新一代膽酸類藥物

——滔羅特（TUDCA）

2021/10/101膽汁酸的分類膽固醇膽酸鵝去氧膽酸甘氨膽酸甘氨鵝去氧膽酸牛磺鵝去氧膽酸去氧膽酸熊去氧膽酸UDCA石膽酸牛磺膽酸甘氨熊去氧膽酸牛磺熊去氧膽酸TUDCA甘氨去氧膽酸牛磺去氧膽酸初級膽汁酸

次級膽汁酸2021/10/102新一代膽酸類藥物——TUDCA牛磺熊去氧膽酸熊去氧膽酸牛磺熊去氧膽酸（TUDCA)是由熊去氧膽酸（UDCA）和牛磺酸結(jié)合的產(chǎn)物TUDCA是UDCA在膽汁中的生理活性形式，具有溶石，保肝，降黃，降酶等多種生理功能2021/10/103膽汁酸腸肝循環(huán)TUDCA形成磷脂泡溶解膽固醇結(jié)石TUDCA親水性最強(qiáng)，保護(hù)肝細(xì)胞TUDCA抑制腸道膽固醇吸收被動(dòng)擴(kuò)散(UDCA)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(TUDCA)膽囊腸肝循環(huán)線路膽固醇結(jié)合型膽汁酸吸收排出線路藥物肝臟2021/10/104病毒性肝炎慢性膽汁淤積疾病膽囊膽固醇結(jié)石其它相關(guān)疾病酒精性肝損害膽汁酸

代謝異常與膽汁酸代謝異常相關(guān)的疾病

滔羅特能調(diào)節(jié)膽汁酸代謝2021/10/105膽酸類藥物臨床發(fā)展歷程第一代第二代新一代鵝去氧膽酸1972年熊去氧膽酸1985年牛磺熊去氧膽酸1990年親水性2021/10/106新一代膽酸藥物——TUDCA更安全轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌更快親水性更強(qiáng)，療效更好水溶性更好，對胃粘膜有保護(hù)作用生物利用度更高，療程短，劑量小牛磺熊去氧膽酸TUDCA2021/10/107膽酸類藥物藥代動(dòng)力學(xué)和安全性對比對比項(xiàng)目UDCATUDCA毒性試驗(yàn)TUDCA高于UDCA10倍溶血率試驗(yàn)TUDCA只有UDCA1/3-1/4胃粘膜損傷較少發(fā)生，可穿透無損傷，不穿透生理活性前體藥物，非結(jié)合型結(jié)合型，具天然活性生物轉(zhuǎn)化過程與血漿蛋白結(jié)合，攝取慢無需結(jié)合，迅速轉(zhuǎn)運(yùn)分泌肝臟利用度70%＞95%腸道吸收回腸上段被動(dòng)吸收回腸遠(yuǎn)端主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2021/10/108TUDCA和UDCA腹腔給藥LD50比較

