（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素）

（II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素）

（III）R=R’=H(四環(huán)素)當(dāng)前第1頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)分類天然品：由不同鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取獲得，四環(huán)素、土霉素、金霉素、去甲金霉素。半合成品：為半合成衍生物，多西環(huán)素、美他環(huán)素(甲烯土霉素)、米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)等。當(dāng)前第2頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)特點(diǎn)理化性質(zhì)相近,均為黃色的結(jié)晶性粉末，味苦。在水中溶解度小。分子中含酚羥基和烯醇型羥基，顯弱酸性；同時(shí)含有二甲胺基顯弱堿性，故為兩性化合物；能溶于堿或酸液中。臨床多用鹽酸鹽。當(dāng)前第3頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)屬于快速抑菌劑，抗菌譜廣。1.抗菌譜：包括革蘭陽性和陰性菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體和阿米巴原蟲等。2.對立克次體、支原體抑制作用較強(qiáng)。3.間接抑制阿米巴原蟲。抗菌活性的強(qiáng)弱依次為：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他環(huán)素>地美環(huán)素>四環(huán)素>土霉素。特點(diǎn)當(dāng)前第4頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)(1)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核蛋白體30s亞基A位結(jié)合，阻止tRNA的聯(lián)結(jié)，而阻止肽鏈延伸。

(2)改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)（核苷酸等）外漏，抑制DNA復(fù)制。【作用機(jī)制】當(dāng)前第5頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)[耐藥性]

金葡菌、大腸桿菌、痢疾桿菌、溶鏈、肺炎球菌耐藥增多。天然藥之間有交叉耐藥性。

原因：通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)；并可傳遞、誘導(dǎo)其他敏感菌成為耐藥菌；帶耐藥質(zhì)粒菌的細(xì)胞膜對四環(huán)素?cái)z取量減少或外排增加。當(dāng)前第6頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)

衣原體、支原體、立克次體、布魯病和霍亂弧菌感染的首選用藥。立克次體感染—斑疹傷寒支原體屬感染—肺炎衣原體屬感染—性病性淋巴肉芽腫等對G+

、G-桿菌引起的呼吸道、尿道與膽道感染（次選藥）對青霉素過敏者或耐青霉素的金匍菌感染。【臨床應(yīng)用】當(dāng)前第7頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)【不良反應(yīng)】1.胃腸道反應(yīng)：

常見。早期為直接刺激，后期是由于對腸道菌群的影響。表現(xiàn)有腹瀉、惡心和食欲下降。i.vd可致靜脈炎。2.二重感染（菌群交替癥）

概念：長期使用廣譜抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐藥菌）乘機(jī)大量繁殖，造成新的感染稱之。

3.影響骨、牙的生長

其他：長期大量iv可造成嚴(yán)重肝、腎毒性；偶見過敏反應(yīng)。當(dāng)前第8頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)1.口服易吸收但不完全，吸收后各組織分布廣泛，能沉積于骨及牙組織中。2.能與多價(jià)陽離子形成難溶難吸收的絡(luò)合物，故如抗酸藥、乳制品、抗貧血藥或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金屬陽離子發(fā)生絡(luò)合而妨礙其吸收。3.以強(qiáng)力霉素和米諾環(huán)素吸收最好，四環(huán)素、土霉素和美他環(huán)素次之。

4.體內(nèi)分布廣泛，不易透過血腦屏障，僅米諾環(huán)素和多西環(huán)素可滲透到腦脊液。主要在肝中代謝，經(jīng)膽和腎臟排。存在肝腸循環(huán)。

【體內(nèi)過程】當(dāng)前第9頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)四環(huán)素四環(huán)素，從放線菌金色鏈叢菌的培養(yǎng)液等分離出來的抗菌物質(zhì)，對革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、濾過性病毒、螺旋體屬乃至原蟲類都有很好的抑制作用，是一種廣譜抗菌素，對結(jié)核菌、變形菌等則無效。本品為黃色片或糖衣片。當(dāng)前第10頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)對革蘭氏陽性菌及陰性菌、原蟲、支原體、螺旋體均有抗菌作用。口服吸收不完全，2～4h血藥濃度達(dá)峰值，分布廣。主要由尿及糞便排泄。目前臨床已少用。當(dāng)前第11頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)多西環(huán)素抗菌譜與四環(huán)素相似，但強(qiáng)效、速效、長效當(dāng)前第12頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)米諾環(huán)素當(dāng)前第13頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)低濃度時(shí)為抑菌藥，高濃度時(shí)也具殺菌作用在已有四環(huán)素類抗生素中抗菌作用最強(qiáng)，抗革蘭陽性菌活性比四環(huán)素強(qiáng)2～4倍，對一些耐四環(huán)素菌株亦較敏感抗菌譜包括葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等抗菌活性當(dāng)前第14頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)米諾環(huán)素的藥理學(xué)特性米諾環(huán)素具有突出的抗菌作用，及抗炎、抗酶活性、神經(jīng)保護(hù)等多重作用獨(dú)特的藥理學(xué)特性：抗炎和抑制脂酶有效抑制病原菌：覆蓋常見致病菌，且抗菌活性強(qiáng)組織穿透力強(qiáng)，局部濃度高：在皮膚中的分布濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常見病原菌的MIC90值安全性高：不良反應(yīng)發(fā)生率低

