CCB在腎臟保護中的作用目前一頁\總數六十六頁\編于十一點最新指南JNC8出爐經過漫長的等待，《2014美國成人高血壓管理指南（JNC8）》于12月18日在《美國醫學會雜志》（JAMA）成功在線發布距離2003年JNC7發布已過去了十年，真可謂十年磨一劍！與JNC7相比，JNC8證據級別更高，均來自于隨機對照研究，所有證據級別和推薦均根據它們對于人體健康的影響程度進行了評分。目前二頁\總數六十六頁\編于十一點JNC8要點60歲以上人群的目標血壓為150/90mmHg，60歲以下人群目標值為140/90mmHg，包括糖尿病和腎臟病患者噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI和ARB四大類藥物作為初始治療藥物（一線治療藥物，黑人僅利尿劑與CCB），可單獨或聯合使用；β受體阻滯劑退出一線，降至四線，與螺內酯同等地位新指南強調了達標并維持長期達標腎病患者首選RAS阻斷劑；糖尿病患者沒有優先推薦RAS阻斷劑，而是四種都可以；CCB減少卒中優于ACEI（中國的主要問題是卒中）目前三頁\總數六十六頁\編于十一點目前四頁\總數六十六頁\編于十一點目前五頁\總數六十六頁\編于十一點目前六頁\總數六十六頁\編于十一點美國高血壓指南在國際上具有廣泛影響力，該指南的學術觀點與相關推薦建議具有很好的參考價值

但必須指出的是，該指南是針對美國高血壓患者而制定，不應直接照搬到我國！目前七頁\總數六十六頁\編于十一點主要內容高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系1

CCB在腎臟保護中的地位2左旋氨氯地平的研究成果

3目前八頁\總數六十六頁\編于十一點正常腎臟對蛋白尿的處理正常腎小球和近端小管腎小球濾過屏障近端小管目前九頁\總數六十六頁\編于十一點血管內皮、足突細胞異常是蛋白尿形成的基礎PhysiologyReview2008，88：451腎小球屏障示意圖足突細胞腎小球基底膜內皮細胞內皮細胞表層血漿經腎小球屏障濾過形成原尿目前十頁\總數六十六頁\編于十一點SiteofinjuryEffectUnderlyingmechanisms腎小球血流動力學腎小球高濾過入球小動脈擴張出球小動脈收縮腎小球毛細血管內壓腎小球內皮細胞內皮細胞損傷高血糖、AGE、ROS

內皮的多糖-蛋白復合物減少內皮細胞損傷或酶切

VEGF信號改變足細胞損傷或丟失GBM不規則增厚細胞外基質蛋白生成和(或)降解

負電荷減少HSPG生成和(或)降解足細胞足細胞減少脫落凋亡不能增生

失去裂孔隙膜完整性Nephrin或亞細胞定位改變

足突變寬消失肌動蛋白細胞骨架斷裂裂隙膜完整性喪失足細胞-GBM相互作用受損

失去負電荷Podocalyxin近端腎小管蛋白重吸收減少小管損傷和間質纖維化蛋白尿的發生機制目前十一頁\總數六十六頁\編于十一點反映腎臟和全身血管內皮的損害早期診斷指標微量白蛋白尿既往以尿白蛋白排泄率>20μg/min或尿總蛋白>30mg/24h作為尿微量白蛋白的臨界值尿白蛋白/肌酐比值（ACR）

30-300mg/g目前十二頁\總數六十六頁\編于十一點在分期的基礎上強調根據病因（如已知）進行分類在GFR分期的基礎上增加白蛋白尿分期（ACR<30,30-300,>300mg/g）CKD3期分為2個亞期（GFR30-44及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php白蛋白尿(mg/g)<3030-300>300GFR分期