TUDCA的毒性低于UDCA10倍以上，動(dòng)物一次性口服TUDCA不會(huì)產(chǎn)生任何可測定的毒性。TUDCA比UDCA的優(yōu)勢2021/10/109UDCA和TUDCA濃度增高對紅細(xì)胞溶血的影響TUDCA比UDCA的優(yōu)勢2021/10/1010TUDCA和UDCA對胃粘膜損傷TUDCA以陰離子形式存在，在酸性環(huán)境中是水溶性的，因此不易損傷胃粘膜TUDCA比UDCA的優(yōu)勢2021/10/1011TUDCA比UDCA及GUDCA的親水性更強(qiáng)，與細(xì)胞膜作用溫和，毒性更低TUDCA比UDCA的優(yōu)勢2021/10/1012TUDCA與UDCA溶解結(jié)石對比對比項(xiàng)目UDCATUDCA降低膽固醇分泌36%17.5%減少膽固醇吸收17.5%26.3%減少膽囊內(nèi)蛋白沉積能作用最強(qiáng)增強(qiáng)膽囊收縮功能能作用最強(qiáng)1cm結(jié)石完全溶解率18%30%1cm結(jié)石部分溶解率37%40%結(jié)石鈣化發(fā)生率19.6%02021/10/1013TUDCA與UDCA劑量與療程對比對比項(xiàng)目TUDCAUDCA治療膽結(jié)石劑量5-8mg/kg/日2粒/日8-12mg/kg/日3-4粒/日療程6個(gè)月12-24個(gè)月2021/10/1014牛磺熊去氧膽酸治療膽結(jié)石的藥理作用2021/10/1015牛磺熊去氧膽酸溶解膽結(jié)石當(dāng)膽汁酸的濃度達(dá)到臨界膠束濃度時(shí)，會(huì)自發(fā)聚集將膽固醇包裹在其中，生成可溶性的磷脂酰膽堿微膠粒，增強(qiáng)膽固醇結(jié)晶的溶解性。膠粒的形成是膽固醇結(jié)石溶解的主要途徑2021/10/1016牛磺熊去氧膽酸溶解膽結(jié)石牛磺熊去氧膽酸具有調(diào)節(jié)磷脂的作用，可以使膽汁中的磷脂與膽固醇結(jié)合生成多層膽固醇磷脂泡，成為溶解膽結(jié)石的另一途徑。2021/10/1017牛磺熊去氧膽酸溶解膽結(jié)石在腸肝循環(huán)過程中，牛磺熊去氧膽酸可以抑制膽固醇的吸收，增強(qiáng)膽固醇的代謝能力，從而降低血清及膽囊內(nèi)的膽固醇含量。2021/10/1018滔羅特治療膽結(jié)石的優(yōu)勢TUDCA可以調(diào)節(jié)膽固醇代謝和磷脂代謝，使膽汁向非結(jié)石形成性膽汁轉(zhuǎn)化。TUDCA在肝腸循環(huán)的PH值條件下不發(fā)生沉積，不會(huì)導(dǎo)致膽固醇結(jié)晶鈣化。TUDCA是目前唯一對2cm以下膽固醇結(jié)石在6個(gè)月內(nèi)有明確療效的藥物。2021/10/1019牛磺熊去氧膽酸治療結(jié)石國內(nèi)外臨床研究2021/10/1020牛磺熊去氧膽酸溶解<1cm膽固醇結(jié)石研究機(jī)構(gòu)：意大利GrossetoGeneralHospital實(shí)驗(yàn)人數(shù)：93例時(shí)間：6個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模篢UDCA和UDCA溶解膽固醇結(jié)石的比較。實(shí)驗(yàn)方法：患者（膽固醇結(jié)石直徑<10mm）分別口服TUDCA（47例）和UDCA（46例）750mg/天，連續(xù)6個(gè)月，檢查結(jié)石大小及鈣化率。結(jié)論：TUDCA的有效率和安全性均明顯高于UDCA。

——VenturaP,GirolaM,etal.ActaToxicolTher7:213,1996.2021/10/1021結(jié)論一：TUDCA治療膽固醇結(jié)石總有效率為70%,UDCA總有效率為54%。

——VenturaP,GirolaM,etal.ActToxicolTher7:213,1996.2021/10/1022結(jié)論二：TUDCA組治療過程中膽石鈣化發(fā)生率為0，UDCA組發(fā)生率為19.6%。

——VenturaP,GirolaM,etal.ActToxicolTher7:213,1996.

％2021/10/1023牛磺熊去氧膽酸治療膽汁型消化不良133名患有膽汁性消化不良的膽結(jié)石患者，TUDCA治療后消化不良癥狀有所改善(

71%的患者癥狀完全消失，18%得到改善，對照組僅19%)

TUDCA用于治療腹痛癥狀的效果尤其明顯。2021/10/1024TUDCAⅢ期臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)人數(shù)：112例時(shí)間：6個(gè)月實(shí)驗(yàn)?zāi)康模涸u價(jià)TUDCA對膽固醇結(jié)石的溶石效果和安全性。實(shí)驗(yàn)方法：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究，患者（膽固醇結(jié)石直徑<20mm）口服TUDCA或安慰劑750mg/天，4個(gè)月揭盲，對照組（50例）終止試驗(yàn)，試驗(yàn)組（62例）繼續(xù)服藥2個(gè)月。結(jié)論：TUDCA為治療膽囊膽固醇結(jié)石安全有效的藥物。牛磺熊去氧膽酸溶解<2cm膽固醇結(jié)石