任韻清等.中華皮膚科雜志.2005;12(38):777-778.15當(dāng)前第15頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)米諾環(huán)素組織滲透力強(qiáng)米諾環(huán)素滲透力強(qiáng)，在人體各組織中均能達(dá)到較高濃度平均組織濃度(ug/ml)HughMacdonald,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.1973;14(5):852-861.16當(dāng)前第16頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)米諾環(huán)素半衰期長，藥效持久高洪志,等.中國新藥雜志.2007;16(22):1904-1909.本試驗(yàn)在12名受試者采用隨機(jī)自身交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，單劑量靜脈滴注鹽酸米諾環(huán)素，用藥劑量分別為50、100、200mg，觀察給藥后3、12、

24h后血藥濃度。提示本藥每日給藥劑量為200mg，qd；或100mg

bid，ql2h。靜脈滴注鹽酸米諾環(huán)素的平均藥時(shí)曲線時(shí)間(小時(shí))血藥濃度ug·mL-1米諾環(huán)素半衰期長，200mg給藥24小時(shí)后血藥濃度仍可達(dá)1ug·mL-1，藥效持久17當(dāng)前第17頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)玫滿?治療痤瘡臨床有效率高李宏峽.中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志.2004；2(7A):1035.治療結(jié)果(%)一項(xiàng)對2002年5月至2003年4月就診的73例痤瘡患者進(jìn)行的研究，患者每日口服鹽酸米諾環(huán)素膠囊150mg，分3次服用，連續(xù)服藥4周，于服藥2周、4周和停藥2周后進(jìn)行觀察，記錄皮損的變化情況玫滿?臨床療效優(yōu)異，完成療程后痊愈率達(dá)到79.4%用藥2周用藥4周停藥后2周18當(dāng)前第18頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)不同系統(tǒng)不良反應(yīng)罕見不良反應(yīng)(發(fā)生率：≥0.01%且<0.1%)血液淋巴系統(tǒng)異常嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少耳與迷路異常聽力損害、耳鳴胃腸道系統(tǒng)異常腹瀉、惡心、口腔炎、牙齒變色(包括成人牙齒變色)、嘔吐肝膽系統(tǒng)異常肝酶升高、肝炎免疫系統(tǒng)異常過敏性/過敏性樣反應(yīng)(包括休克)、包括致命性的代謝和營養(yǎng)異常厭食肌肉、結(jié)締組織和骨骼系統(tǒng)異常關(guān)節(jié)痛、狼瘡樣綜合癥、肌痛神經(jīng)系統(tǒng)異常頭痛、感覺遲鈍、感覺異常、腦假瘤、眩暈?zāi)I及泌尿系統(tǒng)異常血尿素氮(BUN)升高呼吸、胸和縱隔異常咳嗽、呼吸困難皮膚及皮下組織異常脫發(fā)、多形性紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、固定性藥疹；皮膚著色過度、光敏反應(yīng)、搔癢、皮疹、蕁麻疹玫滿?具有良好的安全性玫滿?不良反應(yīng)發(fā)生率低：常見不良反應(yīng)為頭暈，發(fā)生率≥1%；不常見不良反應(yīng)為發(fā)熱，發(fā)生率≥0.1%，且<1%；其他不良反應(yīng)罕見玫滿?產(chǎn)片說明書.19當(dāng)前第19頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)

米諾環(huán)素的用藥劑量及療程推薦1.玫滿?產(chǎn)品說明書.2.中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)專家組.臨床皮膚科雜志.2008;37(5):339-342.玫滿?說明書建議的用法用量，成人首次劑量為0.2g口服，以后每12或24小時(shí)再服用0.1g，尋常性痤瘡每次50mg，一日2次，6周為一療程1《中國痤瘡指南》推薦使用米諾環(huán)素對痤瘡進(jìn)行足療程治療，療程6-12周，避免間斷使用2不可無原則地加大劑量或延長療程。治療2-3周無療效要及時(shí)停藥或換藥2用量療程20當(dāng)前第20頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)替加環(huán)素:第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗生素甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在D環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰氨基此種修飾既可維持四環(huán)素類的抗菌作用，

