第三章外源毒物在體內的生物轉運與生物轉化1、 生物轉運(biotransport)：是指在ADME這四個過程中，外源毒物的吸收、分布和排泄過程，即都是外源毒物穿透生物膜的過程，且其本身的結構與性質不發生變化。2、 ADME過程吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)、排泄(Excretion3、生物轉化(biotransformation)：是指外源毒物的代謝變化過程，即外源化學物形成新的衍生物的過程，所形成的產物結構與性質均發生了改變，所以又稱為代謝轉化。4、 外源毒物對機體的毒性作用，一般取決于兩個因素：毒物的固有毒性和劑量、毒物到達靶器官的數量以及在靶器官存留的時間。5、 劑量包括外劑量、內劑量和靶劑量；靶劑量指到達靶組織的可與特定器官或細胞交互作用的外源毒物和(或)其代謝產物的劑量，對于外源毒物所致損害作用的性質和強度起決定性作用。6、 毒物動力學(toxicokinetics):是指研究外源毒物的數量在ADME過程中隨時間變化的動態規律。7、 外源化學物通過生物膜的方式：被動轉運(簡單擴散、濾過)、特殊轉運(主動轉運。易化擴散、膜動轉運)(主要出選擇題)被動轉運(passivetransport)：外源毒物順濃度差通過生物膜的過程簡單擴散(simplediffusion):毒物由生物膜濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側濃度達到動態平衡時，擴散即終止濾過(filtration)：外源化學物通過生物膜上親水性孔道的過程；依靠生物膜兩側的滲透壓梯度和流體靜壓的作用。(eg:腎小球、毛細管)特殊轉運(specialtransport)：外源化學物借助于載體或特殊轉運系統而發生的跨膜運動。主動轉運(activetransport):外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。易化擴散(facilitateddiffusion)：外源毒物，利用載體順濃度梯度轉運的過程，所以又稱為載體擴散；膜動轉運(cytosistransport)：胞飲和吞噬：液體或固體外源毒物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細胞內，達到轉運的目的，前者稱為胞飲，后者稱為吞噬，總稱為胞吞作用；8、 胃腸道吸收胃腸道是外源化學物的主要吸收途徑之一；外源化合物的吸收可發生于整個胃腸道，但主要在小腸；吸收方式：主要是通過簡單擴散，還可以通過主動轉運系統、濾過、胞飲或吞噬9、肝臟的首過消除(firstpasselimination)：是指經胃腸道吸收的外源化學物通過門靜脈首先到達肝臟，進行生物轉化后，再進入體循環，這種現象稱為首過消除。經呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特點；外源毒物經肺吸收迅速，僅次于靜脈注射；不經過肝臟的生物轉化，直接進入體循環而分布全身；10、 氣溶膠毒物經肺吸收的影響因素：粒子大小、水溶性粒子大小氣溶膠的直徑＞5pm者多數沉積于鼻咽部；2pm?5pm沉降于氣管、支氣管；0.5?2pm的粒子可吸入肺泡；而＜0.1pm則由于其布朗運動而隨呼氣而呼出；水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的氣溶膠易到達肺泡被吸收1、 在毒理學中，有意義的顆粒直徑為0?1~10pm2、 蓄積作用（accumulation）：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現象稱為蓄積。