簡介ANCA相關(guān)性小血管炎：ANCA-associated-vasculitis(AAV)包括：韋格納肉芽腫：Wegener’sgranulomatosis(WG)變應(yīng)性肉芽腫性血管炎：Churg–Strausssyndrome(CSS)顯微鏡下多血管炎：Microscopicpolyangiitis(MPA)當(dāng)前第1頁\共有43頁\編于星期二\22點主要臨床表現(xiàn)ANCA（+），PR3或MPO；壞死性小血管炎，累及多個臟器；腎臟表現(xiàn)：寡免疫復(fù)合物型（Ⅲ型）新月體腎炎當(dāng)前第2頁\共有43頁\編于星期二\22點肺受累的表現(xiàn)90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困難胸片陰影、結(jié)節(jié)和空洞易誤診為感染、腫瘤和結(jié)核彌漫性肺泡毛細(xì)血管炎易誤診為感染、肺水腫當(dāng)前第3頁\共有43頁\編于星期二\22點小血管炎腎損害血尿、蛋白尿、RPGN可隱襲起病多為非少尿性易誤診為CRF免疫病理和電鏡Pauci-immune?光鏡襻壞死新月體形成病變不平行當(dāng)前第4頁\共有43頁\編于星期二\22點頭頸部受累的表現(xiàn)多數(shù)病人可分別受累，問診眼“紅眼病”、畏光流淚、視力下降耳：中耳炎：耳鳴，聽力下降鼻鼻竇炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，聲門下狹窄當(dāng)前第5頁\共有43頁\編于星期二\22點其他臟器受累外周神經(jīng)系統(tǒng)：約50%多發(fā)性單神經(jīng)炎感覺過敏、遲鈍關(guān)節(jié)肌肉痛皮膚---皮疹，潰瘍，壞疽，結(jié)節(jié)，網(wǎng)狀青斑消化道---約2/3受累。食道炎，潰瘍，出血前列腺炎，睪丸炎當(dāng)前第6頁\共有43頁\編于星期二\22點皮膚，肌肉和外周神經(jīng)受累當(dāng)前第7頁\共有43頁\編于星期二\22點實驗室檢查一般指標(biāo)ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特異性指標(biāo)-ANCA診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)當(dāng)前第8頁\共有43頁\編于星期二\22點如何診斷ANCA相關(guān)小血管炎？臨床表現(xiàn)非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降：消耗性疾病多臟器受累符合診斷標(biāo)準(zhǔn)？病理學(xué)證據(jù)：金標(biāo)準(zhǔn)ANCApANCA/抗MPO抗體、cANCA/抗PR3抗體：99%綜合分析，一元論？當(dāng)前第9頁\共有43頁\編于星期二\22點如何判斷病情活動？臨床病理表現(xiàn)BVAS積分高滴度的ANCA其它指標(biāo)ESR，CRP（+）當(dāng)前第10頁\共有43頁\編于星期二\22點BVAS積分系統(tǒng)分為9大類或系統(tǒng)（～63）全身非特異性表現(xiàn)（～3）皮膚（～6）粘膜（～6）耳鼻喉（～6）肺（～6）心血管（～6）胃腸道（～9）腎臟（～12）神經(jīng)系統(tǒng)（～9）耳鼻喉無 0 鼻分泌物/鼻堵 2鼻竇炎 2鼻出血 4鼻痂 4外耳道溢液 4中耳炎 4新發(fā)聽力下降/耳聾 6聲嘶/喉炎 2聲門下受累 6BVAS達(dá)到25即為高危當(dāng)前第11頁\共有43頁\編于星期二\22點判斷復(fù)發(fā)？緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原ANCA重新陽性或滴度4倍升高ESR和CRP？當(dāng)前第12頁\共有43頁\編于星期二\22點研究進(jìn)展-抗MPO抗體的模型MPO免疫M(jìn)po-/-小鼠抗MPO抗體和脾細(xì)胞→Rag2-/-小鼠Pauci-immuneCrGN補(bǔ)體旁路途徑參與發(fā)病機(jī)制藥物誘發(fā)的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗體：致病性？當(dāng)前第13頁\共有43頁\編于星期二\22點小血管炎腎損害免疫病理和電鏡Pauci-immuneIg和補(bǔ)體（-）當(dāng)前第14頁\共有43頁\編于星期二\22點ANCA陽性小血管炎腎臟免疫病理原發(fā)性：8/40（20%）：Ig沉積≥++有免疫沉積：蛋白尿多PTU誘發(fā)者：7/10有Ig沉積兒童：6/9有Ig沉積臨床和病理懷疑血管炎及時檢測ANCA血管炎合并其他疾病？當(dāng)前第15頁\共有43頁\編于星期二\22點治療進(jìn)展以前為致命性疾病；對于重癥患者，糖皮質(zhì)激素不能改善預(yù)后。1983年，F(xiàn)auci等報道，糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺可以挽救生命。上述治療帶來許多近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，有些并發(fā)癥為致命性的。當(dāng)前第16頁\共有43頁\編于星期二\22點當(dāng)前第17頁\共有43頁\編于星期二\22點ANCA相關(guān)小血管炎的治療策略誘導(dǎo)緩解治療長期保護(hù)腎功能減少復(fù)發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標(biāo)減少副作用當(dāng)前第18頁\共有43頁\編于星期二\22點治療建議ANCA相關(guān)性血管炎的治療應(yīng)按疾病嚴(yán)重程度分為不同的等級，并以此決定治療的力度(levelofevidence2B,gradeofrecommendationB)EULARrecommendationsforthemanagementofprimarysmallandmediumvesselvasculitis----AnnRheumDis2009;68:310–317.當(dāng)前第19頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導(dǎo)緩解期的治療對于全身性AAV患者，糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺為首選的誘導(dǎo)緩解方案。當(dāng)前第20頁\共有43頁\編于星期二\22點靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較研究對象：149例伴有腎臟受累的AAV患者方案：靜脈CTX，15mg/kg，每2-3周1次(76例)口服CTX，2mg/kg/day(73例)與強(qiáng)的松龍合用隨診時間：9月PulseVersusDailyOralCyclophosphamideforInductionofRemissioninAntineutrophilCytoplasmicAntibody–AssociatedVasculitis----2009AmericanCollegeofPhysicians當(dāng)前第21頁\共有43頁\編于星期二\22點靜脈與口服環(huán)磷酰胺的比較結(jié)果：9月后緩解率、中位緩解時間、腎功能改善程度：兩組間無差異復(fù)發(fā)例數(shù)：靜脈組13例，口服組6例達(dá)到緩解所需CTX累積劑量：靜脈組明顯低于口服組(8.2vs15.9g,P<0.001)副作用：白細(xì)胞減少的發(fā)生率靜脈組低于口服組（26vs45%，P=0.016）當(dāng)前第22頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導(dǎo)緩解期的治療對于重癥AAV患者，尤其Scr>500μmol/L時，在上述糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺方案的基礎(chǔ)上，血漿置換可改善腎臟預(yù)后。當(dāng)前第23頁\共有43頁\編于星期二\22點血漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較研究對象：137例AAV患者，Scr>500μmol/L隨機(jī)分為兩組血漿置換組（n=70），接受7次血漿置換甲基強(qiáng)的松龍組（n=67），接受共3000mg的靜脈輸注甲基強(qiáng)的松兩組均合用口服激素與環(huán)磷酰胺Randomizedtrialofplasmaexchangeorhigh-dosagemethylprednisoloneasadjunctivetherapyforsevererenalvasculitis.JAmSocNephrol2007;18:2180–2188.當(dāng)前第24頁\共有43頁\編于星期二\22點血漿置換與甲強(qiáng)沖擊的比較結(jié)果：