又能對抗四環(huán)素類藥物的耐藥性機(jī)制米諾環(huán)素衍生物在9位上增加甘氨酰氨基當(dāng)前第21頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)特性—分布替加環(huán)素廣泛分布于身體各組織替加環(huán)素的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積約為500-700升(7至9L/kg)，且其分布范圍要超過血漿的分布容積，可廣泛分布到全身各個(gè)組織根據(jù)臨床研究觀察(0.1至1.0μg/mL)，替加環(huán)素的體外血漿蛋白結(jié)合率約為71%至89%PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.當(dāng)前第22頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)特性—代謝和排泄代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過廣泛的代謝在接受14C-替加環(huán)素的男性健康志愿者中，替加環(huán)素是尿液和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要14C標(biāo)記物質(zhì)，但也可見葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代謝產(chǎn)物和替加環(huán)素異構(gòu)體，每種成分不超過給藥劑量的10%排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄總劑量的22%以替加環(huán)素原型經(jīng)尿液排泄代謝產(chǎn)物沒有任何活性PetersonLRetal.IntJAntimicrobAgents.2008;32Suppl4:S215-222.膽汁/糞便尿其他目前僅有靜脈劑型當(dāng)前第23頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)肝腎安全性好約有59%*通過膽汁/糞便排泄消除33%*經(jīng)尿液排泄*：8%經(jīng)其他途徑排泄肝腎雙通道排泄，安全性好腎臟安全性良好，腎功能不全及血液透析患者無需調(diào)整劑量肝臟安全性良好，輕中度肝功能損害患者無需調(diào)整劑量老年患者無需調(diào)整劑量安全性良好當(dāng)前第24頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)特性—抗生素后效應(yīng)(PAE)替加環(huán)素為時(shí)間依賴性抗菌藥物，并具有中至長時(shí)間的PAEDilipNathwani

etal.

IntJofAntimicrobialAgents25(2005)185–192

對肺炎鏈球菌PAE為8.9h1、體外試驗(yàn)顯示，替加環(huán)素對各種金葡菌的PAE可持續(xù)3.4-4h，對大腸埃希菌(包括帶有特定抗藥性決定因子的菌株)可持續(xù)2、一項(xiàng)嗜中性白血球缺乏癥小鼠大腿局部感染模型研究顯示，替加環(huán)素體內(nèi)的PAE持續(xù)時(shí)間極長，對肺炎鏈球菌為8.9h112當(dāng)前第25頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)廣譜覆蓋

G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體廣譜覆蓋G+菌、G-菌、厭氧菌和非典型病原體#，涵蓋碳青霉烯和糖肽類不能覆蓋的致病菌GilbertDN,etal.熱病.40版,2011.楊青等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2003;26(6):342-345.HuF.etal.JMedMicrobiol.2011.MRSA:耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬古霉素腸球菌；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌；CRE:耐碳青霉烯腸桿菌#：不包含真菌；√：具有抗菌活性，臨床敏感率＞60%；X：代表臨床無效、無數(shù)據(jù)或敏感率＜30%；*：替加環(huán)素對G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分基因型的VRE對替考拉寧敏感廣譜當(dāng)前第26頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)常見不良反應(yīng)輕微，其他不良反應(yīng)發(fā)生率低全身各系統(tǒng)不良事件替加環(huán)素(n=2514)對照組a(n=2307)全身腹痛64膿腫33乏力32頭痛67頭痛85心血管系統(tǒng)靜脈炎34消化系統(tǒng)腹瀉1211消化不良22惡心2613嘔吐189a.萬古霉素/氨曲南、亞胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b.替加環(huán)素治療組患者的LFT異常情況更常見于治療期后，而對照組患者更常見于治療中替加環(huán)素臨床研究中的常見不良反應(yīng)為輕至中度的惡心和嘔吐（偶見急性胰腺炎）泰閣?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書藥物不良反應(yīng)雜志2011年12月第13卷第6期全身各系統(tǒng)不良事件替加環(huán)素(n=2514)對照組a(n=2307)血液和淋巴系統(tǒng)貧血45代謝與營養(yǎng)43堿性磷酸酶水平升高32淀粉酶升高21膽紅素血癥31BUN水平升高43傷口愈合欠佳53低蛋白血癥45SGOT水平升高b55SGPT水平升高b神經(jīng)系統(tǒng)頭暈33皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)皮疹34當(dāng)前第27頁\共有30頁\編于星期三\21點(diǎn)已被批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)的治療已獲FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥：治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染(cSSSI)

社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎治療18歲(含)以上由敏感菌株引起的成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)

國內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥成人復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)

本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細(xì)菌的敏感菌株所致感染的治療:弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、糞腸球菌(僅限于萬古霉素敏感菌株)、金黃色葡萄球菌(