（CO、鉛…）（1） 物質蓄積（DDT存于脂肪，毒性在神經）（2） 功能蓄積（百草枯存于肺，引起肺水腫）3、排泄的主要途徑：經腎臟隨尿液排出；糞便排出；經呼吸道隨同呼出氣體排出；其他途徑。4、 經腎臟隨尿液排泄：：主要排泄機理腎小球濾過腎小球簡單擴散（脂水分配系數高的物質，腎小管重吸收）腎小管主動轉運其中簡單擴散和主動轉運更為重要5、 腸肝循環（enterohepaticcirculation）是指部分外源化學物在生物轉化過程中形成結合物，并以結合物的形式排出在膽汁中；腸內存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結合物水解，則使外源化學物又重新被吸收的過程。毒理學意義：排泄速度減慢、延長生物半減期、毒作用持續時間延長6、生物轉運的毒理學意義1.吸收與毒性：進入體內毒物的量；吸收途徑；吸收部位；2.分布與毒性：器官組織中毒物的量；毒物不均勻分布，濃集點可能就是靶器官；蓄積作用對急性中毒有保護作用，但又是慢性中毒的一個重要條件。3.排泄與毒性：腎臟排泄；腸肝循環7、 代謝解毒：外源化學物經過生物轉化以后成為低毒或無毒的代謝物的過程8、 代謝活化：一些外源化學物經過生物轉化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產生致突變、致癌和致畸作用的現象第三章（1） 基本概念（需背誦）：生物轉運：外源化學物穿越生物膜的過程，且其本身的結構和性質不發生變化生物轉化:又稱代謝轉化，是指外源化學物轉化為新的衍生物的過程，形成的產物結構與性質均發生了改變。代謝活化：一些外源化學物經過生物轉化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產生致突變、致癌和致畸作用，這種現象稱為代謝活化蓄積：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現象稱為蓄積（accumulation），包括物質蓄積和功能蓄積。脂水分配系數：脂水分配系數二脂相中溶解度/水相中溶解度（2） （須理解）簡單擴散：化學物由生物膜濃度較高的一側向濃度較低的一側擴散，當兩側濃度達到動態平衡時，擴散即終止。在一般情況下，大部分外源化學物是通過簡單擴散進行生物轉運濾過、主動轉運：指外源化學物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉運過程。易化擴散：不易溶于脂質的化學物，利用載體由高濃度向低濃度處移動的過程膜動轉運的特點①吞噬作用和胞飲作用（吞進）吞噬作用：固態顆粒物質與細胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，使其外包或內陷，將異物包裹進入細胞胞飲作用：液態微滴或大分子物質也可經此方式轉運進入細胞。②胞吐（出胞）作用某些顆粒物或大分子物質通過上述方式從細胞內轉運到細胞外。（3）經胃腸道、呼吸道和皮膚吸收的主要特點及影響因素。胃腸道特點：？因素：（1） 化學物的脂溶性和水溶性同時有親水性和親脂性的分子通過胃腸道壁；親脂性較強的分子，靜水層是限速屏障；親水性較強的化合物則上皮細胞膜是屏障。（2） 胃腸道的酸堿度（3） 消化道內容物的數量和性質、胃腸的蠕動和排空速度以及腸道菌叢等也可對吸收產生一定的影響。呼吸道特點：（1） 肺泡數量多、表面積大、肺泡氣與血液之間距離短、肺內血液灌注量大等特點，經肺吸收十分迅速，僅次于靜脈注射。