3個月時患者存活且脫離透析比例，血漿置換組（69%）明顯高于甲基強(qiáng)的松龍組（49%）12個月后進(jìn)入ESRD風(fēng)險血漿置換組明顯降低患者生存率及不良事件兩組間無差異.當(dāng)前第25頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導(dǎo)緩解期的治療對于無重要臟器受累的AAV患者，建議使用甲氨蝶呤+糖皮質(zhì)激素作為誘導(dǎo)緩解方案，以避免環(huán)磷酰胺的毒性反應(yīng)。當(dāng)前第26頁\共有43頁\編于星期二\22點CTX與MTX的比較對于較輕型且腎功能正常的AAV患者，MTX組與CTX組相比緩解率相同MTX組達(dá)到緩解所需時間較長MTX組復(fù)發(fā)率較高Randomizedtrialofcyclophosphamideversusmethotrexateforinductionofremissioninearlysystemicantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.ArthritisRheum2005;52:2461–2469.當(dāng)前第27頁\共有43頁\編于星期二\22點其它免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解階段的應(yīng)用利妥昔（Rituximab,RTX）與CTX相比完全緩解率兩組間無差異對于初治患者，腎功能改善程度、不良事件和復(fù)發(fā)率兩組間無差異對于復(fù)發(fā)患者，RTX療效明顯優(yōu)于CTXRituximabversuscyclophosphamideinANCA-associatedrenalvasculitis.NEnglJMed2010;363:211–220.RituximabversuscyclophosphamideforANCA-associatedvasculitis.NEnglJMed2010;363:221–232.當(dāng)前第28頁\共有43頁\編于星期二\22點其它免疫抑制劑在誘導(dǎo)緩解階段的應(yīng)用霉酚酸酯甲氨蝶呤硫唑嘌呤當(dāng)前第29頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——必要性缺乏維持性治療的AAV患者復(fù)發(fā)率高維持性治療至少應(yīng)持續(xù)18－24月一部分患者不需長期維持性治療（MPO陽性，無呼吸道受累）當(dāng)前第30頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——小劑量激素應(yīng)長期維持，但具體維持時間有爭論。長時間維持激素治療：復(fù)發(fā)率14％

