氯吡格雷對非ST段抬高急性冠脈綜合征患者炎癥的影響【摘要】目的探討氯吡格雷對非ST段抬高急性冠脈綜合征患者炎癥因子的近期及長期影響。方法采用病例對照研究，接受介入治療的非ST段抬高的ACS患者被分成兩組，兩組均接受標準治療，其中A組服用氯吡格雷75mg/d共1年，B組服用氯吡格雷75mg/d共6個月，分別檢測兩組在服藥前及服藥后第1、3、6、12個月的高敏C反應蛋、白介素-6等炎癥標記物水平。結果與治療前比，兩組患者在治療后第1、3、6個月時的CRP、IL-6均明顯降低，但兩組間CRP等同期比較無明顯差異；第12個月時A組CRP、IL-6仍繼續下降，B組CRP等輕度升高，且顯著高于A組患者。結論氯吡格雷具有獨立的抗炎作用，長期與阿司匹林等合用可進一步降低炎癥水平。

【關鍵詞】氯吡格雷；冠狀動脈硬化；炎癥；C反應蛋白

EffectofclopidogreloninflammationinpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutSTsegmentelevation

【Abstract】ObjectiveToinvestigatetheeffectionofclopidogreloninflammationinpatientswithacutecoronarysyndromeswithoutSTsegmentInourcase-controlstudy，wedevidedourACSpatients，allreceivedmanagementbypercutaneouscoronaryintervention，intotwogroups，AandBhadbeenused，75mg/day，for12monthsingroupA，andfor6monthsingroupBafterhigh-sensitivityC-reactiveproteinandseruminterlukin-6concentrationweremeasuredinallpatientsbeforeandafter1，3，6，12monthstakingComparedwithbeforetreatment，hsCRPandIL-6concentrationon1st，3d，6th，12thmonthwereallloweredsignificantlyintwogroupA，hsCRPandIL-6concentrationwereloweredcontinuelyon12thmonth，butwereelevatedlightlyingroupwithgroupA，hsCRP［mg/Lvsmg/L，P＜］andIL-6［pg/mlvspg/ml，P＜］on12thmonthweresignificantlyhigheringroupClopidogrelhastheroleofanti-inflammationandcanlowerhsCRPandIL-6concentrationinpatientswithACSwithoutSTsegmentelevation.

【Keywords】clopidogrel;acutecoronarysyndromes;STsegmentelevation;inflammation;C-reactiveprotein

越來越多的證據說明炎癥在動脈粥樣硬化的發生發展過程中起著重要作用，抗炎治療可以減少健康人群今后患急性心肌梗死的幾率；而他汀類降脂藥及阿司匹林等對減少心血管事件發生的機制也與其抗炎作用有關。急性冠脈綜合征發生的主要機制是易損斑塊的破裂誘發的急性血栓形成，而斑塊內的炎癥活性正是造成斑塊易破裂的主要因素之一。氯吡格雷的抗動脈血栓作用已被大量試驗證實，但其在抗炎癥方面的臨床研究較少；它與阿司匹林等長期聯用是否會進一步抑制炎癥標記物水平的資料也較缺乏，這正是本研究探討的目的。

1對象與方法

入選對象選擇2002年11月～2004年6月因不穩定心絞痛或非ST段抬高的心肌梗死而收住入院的患者。入選條件：不穩定心絞痛包括初發勞累型心絞痛、惡化勞累型心絞痛、靜息心絞痛或變異性心絞痛，所有患者入院前24h內有過典型心絞痛發作，且符合以下幾條中的1條：ECG上有心肌缺血的動態改變，表現為發作時ST段水平或下斜型壓低≥；以往冠脈造影證實有至少1支大的心外膜冠脈直徑狹窄≥50%；2個月前有明確心肌梗死、冠脈介入或冠脈搭橋史者。NSTEMI的診斷必須有心肌酶譜的改變。排除標準：伴有與炎癥急性期反應有關的疾病，如感染、腫瘤、免疫性疾病等；嚴重肝腎功能不全者；有慢性充血性心衰；近2個月內有急性心肌梗死、外傷或外科手術史者。

治療方法所有患者在入院后均接受常規藥物治療，包括阿司匹林、硝酸鹽、低分子肝素、β-受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑、他汀類調脂藥，根據病情加用ACEI制劑。所有患者均于住院期間接受了PCI治療，PCI治療前接受3天以上的氯吡格雷75mg/d治療，急診PCI治療者術前1次口服波立維300mg。所有患者PCI后每天服用波立維75mg共6～12個月，其中完成口服波立維12個月者為A組，完成口服6個月者為B組。