(mL/min/1.73m2)1正常或增加>902輕度60-893a輕-中度45-593b中-重度30-444重度15-295腎衰<152009KDIGO關于CKD定義分期系統在GRF分期基礎上增加白蛋白尿分期目前十三頁\總數六十六頁\編于十一點血壓與微量白蛋白尿的關系血壓越高，微量白蛋白尿發生率越高ModeleO.Ogunniyi,etal.AmericanJournalofHypertension2010;238,859–864美國國家營養健康測試調查，入選16,567例樣本目前十四頁\總數六十六頁\編于十一點降壓治療可延緩腎病進展降壓治療能顯著降低蛋白尿，降低患者腎病進展風險開始降壓治療GFR(ml-min-1-1.73m2尿白蛋白(μg/min)GFR11.3(ml.min-1.year-1)GFR3.5(ml.min-1.year-1)GFR1.2(ml.min-1.year-1)GFR1.3(ml.min-1.year-1)125115105951059585756555451250750250-1-20123456789平均動脈血壓(mmHg)年Parvingetal;AmJKidDis1995目前十五頁\總數六十六頁\編于十一點

高血壓是慢性腎臟病的病因，也是其常見并發癥50％～75％的慢性腎病患者同時伴有高血壓高血壓也是腎病進展和心血管疾病的危險因素K/DOQI.AmericanJournalofKidneyDiseases.2004;43(5suppl1):S1-290.DamageHypertensionProteinuriaOtherGFRHypertensionProteinuriaOtherRenalFailure高血壓：腎臟損傷的關鍵因素之一目前十六頁\總數六十六頁\編于十一點主要內容高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系1

CCB在腎臟保護中的地位2左旋氨氯地平的研究成果

3目前十七頁\總數六十六頁\編于十一點慢性腎臟病高血壓治療的關鍵嚴格控制血壓目標血壓：≤130/80mmHg如果蛋白尿≥1g/天：目標血壓則更低保護腎臟，延緩腎臟疾病進展降低心血管疾病的危險JNC7K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesonHypertensionAndAntihypertensiveAgentsinChronicKidneyDiseaseJournalofHypertension2007,25:1105–1187目前十八頁\總數六十六頁\編于十一點血壓超過降壓目標15/10mmHgScr<1.8mg/dl血壓超過降壓目標15/10mmHgScr≥1.8mg/dlACEI

/

ARB

+

噻嗪利尿劑ACEI/

ARB+

襻利尿劑血壓仍不能達到目標加長效CCB

(增加至中等劑量)若達標，則繼續藥物聯合治療慢性腎臟病高血壓降壓藥物選擇目前十九頁\總數六十六頁\編于十一點加小劑量的-阻滯劑或,-阻滯劑加其他亞組的CCB(非雙氫吡啶類-維拉帕米或地爾硫卓則可改雙氫吡啶類-用氨氯地平類藥物)血壓仍未達到目標值加長效-阻滯劑或向高血壓專科醫師咨詢基礎心率≥70血壓仍不能達到目標基礎心率<70目前二十頁\總數六十六頁\編于十一點每日一次使用能夠控制24h血壓的降壓藥物，使血壓達到治療目標在非藥物治療的基礎上，使用本指南推薦的起始與維持抗高血壓藥物，五大類藥物皆可高血壓治療目標高血壓治療主要目標是血壓達標，最大程度降低心腦血管病發病率及死亡率

2010版指南更新要點：

靶器官獲益強調選用可以控制24h血壓的長效藥物

2010中國高血壓防治指南目前二十一頁\總數六十六頁\編于十一點指南更新要點：

降壓目標個體化

降壓方式強調和緩平穩

2010中國高血壓防治指南普通高血壓患者降至140/90mmHg以下老年患者(≥65歲)收縮壓降至150mmHg伴腎臟疾病、糖尿病或冠心病患者,血壓降至130/80mmHg以下,腦卒中后血壓目標140/90mmHg能耐受，逐步達標。冠心病患者舒張壓低于60mmHg時，應引起關注降壓并非越快越好，大多數高血壓患者，應根據病情在數周至數月內將血壓逐漸降至目標水平對老年人、病程較長或已有靶器官損害或并發癥的患者，降壓速度應該慢一點更強調和緩降壓理念目前二十二頁\總數六十六頁\編于十一點中國高血壓患者需要有針對性的降壓方案中國高血壓患者特點1、高鈉、低鉀膳食,是我國大多數高血壓患者發病的最主要危險因素之一我國大部分地區，人均每天鹽攝入量12-15g以上INTERMAP研究中，反映膳食鈉/鉀量的24h尿鈉/鉀比值，

