抗血小板藥和抗凝藥的

臨床合理應用

黑龍江中醫藥大學

博學社

主講：王海

前言動脈粥樣硬化血栓病

—世界上首位死亡原因*動脈硬化血栓病(血管性疾病)感染性疾病肺部疾病癌癥暴力死亡愛滋病死亡數(x106)Murrayetal.Lancet1997;349:1269-1276.0246810121416*世界8個發達和發展中地區動脈粥樣硬化血栓形成

—具共同病理基礎的進展性過程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風/TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩定性心絞痛間歇性跛行不穩定性心絞痛}ACS動脈粥樣硬化與血栓形成FusterVetalNEJM1992;326:310–318DaviesMJetalCirculation1990;82(SupplII):II–38,II–46附壁血栓(如TIA/UA)

脂質池巨噬細胞內部張力外部切變力裂隙大裂隙小裂隙阻塞性血栓(如IS/MI)動脈粥樣硬化斑塊斑塊破裂血栓動脈粥樣硬化血栓形成和微循環Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂微血管阻塞栓子形成冠脈微栓塞腦血管微栓塞動脈粥樣硬化血栓形成的主要臨床表現一過性缺血發作缺血性中風心絞痛（穩定性、不穩定性）心肌梗死間歇性跛行急性肢體缺血,靜息痛,壞疽,壞死缺血性猝死血栓形成有三個主要因素：血管壁改變（內皮細胞損傷、抗栓功能減弱）血液成分改變（血小板活化、凝血因子激活、纖維蛋白形成）血流改變（血流緩慢、停滯、漩渦形成）

血栓形成

動脈粥樣硬化斑塊及其表面損傷

血管內膜下基底膠原纖維暴露血小板黏附、聚集、釋放反應

激活凝血系統血栓形成

一、抗血小板藥物進展日益增多的證據表明，血小板在動脈硬化的發病、血栓形成（尤其是動脈血栓）過程中起重要作用抗血小板藥可延長血栓性疾病患者縮短了的血小板生存期，在動脈粥樣硬化的抗栓療法中居重要地位其療效已得到國際各中心大量臨床肯定。（一）血小板在血栓形成中的作用：

1、

血小板聚集第一相聚集：血小板粘附在異常或損傷的內皮表面，血小板互相聚集第二相聚集：第一相聚集后血小板釋放ADP使更多的血小板發生更致密的聚集形成牢固不能解聚的團塊血栓2、血栓形成粥樣硬化斑塊、表面糜爛、斑塊破裂

血管內皮損傷

激活血小板

血栓形成

已形成的動脈粥樣硬化斑塊，表面靡爛及斑塊破裂，使血管損傷，激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受體以V.W因子為橋梁粘附于內皮下膠原纖維上，同時血小板糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復合物（GPⅡb/Ⅲa）即纖維蛋白原受體，通過纖維蛋白原使鄰近的血小板間發生聚集、變形，形成白色血栓。血小板膜磷脂在磷脂酶作用下釋放花生四烯酸轉化為TXA2。以上共同作用促使血小板聚集，血管收縮，血栓形成。血管內皮損傷血小板凝血酶系統內源性5-HT多巴胺腎上腺素內源性ADP釋放血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）血小板膜糖蛋白IIbIIIa形成復合物（GPIIb/IIIa）纖維蛋白受體血小板膜磷脂粘附于內皮下膠原纖維血小板聚集纖維蛋白原磷脂酶花生四烯酸阿司匹林（–）TXA2血栓形成潘生丁培達（–）阿司匹林（–）血管收縮力抗栓IIb/IIIa（–）激活VWF（二）抗血小板藥物血栓素A2抑制劑乙酰水楊酸(ASA)磷酸二酯酶抑制劑潘生丁西洛他唑ADP-受體拮抗劑氯吡格雷（波立維）噻氯匹定（抵克力得）血小板纖維蛋白原受體拮抗劑

糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滯劑—阿昔單抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等

1、血栓素A2抑制劑

阿司匹林(Aspirin)藥理作用：抑制血小板的第二相聚集。1.抑制環氧酶，阻礙AA衍變為TXA2。

2.抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。3.抑制內源性ADP、5-HT等釋放。用法：阿斯匹林：50mg~300mgq.d.2、磷酸二酯酶抑制劑

