第第頁3―甲基氨基―1―芳基丙酮合成工藝的研究摘要：3-甲基氨基-1-芳基丙酮是合成西汀類抗抑郁藥物的重要中間體。以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽為原料，與多聚甲醛和苯乙酮發(fā)生Mannich反應可以有效得到單一產(chǎn)物3-甲基氨基-1-苯丙酮，產(chǎn)率82.4%。該反應體系同樣適用于抗抑郁藥物度洛西汀的中間體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，產(chǎn)率75.5%。

關鍵詞：Mannich反應；3-甲基氨基-1-苯丙酮；3-甲基氨基-1-噻吩丙酮

目前，市場上西汀類抗抑郁藥物主要有：氟西汀（Fluoxetine）、托莫西汀（Tomoxetine）、尼索西汀（Nisoxetine）、度洛西汀（Duloxetine）等。目前，上述西汀類抗抑郁藥物均采用二甲胺Mannich反應和多步去甲基化工藝合成，這是目前工業(yè)上制備西汀類抗抑郁藥物的主要合成方法[1-4]。該合成路線步驟冗長，工藝復雜，產(chǎn)率很低。

由圖1可知，圖中四種西汀類抗藥物均可由3-甲基氨基-1-芳基丙酮合成。以度洛西汀為例，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮經(jīng)氫化和SNAr醚化即可輕松實現(xiàn)度洛西汀的合成（如圖2）。因此，以3-甲基氨基-1-芳基丙酮為原料合成西汀類抗抑郁藥物的路線簡潔、原料易得，具有很高的工業(yè)價值。

然而，3-甲基氨基-1-芳基丙酮是目前合成上述西汀類抗抑郁藥物的重點和難點。近年來，吳范宏等[5]報道了甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的合成方法，反應產(chǎn)物中雙Mannich反應副產(chǎn)物含量高，3-甲基氨基-1-苯丙酮收率很低。李愛軍[6，7]、何曉強等[8]先后報導用水蒸汽蒸餾的方法除去甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的雙Mannich反應副產(chǎn)物，但其操作繁瑣，后處理復雜。因此，作者對3-甲基氨基-1-苯基丙酮的合成條件進行了優(yōu)化和完善，并在優(yōu)化后的反應體系中高產(chǎn)率實現(xiàn)了3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成。

1實驗部分

1.1實驗儀器與試劑

實驗所用儀器有Agilent液相色譜，德國Bruker400MHz核磁共振譜儀，D08-2D/ZM型流量顯示儀，WRS-1B數(shù)字熔點儀，上海梅穎浦X85-2恒溫磁力攪拌器，日本EYELAN-1000旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，實驗所用試劑為市售分析純。

1.23-甲基氨基-1-芳基丙酮的合成

在50mL三口燒瓶中，加入4.5g甲胺鹽酸鹽（66.6mmol）和5mL濃HCl，浸泡0.5h，減壓除去水。加入1.0g多聚甲醛（33.3mmol）和25mL甲醇，然后將4.0g苯乙酮（33.3mmol）溶于5mL乙酸乙酯溶液中，回流下緩慢滴入反應體系中，反應8h。減壓蒸出溶劑，得乳白色固體，二氯甲烷對固相進行萃取（4x100mL），合并有機層并減壓除去溶劑。丙酮重結(jié)晶得白色晶體3-甲基氨基-1-苯丙酮5.5g，產(chǎn)率82.4%。1H-NMR（CDCl3）δ：2.76（s，3H，N-CH3），3.4（t，J=6.8Hz，2H，CO-CH2），3.67（t，J=7.2Hz，2H，N-CH2），7.42（t，J=7.6Hz，2H，ArH），7.55（t，J=6.8Hz，1H，ArH），7.94（d，J=5.2Hz，1H，ArH）。

1.33-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

在50mL三口燒瓶中，加入4.5g甲胺鹽酸鹽（66.6mmol）和5mL濃HCl，浸泡0.5h，減壓除去水。加入1.0g多聚甲醛（33.3mmol）和25mL甲醇，然后將3.7g乙酰基噻吩（33.3mmol）溶于5mL乙酸乙酯溶液中，回流下緩慢滴入反應體系中，反應6h。減壓蒸出溶劑，得乳白色固體，二氯甲烷對固相進行萃取（4x100mL），合并有機層并減壓除去溶劑。丙酮重結(jié)晶得白色晶體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮5.2g，產(chǎn)率75.5%。1H-NMR（CDCl3）δ：2.50（s，3H，N-CH3），2.97（t，J=6.1Hz，2H，CO-CH2），4.67（t，J=7.2Hz，2H，N-CH2），7.45（t，J=7.2Hz，1H，S-C=CH），7.55（t，J=6.3Hz，1H，C=CH），7.88（d，J=5.8Hz，1H，S-CH）。