我國人群在6以上，而西方人群僅為2-3鈉鹽攝入量與血壓水平和高血壓患病率呈正相關2、突出特點我國是腦卒中高發

我國高血壓人群腦卒中/心肌梗死發病比值約5~8:1目前二十三頁\總數六十六頁\編于十一點指南更新要點：降壓治療原則小劑量優先選擇長效制劑聯合應用個體化增加降壓效果，減少不良反應根據患者具體情況和耐受性及個人意愿和長期承受力，選擇適合患者的降壓藥小劑量開始，根據需要，逐步增量使用每日給藥1次，有效平穩控制24h血壓的長效藥物，以有效控制晨峰血壓和夜間血壓CCB降壓藥物滿足新指南的降壓原則要求2010中國高血壓防治指南目前二十四頁\總數六十六頁\編于十一點ProbstfieldJF,presentedonASH2009降壓藥的初始聯合治療ACEIARBβ受體阻滯劑直接腎素抑制劑噻嗪類利尿劑鈣離子拮抗劑外周α受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑直接血管擴張劑高腎素藥物低腎素藥物不同作用機制的藥物聯合最好根據臨床需要的品種和劑量，制成固定配伍的復方制劑，可用于1-2級高血壓的治療其優點是方便，有利于提高病人的依從性；缺點是不易調整劑量注意相應組成成份的禁忌癥及不良反應目前二十五頁\總數六十六頁\編于十一點優先推薦一般推薦不常規推薦CCB+ACEI/ARB

β阻滯劑+利尿劑ACEI+β阻滯劑ACEI/ARB+噻嗪類

阻滯劑+β阻滯劑ARB+β阻滯劑CCB+噻嗪利尿劑

CCB+保鉀利尿劑ACEI+ARBCCB+β阻滯劑噻嗪+保鉀利尿劑中樞藥+β阻滯劑3種藥聯合:

CCB+ACEI/ARB+利尿劑

CCB+ACEI/ARB+β阻滯劑強調代謝綜合征/糖尿病:

避免β阻滯劑+噻嗪類指南更新要點：主要推薦應用

以CCB為基礎的優化聯合治療方案2010中國高血壓防治指南D-CCB:二氫吡啶類CCB；ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑目前二十六頁\總數六十六頁\編于十一點以鈣通道阻滯劑為基礎的聯合治療方案是我國高血壓患者的優化降壓方案之一2010版中國高血壓指南明確指出：目前二十七頁\總數六十六頁\編于十一點分組組織選擇性第一代第二代第三代二氫吡啶動脈>心臟硝苯地平尼群地平曼尼地平尼索地平依拉地平硝苯地平緩釋/控釋非洛地平緩釋氨氯地平拉西地平樂卡地平左旋氨氯地平苯噻嗪動脈=心臟地爾硫卓地爾硫卓緩釋苯烷動脈心臟維拉帕米維拉帕米緩釋苯噻嗪/苯咪唑動脈>心臟米貝地爾Drug1998April;55(4)509-517,ZanidipProductMonograph鈣拮抗劑的分類目前二十八頁\總數六十六頁\編于十一點第三代為特殊長效制劑，作用持續時間長，療效不受胃腸功能和食物影響，可掰成開服用，不影響療效，也可和絕大多數藥物一起服用。氨氯地平屬長效CCB，生物利用度高(65％)，穩態后谷峰血漿濃度波動小，血漿半衰期長達35～50h，停藥1周尚維持效果。第一代為原始型藥物，包括硝苯地平、維拉帕米和硫氮卓酮，其作用持續時間短，又稱短效CCB。第二代：藥物動力學特征有所改善或血管選擇性有所提高。存在的問題：生物利用度仍較低，谷峰血漿濃度波動大，作用的突然消失而導致療效快速消失，臨床效應仍不穩定。目前二十九頁\總數六十六頁\編于十一點大型臨床研究不斷提升長效CCB