（1）雙棄嘧達黃（Dip鳴yri幟dam煙oll）潘生這丁藥理作用舊：抑制血小扒板磷酸二脂酶(A網C)活性季，增高血壯小板內環敢核肝酸紹含量（榆CAM雞P），秩增強內歲源性PGI2而起作用駐。抗血栓形查成抑制血小板楚的第一陷聚集和豎第二聚集。高濃度時抵（50mg幟/ml）可抑蠅制血小栗板釋放虎反應。用法：25—1浴00g愧Tid（2）思培達（三西洛他茶唑）抑制各麻種制聚串劑引起株的血小溜板聚集介和解聚藥理作用幟：抑制磷脂酸二酯酶繳的活性使激cAMP三濃度上升棍，抑制血遣小板聚集支；比阿司匹扒林、噻氯希匹啶（力舞抗栓）更亭強力抑制傾血小板，健并對血小株板聚集塊騎有解離作經用能抑制血介小板的二泉相聚集，校對一相聚代集也有抑雅制作用減少冠枝脈介入某治療后稍的再狹隱窄率使血管平茅滑肌細胞慈cAMP軌濃度上升的，使血管歲擴張增加末生梢動脈冠的血流慈量用法：危50m患gB六id3、AD萬P-受體艙拮抗劑（1）制、噻氯匹攤定談(Tic全lop桿idi濕ne)(抵克立疤得力抗特栓)藥理作眼用：①ADP勇誘導—齡—血小輪板膜上似GPI劉Ib/IIIa受體與纖維蛋躍白結合部糞位的暴露勿——結合精↓——血小普板聚集↓（一）ADP屋介導②血小板誘報導劑（凝那血酶活化革因子）播纖（—）維蛋白原艦與血小板GPI散Ib/II第Ia受體結合認——血霜小板聚集③降低纖填維蛋白佳原與“慨低親和臭性”結想合部位彎的親和罩力——霸血小板冰聚集ADP碰亞型受弊體介導(抑制)④ADP狀腺苷環置化酶（羨AC）cAMP援血小板向聚集用法：力抗栓0.2床5裳Bi陣d（2）記、氯吡格全雷（Clo宏pid幣ogr案el，波立維夢）噻吩吡啶哪類化合物扭,結禿構類似噻拘吩吡啶具潮有不可逆港的血小板街抑制作用挪。藥理作蝴用：1.抑株制AD亞P受體萍——纖光維蛋白林原與血細小板GPI灰Ib/IIIa受體結合棋—益—血小板滴聚集2.抑合制凝血酶弄誘導的血屆小板聚集胡。3.歌減少有修功能的輕ADP釋受體的虧數量—右—對激解活的AC抑孔制作用兇——C地AMP宰——血遮小板聚脂集血小板激漢活通道血小板受激活纖維蛋白所原TxA2纖維蛋白天結合位點ADP凝血酶血小板通過選擇宴性抑制ADP與其受繼體結合殃發揮作倦用阻斷足血小板春聚集的征進程波立維阻斷ADP受體ADPADP纖維蛋盼白原結脂合位點波立維波立維纖維蛋聾白原結陵合減少纖維蛋懷白原血小板波立維碌的藥理跡學吸收(館口服)旦:快速，不勉受食物或炕者抗酸藥形物影響代謝:快散速肝臟獨代謝半衰期:8攏小時襲(但對能于血小炕板具有巾不可逆鞠的抑制知效果，號血小板畏的壽命小大約為逢7–1罵0天果)排泄:5闊天后錘50諷%出現幟在尿中岡，4舊6%通濕過大便標準劑扶量:7葡5m昌g每天掙一次負荷劑裳量30球0m選g能版快速起詢作用3小時內極提供全部孤的抗血小巴板效果1.Jarv即isB扯,Si檔mpso天nK.Dru忍gs200基0;亂60:駝34再7–7智7.波立維的售藥理學波立維感與心血皇管病人俘任何經具常處方只藥物沒熟有明顯件的不良陜藥物-儲藥物相穴互作用;在同時僅服用其簡他藥物倒的病人箏，波立源維超過詞阿司匹憶林的好彈處依然滾維持當與其他膊抗血栓藥首物(華法盈林、肝素膨等)同時慌應用時，幅應當注意1.Jarv紗isB干,Si殿mpso醉nK.Drug部s2000登;60資:34評7–77偵.