2結(jié)果與討論

2.13-甲基氨基-1-苯丙酮的合成

甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮過程中，如何抑制雙Mannich副產(chǎn)物成為提高產(chǎn)品收率的關鍵。從甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應機理圖（如圖3）可知，甲胺和3-甲基氨基-1-苯丙酮都是首先形成亞胺正離子中間體，再由亞胺正離子和苯乙酮的烯醇式進行親電加成反應得到3-甲基氨基-1-苯丙酮。因此，優(yōu)先形成甲胺鹽酸鹽的亞胺正離子是提高3-甲基氨基-1-苯丙酮收率的重要途徑。

實驗中，用濃鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮。鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽在吸附的HCl作用下，優(yōu)先與反應體系中的游離甲醛反應形成亞胺正離子。經(jīng)過反應條件的優(yōu)化和完善，高產(chǎn)率的合成了3-甲基氨基-1-芳基丙酮。

2.3.1鹽酸濃度對Mannich反應的影響

我們將甲胺鹽酸鹽用一定濃度的鹽酸浸泡、減壓除水后形成吸附了一定量HCl的甲胺鹽酸鹽，以酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和苯乙酮為原料，經(jīng)Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮，實驗結(jié)果如表1所示。

注：苯乙酮：甲醛：甲胺=1：1：2，回流8h

由表1可知，隨著鹽酸濃度的增加，甲胺鹽酸鹽吸附的HCl逐漸增加，3-甲基氨基-1-苯丙酮也相應增加。當用濃鹽酸處理甲胺鹽酸鹽時，HCl吸附量達到5.19%，3-甲基氨基-1-苯丙酮產(chǎn)率為75.5%。

2.3.2反應溶劑對Mannich反應的影響

改變反應溶劑的極性，降低反應體系中苯乙酮的濃度，可以有效地抑制雙Mannich反應副產(chǎn)物的生成。因此，我們將苯乙酮溶解于一定量的乙酸乙酯中，降低反應體系中苯乙酮和反應溶劑的極性，結(jié)果見表2。

注：濃鹽酸處理甲胺鹽酸鹽，苯乙酮：甲醛：甲胺=1：1：2，回流8h；a：將苯乙酮溶于乙酸乙酯中。

由表1可知，引入乙酸乙酯能大幅提高3-甲基氨基-1-芳基丙酮產(chǎn)率。當甲醇/乙酸乙酯（5：1）為反應溶劑時，回流下緩慢滴加苯乙酮的乙酸乙酯溶液，Mannich反應效果最佳，3-甲基氨基-1-苯丙酮的產(chǎn)率為82.4%。

2.3.3反應溫度和時間對Mannich反應的影響

反應溫度和時間是影響Mannich反應的重要因素。因此，考察了反應時間和溫度對甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的影響，結(jié)果見表3。

注：濃鹽酸處理甲胺鹽酸鹽，苯乙酮：甲醛：甲胺=1：1：2

由表3可知，反應時間過長或溫度過高都將導致副產(chǎn)物雙Mannich副產(chǎn)物的大量生成。因此，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的最佳反應條件為60℃下反應8h，產(chǎn)率82.4%。

2.23-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成

我們將濃鹽酸處理后的甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應體系用于抗抑郁藥物度洛西汀（Duloxetine）的重要中間體3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，實驗結(jié)果見表4。

注：苯乙酮：甲醛：甲胺=1：1：2，回流

由表4可知，合成3-甲基氨基-1-苯丙酮的反應體系同樣適用于3-甲基氨基-1-噻吩丙酮的合成，其最佳合成條件為：以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和α-乙酰基噻吩為原料，甲醇：乙酸乙酯=5：1，回流6h，3-甲基氨基-1-噻吩丙酮產(chǎn)率75.5%。

3總結(jié)

以濃鹽酸浸泡處理后的甲胺鹽酸鹽來反應，比已有的直接往反應中加入5%的稀鹽酸的方法，更能有效抑制雙Mannich反應副產(chǎn)物，乙酸乙酯的稀釋作用能降低反應體系中苯乙酮的濃度，改變反應溶劑的極性，能高產(chǎn)率、高純度的實現(xiàn)甲胺Mannich反應合成3-甲基氨基-1-

（下轉(zhuǎn)第258頁）

（上接第256頁）

芳基丙酮。3-甲基氨基-1-芳基丙酮的最佳合成條件為：以濃鹽酸處理后的甲胺鹽酸鹽、多聚甲醛和苯乙酮（或α-乙酰基噻吩）為原料，甲醇/乙酸乙酯（5：1）為溶劑，回流6～8h，3-甲基氨基-1-苯基（或噻吩基）丙酮產(chǎn)率高達75.5%～82.4%。

參考文獻：

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[7]李愛