第九章偏倚及其控制又稱為偏倚。減少誤差就意味著提高真實性。第一節(jié)研究結(jié)果的變異性一、概述variability（研究）水平，詳見表9-1。表9-1變異性的水平和來源變異性水平個體變異的來源個體生物學(xué)變異，測量誤差群體個體間遺傳學(xué)變異，環(huán)境變異，測量誤差抽樣方式，樣本大小，測量誤差樣本（研究）變異的來源可以分為兩個層次：1.生物學(xué)（真實）變異和測量變異生物學(xué)變異反映真實的客觀變異，測2.隨機變異和系統(tǒng)變異隨機變異（誤差）的絕對值和方向（符號）交錯變化，并呈有界范圍的正態(tài)分布。系統(tǒng)變異（誤差）的絕對值和方向保持恒定。值（用均值代表）上下波動的微小誤差（一般小于2.58σ）就是隨機誤差，而偏離真值并且絕對值和方向固定的誤差就是系統(tǒng)誤差。二、個體水平的變異性1異來源歸納于表9-2。表9-2個體水平測量值的變異來源變異來源個體狀態(tài)測量誤差特點儀器標度差，儀器精密度差，儀器讀數(shù)或記錄錯誤三、群體水平的變異性有不同的遺傳素質(zhì)并受到不同的環(huán)境影響。群體的變異程度常常大于個體的變異。一般可根據(jù)群體的變異范圍來確定正常值范圍，用于判定個體測量值是否正常。如某病人的血清總膽固醇得到一個確定的測量值，可以根據(jù)群體血清總膽固醇的變異范圍，判斷該病人的總膽固醇是否處于正常水平。群體水平的變異性也受到測量誤差的影響。四、樣本水平的變異性什么高水平的血清總膽固醇是不利的或不健康的？這可以在關(guān)于血清總膽固醇Framingham均值代表）的差異，就是抽樣誤差。當樣本含量增大時，抽樣誤差就會減小。1.描述性結(jié)果的樣本變異性可以示例如圖9-1。圖9-1源人群與樣本中高膽固醇率的樣本變異性示例2在圖9-1的示例中，源人群高膽固醇率為25%，樣本A為40%，樣本B為20%，樣本C為0%。如果增大樣本含量，樣本的變異性會減少，樣本的高膽固醇率對群體的代表性會增大。2.分析性結(jié)果的樣本變異性可以示例如圖9-2。圖9-2膳食與藥物預(yù)防心肌梗死的樣本變異性示例在圖9-2的示例中，研究A和研究B中膳食改良組五年內(nèi)發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險為9%，而降膽固醇藥物組為6%。研究A樣本較小（200人），兩組效應(yīng)指標（心肌梗死風(fēng)險）的95%可信區(qū)間均較大，從而發(fā)生重疊，統(tǒng)計檢驗無顯著性差異。研究B2,000人），兩組效應(yīng)指標（心肌梗死風(fēng)險）的95%可信區(qū)間均較小，從而未發(fā)生重疊，統(tǒng)計檢驗有顯著性差異。一般而言，研究樣本越大，效應(yīng)估計值的抽樣誤差越小（95%可信越小），統(tǒng)計檢驗?zāi)馨l(fā)現(xiàn)的多達20,000人，對心肌梗死發(fā)生風(fēng)險僅有的差異，也可以在統(tǒng)計學(xué)上得出顯著性，但這并不能支持長期使用降膽固醇藥物。第二節(jié)研究的真實性一、概述validity于隨機抽樣的變異和測量的隨機變異等。研究誤差中的系統(tǒng)誤差部分稱為偏倚。reliability）亦稱精確度（precision），就是反映研究結(jié)果指數(shù)（indexofvalidity,IV），或某方面的真實性指標如靈敏度或特異度等來表3示。變異可以是真實的（如生物學(xué)個體變異），而反映研究誤差的變異肯定是不真實的。對于研究真實性的評價還必須考慮內(nèi)部真實性和外部真實性兩方面。二、內(nèi)部真實性內(nèi)部真實性（internalvalidity）是指研究結(jié)果與實際研究對象真實情況的符年男性對象，或限定干預(yù)措施的場景等。因為這樣可以降低群體水平的變異性，其他人群，也就是使下述的外部真實性受限。三、外部真實性external度，外部真實性又稱為普遍性（generalizability）。它回答一個研究的結(jié)論能否如限制對象的類型（如年齡、職業(yè)、體質(zhì)特征或疾病分型等），可以改善內(nèi)部真質(zhì)性問題。例如，針對白人男性做的研究能否推廣到白人女性或其他種族的人人、或未住院的社區(qū)病人？多中心或多組人群的綜合研究可較好地解決這個問題。