氯吡格龍雷75彩mg最宋佳的抗礦血小板最劑量N=2棍0N=2屯0N=2血1N=3滅0N=2即1N=1她1N=2艇2N=2傾0N=20N=1說9N=24N=19N=17N=20第7天第28天氯吡格雷安慰劑10兵mg25m陜g50打mg75稠mg100舊mg250梳mg繼b.芬i.d故.-20-100102030405060平均I自抑制%血小板鎖聚集噻氯匹定負荷量氯由吡格雷在屆3Ｈ內提稿供快速和烤全部抗血速小板效果11.Dat廚ao雷nf島ile蠢,S信ano腸fi-膀Syn瘡thé噸lab滾o,逮199錄9,答int套ern延al運rep躁ort賀PD故Y3勾494含.100-200204060801.536242748時間(膏小時)平均抑制(%)氯吡格雷75m返g氯吡格逗雷300面mg*與氯吡格筆雷75m遼g比較，*p<0嗓.00野2(n=他20/組)*****健康志尖愿者4、滲血小板羨纖維蛋熱白受體扣拮抗體血小板粘附蛋白竄（纖維蛋暴白原、因誘子VII禍I（VW濱F）血小板橋聯作用粘附蛋市白纖維蛋踢白原誘導劑血小板激活血小板膜拋暴露纖維農蛋白原受頸體GPI英Ib/II逝Ia血小板菠聚集（1）G大PIIb/II充Ia單克隆抗材體Abc撈ixi均mab訪（CTE耀3Fa滲b，商品制名Reo斥pro）重組鼠躲—人嵌臘合抗體嗽，藥理作攻用：特異地阻古斷纖維蛋浸白原介導緞的血小板確聚集，延長出等血時間賣，減輕大血栓重遙量，延仇長血管半堵塞時間歸。對心率、吸血壓及血據小板沒有先明顯影響溜。可減輕偷PTC擊A后死替亡率、銹心梗發接生率和娛需要再次血管捷再通手術外發生率。（2）畫RGD多肽粘附蛋鉗白纖維枝蛋白原VWF等分子軌中含有只精氨酸患—甘氨南酸—門真冬氨酸須（RGD）三肽勵序列。血小板賤膜GPⅡb蠟/Ⅲa受轟體含有與閘RDG三埋肽結合的戚位點，因差此含有R息DG三肽瞇序列的多目肽，均能核抑制纖維蛋們白原與點血小板GPⅡb諸/Ⅲa的螞結合，品使血小板鍋聚集減少嘩。（3）I侮nteg遲reli貧n環狀7淡肽，與優血小板會GPⅡ踩b/Ⅲ南a的有玻特異性摧結合，仇抑制纖仿維蛋白目原與G導PⅡb雞/Ⅲa駁，從而酸抑制血銜小板聚譯集反應藏。特點：1.生后物半衰您期短（早約10畢分）停跪藥后作律用消失哥快2.1m橫g/kg冬/min勇可抑制血動小板聚集微反應，減盜少患者進行托PTCA責術后心臟息缺血性并坑發癥。（4）E演ptif壓ibat袋ide選擇性地法抑制GP牙IIb/苗IIIa間受體半衰期績短，停額藥后血悉小板抑幫制作用帽2-4希小時消獎失（5）喉Tir骨ofi追ban項（非肽先類）分子中哲含有可旗以被受捉體識別墨的類似頁RGD太序列的擊結構，無免疫粱原性，靜脈用落起效非亡常快，勸半衰期懷短，和掌出血時虜間呈劑幫量依賴淺關系。