（2） 不經過肝臟的生物轉化，直接進入體循環而分布全身因素：1） 脂溶性影響其吸收部位易溶于水的氣體（鹽酸、氨）在上呼吸道吸收；但如果濃度過大，則有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而造成肺的化學性灼傷、局灶或廣泛性肺水腫脂溶性較好的氣態物質（二氧化氮、氯仿）不易引起上呼吸道刺激癥狀，也不易被吸收。可以輕易地進入呼吸道深處，由肺泡吸收入血。2） 肺泡和血液中物質的濃度（分壓）差。該濃度（分壓）差越大，吸收的速率越快。3） 肺通氣量和血流量通氣限制呼吸的頻率和深度影響物質到達肺泡氣中的濃度，故肺通氣量越大越有利于吸收。灌注限制而經肺血流量決定物質吸收后被移走的速度，血流量越大越有利于吸收。皮膚特點：？因素：（1） 化學物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系數接近于1，易被吸收進入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困難（2） 皮膚條件1） 表皮損傷可促進外源化學物吸收。2） 皮膚潮濕，促進吸收3） 充血和炎癥（4） 體內主要的貯存庫及分布的毒理學意義。體內的主要儲存庫：（1）血漿蛋白；（2）肝、腎；（3）脂肪組織；（4）骨骼意義：一方面對急性中毒具有保護作用，可減少靶器官中外源化學物的量，毒效應強度降低；另一方面貯存庫是不斷釋放毒物的源頭，使毒物在機體作用的時間延長，并可能引起毒性反應，故認為貯存庫中蓄積的毒物是慢性毒性作用發生的物質基礎。（5） 幾種主要的排泄途徑及排泄的主要物質。經腎臟排泄：糞便排泄：混入食物中的毒物隨膽汁排出的毒物腸道排泄的毒物腸道菌群膽汁排出：腸道排泄：經肺排泄：（1）體溫下以氣態存在的物質（2）揮發性液體如乙醇其他途徑：（1） 腦脊液（2） 乳汁排出（3） 汗液和唾液（4） 毛發和指甲（6） 生物轉化的意義及主要類型。意義：一、代謝解毒與代謝活化二、外緣化學物溶解度的變化I相反應和11相反應I相反應包括：水解反應、還原反應和氧化反應。II相反應即結合反應，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基化，與谷胱甘肽結合以及與氨基酸結合。I相反應的類型，氧化作用：還原作用：硝基和偶氮還原、羰基還原、含硫基團還原、醍還原、脫鹵還原、水解作用：酯酶、酰胺酶、環氧化物水化酶II相反應主要一一結合反應。葡糖醛酸結合、硫酸結合、谷胱甘肽結合、甲基化反應、乙酰化作用、氨基酸結合（7） 毒物代謝酶的誘導和抑制。誘導：許多外源化學物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強，這種現象稱為酶的誘導。酶誘導的毒理學意義經生物轉化后毒性降低的化學物，在誘導物作用下，毒性作用降低的速度加速；經生物轉化后毒性升高的化學物，在誘導物作用下，毒性作用增強。抑制：（1） 競爭性抑制兩種或兩種以上的外源化學物為一種酶代謝，一種毒物占據了酶的活性中心，導致其它毒物的代謝受阻，發生競爭性抑制。這種抑制并不影響酶的活性及含量。（2） 非競爭性抑制1）與酶的活性中心發生可逆或不可逆性結合苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使馬拉硫磷的水解速度減慢而增強其毒性。2） 破壞酶四氯化碳、氯乙烯、肼等的代謝產物可與細胞色素P450共價結合，破壞其結構和功能。3） 減少酶的合成鉛可抑制S-氨基酮戊酸脫水酶（ALAD）和血紅素合成酶活性，使血紅素的合成受阻，從而抑制細胞色素P450的合成。4） 變構作用如CO與細胞色素P450結合后引起變構，阻礙酶與氧結合而抑制其代謝過程。