第三節(jié)研究的偏倚研究誤差中的系統(tǒng)誤差部分稱為偏倚（bias）。最著名的早期偏倚研究是Berkson做的，他在1946年證實了采用醫(yī)院病人作研究對象的病例對照研究容易遭受潛在的選擇偏倚，這種偏倚來自于病人入院機會同病人的多種狀況有關(guān)聯(lián)，又稱為Berkson偏倚。1976年Miettinen詳細討論了偏倚的定義，并給出4了分類框架，這就是后來被廣泛接受的選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚三分類。一、選擇偏倚研究。選擇偏倚（selectionbias）是在研究對象的選取過程中，由于選取方式不倚。例如，研究對象采用志愿者、方便樣本，或者研究對象無應(yīng)答或失訪等。以下分別就描述性和分析性研究的選擇偏倚進行闡述。1.描述性研究的選擇偏倚主要體現(xiàn)在樣本對總體的代表性上，如不是采造成外部效度（外推）受限。控制方法主要是盡量采用隨機抽樣，避免樣本選取的偏向，對特定群體的研究結(jié)果在外推上要謹慎等。2.分析性研究的選擇偏倚主要體現(xiàn)在研究對象進入、排除、不參與（對病、處理與效應(yīng)的關(guān)聯(lián)，導(dǎo)致效應(yīng)估計的偏倚。因此，需要仔細分析研究對象的和偏倚的方向或大致程度。根據(jù)選取具體環(huán)節(jié)（入院、檢出、排除、無應(yīng)答或失答和減少失訪等。二、信息偏倚5研究對象選取后，就要進行信息采集。信息偏倚（information）又稱測量偏倚（measurement）或觀察偏倚（observationmisclassification信息偏倚同樣影響著描述性研究和分析性研究的結(jié)果如果暴露或疾病的錯誤分類同研究分組無關(guān)，即在各比較組間不存在差異，稱為無差異性錯分（nondifferentialmisclassification為差異性錯分（differentialmisclassification偏向可能不同，所以它造成高估或低估研究效應(yīng)值。無差異性錯分和差異性錯分的示例見圖9-3。圖9-3無差異性錯分和差異性錯分的示例在圖9-320%的攝入高脂肪膳食的病例和對照都低報了脂肪攝入量，導(dǎo)致OR憶了膳食脂肪攝入狀況，而只有80%的對照正確報告了他們的膳食脂肪攝入狀況，該例中OR值被高估。差異性信息偏倚常見于回憶偏倚和調(diào)查者偏倚（interviewerbias可以降低調(diào)查者偏倚，雖然很難做到盲法調(diào)查。量采用客觀指標或記錄，以及利用其他來源的信息加以核查。另外，研究者們正在越來越多地使用生物學(xué)標記物，以測量易感性、內(nèi)暴露（實際進入體內(nèi)）劑量或生物學(xué)效應(yīng)（劑量）等。6三、混雜偏倚混雜偏倚（confoundingbias）是指暴露因素與疾病發(fā)生的相關(guān)（關(guān)聯(lián)）程危險或保護因素，并且與研究的暴露因素存在相關(guān)。混雜的本來含義是“混合摻雜（mixing混在一起，造成對暴露因素效應(yīng)的估計偏倚。雜偏倚。分層分析和多變量分析等來控制。以下對因果關(guān)聯(lián)分析中混雜偏倚引起的假關(guān)聯(lián)做簡單闡述。1.繼發(fā)關(guān)聯(lián)（secondaryassociation）這是一種純粹由混雜偏倚產(chǎn)生的關(guān)聯(lián)（圖9-4,(1)E與疾病D并不存在因果關(guān)系，而是由于兩者（E,D）有共同的原因，E,D同C存在關(guān)聯(lián)，從而繼發(fā)產(chǎn)生E與D的關(guān)聯(lián)）混淆，現(xiàn)改稱繼發(fā)關(guān)聯(lián)。例如，高血清膽固醇是冠心病的危險因素，高血清膽固醇可產(chǎn)生沉積于眼瞼的黃色瘤，從而導(dǎo)致黃色瘤與冠心病的繼發(fā)關(guān)聯(lián)。另外，E與C也可以由于相關(guān)（因果方向不明）而產(chǎn)生繼發(fā)關(guān)聯(lián)。例如，吸煙造成喝咖啡與胰腺癌的繼發(fā)關(guān)聯(lián)。2.直接因果關(guān)聯(lián)的歪曲如果懷疑的病因（暴露）E與疾病D既存在直接關(guān)聯(lián)，又存在間接關(guān)聯(lián)（圖9-4,(2)F存在相關(guān)（因9-4,(3)露E與疾病D的直接因果關(guān)聯(lián)程度或方向?qū)⒖赡苁艿交祀s干擾，即得到歪曲的關(guān)聯(lián)估計值。