尤其是氨氯地平在降壓治療中的地位2%23%1%15%19%-15-10-507%P=0.00322%-20-25CCBvs.利尿劑CCBvs.ACEICCBvs.ARBCCB+ACEIvs.Β-阻滯劑+利尿劑CCB+ACEIvs.ACEI+利尿劑P=0.08P=0.0223%13%P=0.045816%P=0.04卒中風險冠心病或心梗風險P=0.0003風險降低(%)Wang,etal.CCBinAsiansreview.HypertensionResearch.目前三十頁\總數六十六頁\編于十一點應正確評價CCB在腎臟保護中的地位和價值CCB降壓作用良好臨床腎病中幾乎每天使用

哪些問題已較明確？哪些問題還需進一步關注？CCB目前三十一頁\總數六十六頁\編于十一點CCB在腎性高血壓治療中已擁有

明確的優勢嚴格控制血壓保護腎臟，延緩腎病進展降低心血管疾病危險可與多種降壓藥聯用無絕對禁忌癥，適合伴各種危險因素的腎病患者目前三十二頁\總數六十六頁\編于十一點長效二氫吡啶CCB在慢性腎臟病高血壓中應用的專家共識長效CCB降壓效果明確，保護腎功能，腎衰治療中具有重要地位長效CCB是聯合用藥治療慢性腎臟病合并高血壓最常用的選擇之一ChineseGeneralPractice,2006.20.目前三十三頁\總數六十六頁\編于十一點腎病相關高血壓降壓藥選擇盡量選用對糖、脂及嘌呤代謝影響較小的藥物一般推薦ACEI或ARB聯合CCB用藥存在ACEI或者ARB使用禁忌時，應該選用CCB《長效二氫吡啶類鈣通道阻滯劑在慢性腎臟病高血壓中應用的專家共識》降壓藥種類血脂血糖血尿酸利尿藥↑↑↑血管緊張素轉換酶抑制劑↓↓–血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑––↓β受體阻滯劑↑↑–α受體阻滯劑↓↓–鈣離子拮抗劑–––目前三十四頁\總數六十六頁\編于十一點CCB應用中需要關注的幾個問題CCB降壓同時是否也可延緩腎病進展？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB的關系？CCB是否能被透析清除？目前三十五頁\總數六十六頁\編于十一點抑制N-型Ca2+通道，更多保護腎臟KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的觀點CCB主要擴張入球小動脈→腎小球壓力↑

→對腎小球產生不利影響新證據(2007年發表)不同CCB對出、入球小動脈的作用不同，取決于CCB作用的Ca2+通道亞型目前三十六頁\總數六十六頁\編于十一點氨氯地平氨氯地平氨氯地平出球小動脈腎小球壓力入球小動脈腎小球壓力濾過濾過硝苯地平出球小動脈L-型Ca2+通道N-型Ca2+通道

僅作用于L-型Ca2+通道主要擴張入球小動脈增加腎小球囊內壓，濾過增多

同時作用于L,N-型Ca2+通道均衡擴張出、入球小動脈對腎小球囊內壓影響較小，改善高濾過狀態，保護腎功能氨氯地平硝苯地平入球小動脈KoichiHayashi,etal.CircRes.2007;100:342-353.同時阻斷L、N-型Ca2+通道氨氯地平對腎小球囊內壓影響較小，保護腎功能目前三十七頁\總數六十六頁\編于十一點N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802·大量分布于交感神經末梢·在調控交感神經活性中發揮重要作用·N-型Ca2+通道選擇性抑制劑可以阻斷去甲腎上腺素釋放目前三十八頁\總數六十六頁\編于十一點Ca2+通道亞型二氫吡啶類CCB的主要作用位點阻斷后產生降壓療效阻斷后調控交感神經活性阻斷去甲腎上腺素氨氯地平同時阻斷L/N型鈣通道氨氯地平雙通道阻滯1.HayashiK,etal.CircRes.2007;100(3):342-53.2.YamamotoT,etal.BioorgMedChemLett.2006;16(4):798-802.3.NapA,etal.FundamClinPharmacol.2004;18:309–319.4.FurukawaT,etal.BrJPharmacol.1997;121(6):1136-40.目前三十九頁\總數六十六頁\編于十一點

