歲(30-70)年齡中位數30歲性別90%女性70%男性臨床進程不斷進展不可預測但不斷進展相關疾病干燥綜合癥

(70%)炎性腸病(70%)硬皮病(5%)胰腺炎

(≦25%)甲狀腺疾病

(20%)特發性纖維化疾病(特發性腹膜后纖維化)血清學95%

AMA陽性0%to5%AMA陽性(低滴度)20%

ANA

陽性6%

ANA

陽性60%

ANCA陽性82%

ANCA

陽性放射影像學正常肝內、外膽管多發性狹窄和不規則擴張。彌漫性狹窄和狹窄段之間的擴張膽管形成典型的“串珠樣”改變膽管損傷小膽管增生,小葉間膽管消失匯管區小膽管消失伴輕度纖維化,當前第26頁\共有38頁\編于星期三\13點AIH的治療當前第27頁\共有38頁\編于星期三\13點AIH的治療■未達到指征：綜合評估、個體化治療■抗炎保肝甘草酸類藥物、水飛薊素

可降低ALT、AST及膽紅素水平，確切療效待證實■中藥1

白勺總苷■其它藥物UDCA、TUDCA1.張廣，周金漢，自身免疫性肝炎中醫藥治療現狀，世界中醫藥，2010,5（1）75-6■標準治療：免疫抑制劑：潑尼松（或潑尼松龍）和硫唑嘌呤

指標絕對指征相對指征無1ALT或AST＞10ULN＜10ULN正常或輕度升高2ALT或AST＞5ULN＜5ULN

3丙種球蛋白＞2ULN＜2ULN輕度升高4組織學改變橋接壞死

多小葉性壞死門脈周圍性肝炎無活動性肝炎5癥狀明顯中度無6病情進展持續進展

當前第28頁\共有38頁\編于星期三\13點AIH的治療治療方案（劑量mg.d-1)療程

聯合治療

單獨治療

強的松（龍）硫唑嘌呤強的松（龍）第一周305060第二周205040第三周155030第四周155030維持2年

1050

20當前第29頁\共有38頁\編于星期三\13點PBC和AIH臨床特征區別

自身免疫性肝炎原發性膽汁性肝硬化AIHPBC年齡中年女性中年女性抗原HLA-DR4HLA-DR8自身免疫性抗體檢測抗核抗體

ANA抗線粒體抗體AMA抗平滑肌抗體

ASMA生化檢查檢查↑血清IgG↑血清IgM膽酶升高并發癥各種自身免疫性疾病干燥綜合征類風濕關節炎慢性甲狀腺炎硬皮病治療類固醇激素TUDCA,UDCA肝移植用藥禁忌

類固醇激素當前第30頁\共有38頁\編于星期三\13點PBC-AIH重疊綜合征的參考診斷標準當前第31頁\共有38頁\編于星期三\13點藥物性膽汁淤積的治療當前第32頁\共有38頁\編于星期三\13點藥物性膽汁淤積的治療▄藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%～25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP>2×ULN或R值（R為ALT/ULN與AKP/ULN的比值）≤2，預后相對良好。▄病史詢問較困難，應反復追問近6周內的用藥史。▄

治療關鍵是停