血液標本收集及檢測所有患者在入院時即口服波立維前、后第1、3、6、12個月各采集空腹靜脈血，分離血清后貯存于-70℃冰柜中分批送同一中心實驗室檢測。高敏C反應蛋白的采用超敏免疫檢測-乳膠凝集法，靈敏度至/L，批間差異＜4%；IL-6采用放射免疫法，批間差異＜8%。

PCI治療方法經右側或左側股動脈入路；由術者根據經驗選擇合適的指引導管、英寸導絲、球囊及支架型號。術中普通肝素100～150u/kg以維持術中活化凝血時間＞300s。術后4～6h根據ACT值拔血管鞘；急診PCI者術后使用低分子肝素2～5天。

統計學方法計量資料以均數±標準差表示，組間比較用t檢驗；率的比較用χ2檢驗；CRP及IL-6血清值呈偏態分布，以中位數表示，用Mann-Whitneyu檢驗。所有數據用SPSS12軟件包處理，P＜為差異具有顯著性。

2結果

入選符合標準并完成隨訪的非ST段抬高的ACS患者共165例，其中A組72例，B組93例。兩組患者的基礎情況見表1。表1A、B兩組患者的基礎情況

注：NS=差異無顯著性，*數值以均數±標準差表示

兩組患者的冠脈病變程度、PCI術后的長期用藥及植入支架等情況基本相符。表2A、B兩組患者冠脈病變程度及PCI術后的用藥情況

注：*數值以均數±標準差表示，ARB=血管緊張素受體拮抗劑，ACEI=血管緊張素轉換酶抑制劑，NS=差異無顯著性

兩組患者的hsCRP、IL-6等炎癥標記物水平在用藥前、用藥后第3個月、第6個月時的血清值基本一致，但第12個月時A組患者的hsCRP、IL-6等炎癥標記物水平繼續保持下降趨勢，B組患者的hsCRP、IL-6雖然保持較低水平，但高于第6個月時且明顯高于同期A組的患者。兩組在1年時臨床發現的主要不良心血管事件分別為13例、20例。

3討論

炎癥不但參與了動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展，在急性冠脈綜合征中也發揮著重要作用。hsCRP作為慢性炎癥反應的重要標記物，在反映斑塊的穩定性上及預測急性冠脈綜合征預后方面有很重要的價值［1～3］。近些年大量研究顯示，急性冠脈綜合征患者進行冠脈介入治療前hsCRP水平高者預后差，而PCI治療后加強抗炎治療使hsCRP下降者預后能明顯改善［3］。在對抗動脈硬化斑塊炎癥上具有確切作用的藥物主要是他汀類調脂藥和阿司匹林，而最近的研究顯示，氯吡格雷除顯著的抗血小板作用外，具有很強的抗炎作用，能夠顯著抑制血管黏附分子、CD40配體等的表達，并降低血清hsCRP水平［4，5］。本研究也觀察到，NSTEMI患者中，在使用他汀類調脂藥和阿司匹林的基礎上，服用氯吡格雷1年的患者hsCRP及IL-6等炎癥標記物水平能繼續降低；服用6個月的患者盡管仍繼續使用他汀類調脂藥和阿司匹林，hsCRP等也維持在較低水平，但已高于服用氯吡格雷時，且明顯高于同期仍在服用氯吡格雷的患者，提示氯吡格雷具有獨立的抗炎作用。表3兩組患者炎癥標記物水平的比較

注：*數值以中位數表示，與入院時比較，P＜；與入院時比較，△△P＜；與A組同期比較，#P＜；與A組同期比較，▲P＜

在CURE等在大規模臨床試驗中觀察到，與服用氯吡格雷6個月的患者比較，繼續延長服用氯吡格雷9～12個月的患者能繼續降低主要不良心血管事件［6］，其機制除了氯吡格雷加強了抗血小板作用外，進一步降低了hsCRP，即炎癥水平也可能是其重要原因之一［6，7］。本研究由于觀察樣本較小，未發現兩組MACE的差異，但兩組hsCRP等的顯著差異為CURE等大規模試驗所觀察到的結果提供了一定的佐證。

氯吡格雷的抗炎機制尚不十分明確，如前所述，它可能是通過抑制了ADP介導的炎癥介質CD40L的表達；或是抑制了可溶性細胞間黏附分子或P選擇素等的表達；也可能還有其他尚未發現的機制［5，7］?？傊冗粮窭卓赏ㄟ^其獨特的作用機制，抑制血小板激活和炎癥反應，降低hsCRP水平，減少ACS患者的MACE事件。根據本試驗的結果，提示非ST段抬高的ACS患者最好能長期口服氯吡格雷。【參考文獻】

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