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傅賢波、邱德凱等中國微創(chuàng)外科雜志2007,12（7）:1159~11632021/10/1025結(jié)論一：TUDCA治療膽固醇結(jié)石4個(gè)月有效率56.5%

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傅賢波、邱德凱等中國微創(chuàng)外科雜志2007,12（7）:1159~11632021/10/1026結(jié)論二：TUDCA治療膽固醇結(jié)石6個(gè)月有效率達(dá)67.7%，隨著時(shí)間延長，溶石率增加。

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傅賢波、邱德凱等中國微創(chuàng)外科雜志2007,12（7）:1159~11632021/10/1027滔羅特在保膽取石術(shù)后預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)試驗(yàn)方法：保膽取石術(shù)患者198例分成3組進(jìn)行對比單純保膽取石組：保膽取石+UDCA組：術(shù)后第1-5日口服UDCA500mg/次，每月服用5天，服用2年保膽取石+TUDCA組：術(shù)后第1-5日口服TUDCA500mg/次，每月服用5天，服用2年

全國內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石高峰論壇論文匯編2021/10/1028滔羅特在保膽取石術(shù)后預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)

(術(shù)后2年癥狀改善有效率)癥狀有效率組別膽絞痛右下腹不適腹脹單純手術(shù)組N=7668(89.5%)51(67.1%)55(72.4%)UDCA組N=4442(95.5%)38(86.4%)34(77.3%)滔羅特組N=1818(100%)16(88.9%)15(83.3%)全國內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石高峰論壇論文匯編2021/10/1029滔羅特在保膽取石術(shù)后預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)

(術(shù)后1年、2年結(jié)石復(fù)發(fā)率)結(jié)石復(fù)發(fā)率組別1年復(fù)發(fā)數(shù)（復(fù)發(fā)率）2年復(fù)發(fā)數(shù)（復(fù)發(fā)率）單純手術(shù)組N=7613（17.1%）25（32.8%）UDCA組N=444（9.1%）7（15.9%）滔羅特組N=1800全國內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石高峰論壇論文匯編2021/10/1030滔羅特在保膽取石術(shù)后預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)結(jié)果：單純保膽取石術(shù)后2年結(jié)石復(fù)發(fā)率32.8%，術(shù)后口服UDCA2年結(jié)石復(fù)發(fā)率15.9%，術(shù)后口服滔羅特未見結(jié)石復(fù)發(fā)結(jié)論：保膽取石術(shù)后間歇少量口服滔羅特是一種治療膽結(jié)石的有效方法！全國內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石高峰論壇論文匯編2021/10/1031保膽取石術(shù)后口服牛磺熊去氧膽酸預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的臨床觀察

目的

評價(jià)選擇性保膽取石術(shù)后口服牛磺熊去氧膽酸預(yù)防膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)的臨床價(jià)值。方法

將成都軍區(qū)總醫(yī)院2004年至2008年符合微創(chuàng)保膽取石術(shù)條件的80例膽囊結(jié)石患者按隨機(jī)序列表分為兩組，每組各40例。兩組患者均經(jīng)微創(chuàng)保膽取石術(shù)后保留功能良好的膽囊，治療組患者術(shù)后口服牛磺熊去氧膽酸2年，對照組患者除不用服藥外，其余護(hù)理、飲食等與治療組相同。術(shù)后2年復(fù)查膽囊壁厚度及膽囊收縮功能，統(tǒng)計(jì)膽結(jié)石癥狀和膽囊結(jié)石復(fù)發(fā)率。結(jié)果

兩組患者保膽取石術(shù)均獲成功。術(shù)后2年治療組和對照組膽囊壁厚度差值、膽囊收縮功能差值的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），術(shù)后2年治療組結(jié)石復(fù)發(fā)明顯減少（P<0.05）。結(jié)論保膽取石術(shù)后患者口服牛磺熊去氧膽酸對膽囊結(jié)石的復(fù)發(fā)有預(yù)防作用。

《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》[ISSN:1672-2531/CN:51-1656/R]期數(shù):201