5） 缺乏輔因子如馬來酸乙二酯可耗竭GSH，使GST因缺乏輔因子而無法催化親電子劑的結合反應。（8）基本概念（需理解）：一房室模型：毒物入血后能迅速而均勻地分布于全身并呈現出一致的消除過程二房室模型：時量曲線：表示血漿毒物濃度隨時間變化的動態過程在染毒后不同時間采血樣，測定血毒物濃度，以血毒物濃度為縱座標，時間為橫座標作圖通過曲線可定量地分析毒物在體內動態變化。表觀分布容積：表示外源化學物在體內的分布容積的重要參數。該參數只有在外源化學物均勻分布于全身組織時才與其真正占有的生理容積相等，而這種情況十分罕見，故稱之為“表觀”。消除速率常數：Ke表示單位時間內外源化學物從體內消除的量占體存總量的比例，單位為h—1。例如，某毒物的Ke值為0.1h-1，即表示該物質每小時約有體存總量的10%被消除。Ke越大，外源化學物從機體消除的速度越快曲線下面積：指外源化學物從血漿中出現開始到完全消除為止這一時間過程內時一量曲線下覆蓋的總面積。單位是mg/L?h—1。AUC越大，從機體消除的速度越慢。半減期：指外源化學物的血漿濃度下降一半所需的時間。它是衡量機體消除化學物能力的又一重要參數。一房室模型半減期的計算公式為：t1/2=0.693/Ke與消除速率常數成反比清除率：指單位時間內，機體所有途徑能夠消除的外源化學物占有的血漿容積值。CL同樣是一個反映機體清除外源化學物效率的參數。生物利用度：指外源化學物進入機體時的吸收率。利用此參數可以比較外源化學物以不同途徑進入機體時的吸收程度。計算公式為：F=AUC（非靜脈注射途徑）/AUC（靜脈注射途徑）非線性毒物動力學：是指體內外源化學物的數量過多，超過了機體的生物轉運、轉化及蛋白質結合能力時，其消除由一級速率過程轉變為零級速率過程的現象第三章外源化學物在體內的生物轉運與轉化【A型題】外源化學物經消化道吸收的主要方式是通過營養物質作載體濾過簡單擴散D?載體擴散影響化學物質經呼吸道吸收的因素是肺泡的通氣量與血流量之比溶解度氣血分配系數以上都是pKa為4.2的有機酸（苯甲酸）在消化道中吸收最好的部位是A-胃十二指腸小腸結腸血腦及胎盤屏障受以下因素的影響動物種屬年齡生理狀態以上都是毒物排泄的主要途徑是腸道唾液汗液腎臟腎臟排泄主要的機理是腎小球簡單擴散腎小球主動轉運腎小球濾過腎小管主動轉運代謝活化是指一相反應可以增毒，二相反應可以減毒經結合反應后，水溶性增大，毒性也增大原形不致癌的物質經過生物轉化變為致癌物減毒或增毒必須經過四種反應88.外源化學物生物轉化的兩重性表現在N一氧化.苯胺N羥基苯胺（毒性增強）B?脫硫反應，對硫磷對氧磷（水溶性增加，毒性增強）環氧化，苯并（a）芘7，8-二醇-9，10環氧化物（致癌）以上都是生物轉化兩重性的典型例子有機磷化合物取代基不同其毒性不同，下列哪項正確R1，R2同為乙基時毒性比甲基毒性大Y基團為O時毒性大于SX基團為酸根時，強酸毒性比弱酸毒性大D.以上都對N-羥化反應常見的化合物是苯苯胺及2-乙酰氨基芴苯酚羥甲基八甲磷常見的誘導劑有苯巴比妥3-甲基膽蒽六氯聯苯DDT物種差異影響化學物的毒性的例子是猴子體內可發生N-羥化，N-2一乙酰氨基芴與硫酸結合變成致癌物家免體內可發生N-羥化，N-2—乙酰氨基芴與硫酸結合變成致癌物鼠體內可發生N-羥化，N—2—乙酰氨基芴與硫酸結合變成致癌物貓體內可發生N-羥化，N—2—乙酰氨基芴與硫酸結合變成致癌物外來化含物代謝酶的誘導是指某些化合物可使某些代謝酶活力增強酶的含量增加生物轉化速度增高以上都是對于呈氣體狀態或易揮發的化學毒物的排泄，下列哪一項描述是正確的通過主動轉運的方式經肺泡壁排出氣體B?排出的速度與吸收的速度成正比血液中溶解度低可減緩其排除速度肺通氣量加大可加速其排除速度能沿濃度梯度擴散，需要載體參加但不消耗能量的轉運方式稱為簡單擴散主動轉運9C.