Beautiful研究：

心率>70次/分顯著增加心血管事件發生率研究證實：心率增加使心腦血管事件風險增大Lancet.2008Sep6;372(9641):817-21心血管事件風險增幅34%53%46%心血管死亡心衰入院心梗入院冠脈成形術38%0102030405060隨機對照研究通過使用Cox比例風險模型分析心率≥70bpm(2693例)和心率<70bpm(2745例)的兩組患者靜息心率與心血管結局的關系目前四十頁\總數六十六頁\編于十一點L/N氨氯地平L/N雙通道阻滯絡活喜?L/N雙通道阻滯作用小結更多心腎獲益不興奮交感神經，不增加心率，抑制N-通道，更多保護腎臟

目前四十一頁\總數六十六頁\編于十一點氨氯地平保護腎臟，全程延緩eGFR下降MahboobRahmanetal.ArchInternMed.2005;165:936-946.eGFR水平(mL/min/1.73m2)**6055504540氯噻酮氨氯地平賴諾普利基線eGFR<60mL/min/1.73m2患者*p<0.001vs.氯噻酮**p=0.001vs.氯噻酮

6年

(n=834)基線(n=5662)

1年

(n=3583)

2年

(n=3421)

4年

(n=2718)**2002目前四十二頁\總數六十六頁\編于十一點CCB應用中需要關注的幾個問題CCB降壓同時是否也可延緩腎病進展？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB的關系？CCB是否能被透析清除？目前四十三頁\總數六十六頁\編于十一點CCB可減少蛋白尿除跨膜壓以外，蛋白尿還和多種機制有關CCB的良好抗氧化作用有利于減少蛋白尿生成并減輕損害臨床研究顯示CCB對蛋白尿影響與ACEI相似目前四十四頁\總數六十六頁\編于十一點CCB可通過抑制氧化應激而減少蛋白尿生成CCB活性氧TGFb：轉化生長因子βVEGF-2：血管內皮生長因子－2Angiopoietin－2:血管生成素－2ROS：活性氧簇目前四十五頁\總數六十六頁\編于十一點CCB應用中需要關注的幾個問題CCB降壓同時是否也可延緩腎病進展？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB的關系？CCB是否能被透析清除？目前四十六頁\總數六十六頁\編于十一點CCB是與ACEI和ARB聯用最多的降壓藥JulianaCN,etal.DiabetesCare.2004;27:874-9.NEnglJMed.2000;342:145-53.RENNALMICROHOPE77.9%聯用CCB46.3%聯用CCBACEI/ARB的試驗多聯用CCB，CCB可能對試驗結果起重要作用