E與D的總關(guān)聯(lián)等于E-D直接關(guān)聯(lián)同E-F-D間接關(guān)聯(lián)之和。如果直接關(guān)聯(lián)與間接關(guān)聯(lián)混在一起，E與性亂FHIV）感染D的危險因素，吸毒者傾向于發(fā)生多性伴行為，即吸毒同HIV感染既存在直接關(guān)聯(lián)（E→D）又存在間接關(guān)聯(lián)7（E→F→D9-4,(2)后而呈雙向相關(guān)（圖9-4,(3)F將對吸毒E與HIV感染D的直接因果關(guān)聯(lián)起混雜或歪曲作用。圖9-4混雜偏倚引起假關(guān)聯(lián)采用各種分析方法控制混雜偏倚后，繼發(fā)關(guān)聯(lián)將作為完全虛假關(guān)聯(lián)被排除,并且歪曲的直接因果關(guān)聯(lián)程度也將恢復(fù)其真實值。四、混雜偏倚的分層分析M-H（Mantel-Haenszel(1)對可能的混雜因素進行分層，在各層內(nèi)混雜因素就不再可能對暴露與疾病關(guān)聯(lián)起混雜干擾；(2)具備M-H方法的應(yīng)用條件的前提,即判定層間RR或OR是否相等或相近；(3)可以將各層的RR或OR綜合起來，即得到控制混雜后的調(diào)整RR或OR；(4)再將調(diào)整RR或OR與分層前的粗RR或粗OR（cRR或cOR如果差值有0.5以上的改變（RR或OR>1時）或者有0.1以上的改變（RR或OR<1存在混雜偏倚的結(jié)論。1.隊列研究(1)累計發(fā)病率資料資料格式參見表9-3RR及其假設(shè)2檢驗值計算如下：表9-3以累計發(fā)病率為研究指標的隊列研究新病例未發(fā)病合計abdN暴露組非暴露組合計iii1icNi0iMMT1i0iiaN/TRRMH式（9-1）i0iicN/Tiii8adbc/T2i（自由度為1）式（9-2）2iiiiNNMM/T1T2ii0ii0ii(2)發(fā)病密度資料資料格式參見表9-4RR及其假設(shè)2檢驗值計算如下：表9-4以發(fā)病密度為研究指標的隊列研究新病例合計人時aN暴露組非暴露組合計i1cNi0MT1iiaN/T式（9-3）式（9-4）RRMHi0iicN/TiiiaNM/T2i（自由度為1）1i1i2iMNN/Tii0ii2.病例對照研究資料格式參見表9-5，各變量有一個代表所在層的下標i。調(diào)整OR及其假2設(shè)檢驗值計算如下：表9-5非配比的病例對照研究有暴露無暴露合計abdnmmt病例組對照組合計iiii1i0icin0iad/tMH式（9-5）iibc/tiiii9adbc/t2i（自由度為1）式（9-6）2iiiimmnn/t1t2ii0ii0ii舉例9-6為假設(shè)資料。表9-6飲酒與肺癌病例對照研究飲酒24不飲酒10合計34肺癌病例對照2640665050100合計(1)按可能的混雜因素吸煙分層：表9-7飲酒與肺癌病例對照研究分層分析吸煙層i=1)不吸煙層i=2)飲酒不飲酒小計飲酒不飲酒小計21964271340347肺癌病例對照1720364053603010合計(2)判定層間關(guān)聯(lián)效應(yīng)水平是否同質(zhì)（否則不能應(yīng)用M-H214,691342OROR12按是否吸煙分層后，兩層內(nèi)的飲酒與肺癌的關(guān)聯(lián)效應(yīng)大小是同質(zhì)的，可以應(yīng)用M-H方法計算綜合。(3)計算綜合或調(diào)整OR，并與粗OR比較：2146/34/602227133010/17532040/12210P>0.25214/336/69/4/MHcORORMH(4)做出結(jié)論cOR=）有混雜作用（cORORMH吸煙的混雜作用后，飲酒與肺癌無關(guān)聯(lián)（=0.6509,P0.252MH注意：針對OR的2檢驗是在排除了混雜偏倚的基礎(chǔ)上再排除隨機誤差，MH而針對cOR的2檢驗是建立在沒有排除混雜偏倚的基礎(chǔ)上的。（欒榮生）11源群體樣本A高膽固醇率=40%180，174，215，305233，276，146，195205，188，190，295170，164，248，162220，219，228，250305，276，195，215