易化擴散濾過能阻止水、電解質和某些水溶性差的物質屏障是表皮角質層連接角質層上皮角質層真皮角質層化學毒物在體內生物轉化的最主要器官是TOC\o"1-5"\h\z肝腎肺小腸化學毒物生物轉化的I相反應，不包括下列哪一種反應甲基化羥化共氧化環氧化下述哪項描述是錯誤的解毒作用是機體防御功能的重要組成部分動物的種屬、年齡、性別、營養狀態及遺傳特性，對生物轉化的性質與強度均有重大影響經過體內的生物轉化，所有化學毒物的毒性均降低前致癌物可通過生物轉化后變成終致癌物化學毒物在器官和組織中的分布最主要受哪項因素影響化學毒物與器官的親和力血流量特定部位的屏障作用器官和組織所在部位發生慢性中毒的基本條件是毒物的劑量作用時間選擇作用蓄積作用體內毒物蓄積若要達到最大蓄積量，至少需要幾個生物半減期TOC\o"1-5"\h\z24681024,化學毒物在胃腸道吸收的主要方式為簡單擴散主動轉運易化擴散胞吞化學毒物經皮吸收必須具備下述哪項條件水溶性脂溶性水溶性和脂溶性分子量小于100化學毒物在消化道吸收的主要部位是食管B-胃小腸大腸化學毒物體內生物轉化I相反應的酶主要存在于內織網線粒體細胞膜細胞核下述哪項描述是錯誤的化學物的蓄積作用，是慢性中毒的基礎物質蓄積可能引起慢性中毒的急性發作有效地排除體內毒物，防止或減少毒物的蓄積作用，是預防和減少慢性中毒的重要措施在體內檢出化學毒物時，機體才可能出現相應的機能改變并表現出中毒的病理征象下述哪項描述是錯誤的尿中某些化學物的濃度與血液中的濃度密切相關測定尿中某些化學物或其代謝產物間接衡量一定時間內接觸和吸收該物質的情況化學物的解離度與尿的pH無關解離的和水溶性的化學物一般可通過被動擴散排入尿中化學毒物及其代謝產物的腸肝循環可影響化學毒物的毒作用發生快慢毒作用性質代謝解毒毒作用持續時間1131.影響化學毒物毒性大小和毒作用性質的決定因素是化學毒物的化學結構和理化性質吸收途徑C.劑量作用時間用“陽性或陰性”、“有或無”來表示化學毒物與機體接觸后引起的生物學效應，稱為效應反應量效應質效應化學毒物對不同個體毒作用的敏感性不同，其原因不包括：化學物的化學結構和理化性質代謝酶的遺傳多態性機體修復能力差異宿主的其它因素【B型題】34~40題A簡單擴散B濾過C主動擴散D載體擴散E胞飲和吞噬凡是分子量小的（100?200）水溶性化合物通過生物膜的方式凡是逆濃度梯度而轉運需要載體能量，脂溶性大分子量的化合物通過生物膜的方式凡是脂/水分配系數大，非離子性化合物通過生物膜方式凡是水溶性的化合物，分子量大的利用載體，由高濃度向低濃度移動的通過生物膜方式凡是液滴或大顆粒的物質通過生物膜的方式葡萄糖由胃腸道進入血液，由血漿進入紅細胞再進入神經組織，一系列通過生物膜的方式鉛、錳、鎘、砷、鉈通過生物膜的方式【名詞解釋】生物轉運代謝活化物質蓄積功能蓄積生物轉化12【問答題】外源化學物吸收進入機體的主要途徑有幾種、是什么途徑？外源化學物分布的特征和研究分布過程和特征的意義是什么？外源化學物經腎臟排泄的主要過程。何謂腸肝循環？何謂肝外代謝？何謂生物轉化的雙重性？簡述生物轉化第一相反應的反應類型。氧化反應的主要酶系是什么？簡述細胞色素P-450酶系被誘導和抑制特性的毒理學意義。簡述生物轉化第二相反應的類型。為什么說呼吸道是氣體、蒸氣和氣溶膠形態的環境污染物進入體內的主要途徑列舉出氧化反應的三種類型列舉六種II相反應。說明哪些是微粒體或細胞質，以及它們的產物通過何種途徑排泄。列舉影響生物轉化率的五種因素。每種因素是怎樣影響生物轉化的。列舉化學物生物活化的三種途徑。何謂脂水分配系數？它與生物轉運和生物轉化有何關系？【論述題】試述化學毒物在體內的來