停用激素：復(fù)發(fā)率43％當(dāng)前第31頁\共有43頁\編于星期二\22點誘導(dǎo)緩解期的感染問題成為住院期間或前3個月致死的主要原因可有機(jī)會性感染，類似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要點老年人：免疫抑制治療不可過于積極檢測T細(xì)胞計數(shù)，CD4+T細(xì)胞計數(shù)預(yù)防治療？復(fù)方新諾明？當(dāng)前第32頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——硫唑嘌呤研究對象：144例AAV患者，誘導(dǎo)緩解方案為口服激素＋CTX至少3月，達(dá)到緩解隨機(jī)分為2組：CTX組：1.5mg/kg/dAZA組：2mg/kg/d兩組均繼續(xù)使用激素隨訪18個月Arandomizedtrialofmaintenancetherapyforvasculitisassociatedwithantineutrophilcytoplasmicautoantibodies.NEnglJMed2003;349:36–44.當(dāng)前第33頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——硫唑嘌呤結(jié)果：復(fù)發(fā)率：AZA組11/71(15.5%),

CTX組10/73(13.7%,P=0.65).嚴(yán)重副反應(yīng)：AZA組8/71(11%),

CTX組7/73(10%)..當(dāng)前第34頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——AZA與MMF研究對象：156例AAV患者，誘導(dǎo)緩解方案為口服激素＋CTX，嚴(yán)重者可給予血漿置換或大劑量激素沖擊治療，達(dá)到緩解隨機(jī)分為2組：MMF組：2000mg/dAZA組：2mg/kg/d兩組均繼續(xù)使用激素Mycophenolatemofetilvsazathioprineforremissionmaintenanceinantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis:arandomizedcontrolledtrial.JAMA2010;e-pubaheadofprint;doi:10.1001/jama.2010.1658.當(dāng)前第35頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——AZA與MMF結(jié)果：復(fù)發(fā)率：AZA組30/80,

MMF組42/76，(P=0.03).嚴(yán)重副反應(yīng)：AZA組13/80,

MMF組8/76,(P=0.12).腎功能及蛋白尿改善兩組間無差異當(dāng)前第36頁\共有43頁\編于星期二\22點維持緩解期的治療——MTX與AZA相比，副作用較多，但無統(tǒng)計學(xué)意義。與來氟米特（LEF）相比，因復(fù)發(fā)率過高（MTX組46％