目前四十七頁\總數六十六頁\編于十一點-3.2-4.7-4.8-6-4-20非洛地平＋雷米普利雷米普利非洛地平(ml/min/y)GFR下降(N=45)(N=41)(N=50)***HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65*與基線(0)相比p<0.001y=1年CCB聯合ACEI更有效延緩腎病進展雷米普利（2.5-20mg）、非洛地平（2.5-20mg）、非洛地平＋雷米普利組（兩種藥物劑量均為1.25-10mg）目前四十八頁\總數六十六頁\編于十一點氨氯地平聯合ACEI更有效減少蛋白尿RobertoFogarietal.AJH2002;15:1042–1049.Fogari等的研究：入選309例糖尿病合并微量白蛋白尿的高血壓患者?福辛普利(n=102)氨氯地平+福辛普利(n=104)蛋白尿（mg/24h）時間（月）100908070605040302003612182430364248***??????????????*P<.05;?P<.01;?P<.001vs.基線目前四十九頁\總數六十六頁\編于十一點CCB應用中需要關注的幾個問題CCB降壓同時是否也可延緩腎病進展？CCB對蛋白尿影響如何？CCB與ACEI/ARB的關系？CCB是否能被透析清除？目前五十頁\總數六十六頁\編于十一點維持性透析患者高血壓控制率低維持性透析患者高血壓情況:中華內科雜志.2010,7(49):563-566透析患者中86.3%并發高血壓透析并發高血壓患者中僅有25.5%血壓得到控制由于維持性透析患者高血壓發病率高，控制率低，因此選用能有效控制血壓，不被透析清除的降壓藥尤為重要，一般推薦ACEI聯合長效CCB目前五十一頁\總數六十六頁\編于十一點透析使交感活性增強加重高血壓接受透析治療的慢性腎衰患者交感活性顯著增強，加重高血壓和靶器官損害交感神經活性增加腎臟缺血中樞神經系統整合高血壓傳入信號加重高血壓左室肥厚心律失常缺血心衰血管收縮動脈粥樣硬化動脈順應性↓鈉潴留高血容量RAAS激活蛋白尿腎小球硬化JAmSocNephrol.2009,20:933-939目前五十二頁\總數六十六頁\編于十一點氨氯地平不影響交感神經活性心率變異性(heartratevariability,HRV)分析是反映自交感神經活性的可靠的無創檢測方法,其頻域分析中的LF/HF比值升高表明交感活性增高硝苯地平去甲腎上腺素↑LF/HF↑交感神經活性↑氨氯地平去甲腎上腺素LF/HF交感神經活性不影響不影響JHypertension.1998,16(1):111-118目前五十三頁\總數六十六頁\編于十一點氨氯地平不被透析清除《DialysisofDrugs》是透析室醫生的權威參考書，以指南的形式收錄了血液和腹膜透析對藥物的影響Conventional：常規血液透析；HighPermeabilit：高通量血液透析；KUF：超濾系數；PeritonealDialysis：腹膜透析；ND表示暫無數據；No表示不會影響血漿清除率，不需增加藥物劑量；NS表示透析膜未注明，U表示不被清除DialysisofDrugs目前五十四頁\總數六十六頁\編于十一點主要內容高血壓、蛋白尿與腎損傷的關系1

CCB在腎臟保護中的地位2左旋氨氯地平的研究成果

3目前五十五頁\總數六十六頁\編于十一點左旋氨氯地平氨氯地平化合物有左旋和右旋兩種同型異構體，左旋體鈣拮抗活性是右旋體的近1000倍，是消旋體的2倍左旋氨氯地平劑量是消旋體的1/2時，即可有相同的降壓療效，同時副作用減少左旋氨氯地平分子模型（施慧達）右旋氨氯地平分子模型目前五十六頁\總數六十六頁\編于十一點左旋氨氯地平對血壓控制不良患者白蛋白尿逆轉作用的研究（項目擴展課題）立項單位：北京大學人民醫院高血壓研究室批項單位：中華人民共和國，國家科技部批復項目：11.5國家支撐項目批復題目：《高血壓綜合防治》

暨---<高血壓靶器官損害篩查及干預性治療>項目負責人：孫寧玲

目前五十七頁\總數六十六頁\編于十一點P=0.00059兩組藥物治療后微量白蛋白尿轉陰情況比較微量蛋白尿干預結果54.9目前五十八頁\總數六十六頁\編于十一點

<30%≥30%RASI+施慧達943RASI+HCTZ1527按照ASH尿微量白蛋白的減少達標為≥30%P=0.048微量蛋白尿干預結果82.35目前五十九頁\總數六十六頁\編于十一點注：以上各項P值均大于0.05。以上各項指標干預前后無顯著性變化。其他指標的變化左旋氨氯地平組0周12周氫氯噻嗪組0周