（6）潛La憶mif顛iba鳴n合成的絕非肽類送選擇性兩GPI朵Ib/妥III調a受體拮抗劑，杜半衰期約史4小時抗血小帖板藥物范分類及淡作用的糊優缺點損傷血小板黏性附激活抗凝血營酶奮阿司匹均林(褲1)徑磷撿酸二酯扭酶（PD想E）花生四烯爪酸迅西澤洛他唑，兔雙嘧達莫旦（2）噻氯匹鄭啶（3參）振AT親P帥CA狗MP捧5’A敢MPTXA酒2腺苷酸環玻化酶凝血酶剪膠調原慰腎上腺炎素帖ADP競（+斑）GPⅡ捕b/Ⅲ咽a激吳活垃噻氯匹與啶、替llo歡pro歷st抗凝血挖酶壁GPⅡ慨b/Ⅲ嚴a抑縣制劑（賞Abc蜻ixm鵲ab)盞（4）血小板聚榆集血栓形成常用幾種鑼抗血小板獨藥物作用聰優缺點阿司匹車林淚噻氯匹文定健西霜洛他唑抑制環鬧氧化酶事活性堂抑制姓ADP漢誘導的著抑制暖磷酸二盯酯酶活陰性，血小板聚暗集能纖使c共AMP猾，強力叛抑制血TXA26GPF12激活腺苷躲酸環化酶賢小感板聚集，瞎明確的血軟管擴張作炭用，平石滑肌細觀胞增殖抑制之作用唯一證賊實能降閥低心腦黎許多實睜驗證實呈其初療效醋優于A妙SA血管病摟發生率使和死亡頃率亞療效優朝于AS涉A應用前景門廣泛的首括選抗亂阿面司匹林不志能耐受華周圍賤血管病首束選時的選用聽藥物有消炎正作用帖激活躍纖溶活慮性，F像g柄降TG胃腸道抗反應，辭出血速中性粒翼細胞，循血小板兔頭痛，來心悸血小板褲藥，也略是基礎架藥結論所有危表險病人獨都應該副考慮常安規長期雕抗血小遺板治療廣泛高危軟病人抗血燃小板治療珠可降低嚴嘆重血管事堆件:急性腦樸卒中和勞急性心聚肌梗死熱(MI)先前的甜腦卒中悄/短暫執腦缺血末發作和貨先前的遭心肌梗凳死冠狀動脈固疾病(程如不穩定前性心絞痛既、心衰)外周動族脈疾病揭(如晝間歇跛加行)栓塞高軋危(舅如房顫隱)其他高屑度危險弄因素刻(如糖衛尿病)11.Anti通thro陶mbot肚icT邀rial磨ists臉’Co然llab爪orat晴ion.BMJ200孩2;歷324須:7違1–86.2.Bra士unw張ald膽Eet忽al.JAm滲Col曠lCa郊rdio細l2000夠;36浮:97楚0–10錫62.3.Bert從rand恰MEeta捧l.Eur鉛Hear乎tJ2000住;21貼:14閱06–3班2.結論長期使用忌低劑量阿膏司匹林(75–喘150潤mg/呼天)與眨較高劑量偵的阿司匹稿林一樣有悼效1ADP受體拮笑抗劑（畝抵克力塞得和波濁立維）情是唯一輕已經顯箱示優于揮阿司匹都林的抗求血小板囑制劑1,2在阿司標匹林的婚基礎上柜加用第什二個抗匹血小板狡藥物(如氯吡格涂雷*或一種GPII脹b/II血a拮抗劑)帶來額外的更多獲益11.Anti脂thro譜mbot扎icT僚rial抬ists肌’Co衛llab枯orat語ion.BMJ2002迫;32來4:7壤1–86洲.2.Anti夫plat殺elet田Tri閃alis多ts’野Col埋labo櫻rati墾on.BMJ199茶4;后308你:8鑼1–106.3.The耗CURE瘡Tri攀alI鄰nves敬tiga商tors噸.NEn兆glJ暴Med2001絕;34執5:4荒94–5貴02.二、抗凝藥物倡進展（一）凝昨血酶間接啊抑制劑1、肝么素He禾par響in改變抗恭凝血酶孟III致的構造抑制凝旱血因子浪IIa謠I、X澡a、X腔a抑制凝喪血酶的集生成和寺活性用法：污500牢u或7只0u/蹤蝶kg，蛙使AP展TT維遇持在正尤常值1趴.5-我2.0雞倍2、低餐分子肝誕素（滔LMW滋H)（Low絞mol倘ecul吩arw望eigh恒tha吃pari拆ns)抗凝血焦因子X維a活性謝，抑制危凝血酶程的生成抗Xa溫活性作首用強，葛生物利腫用度高天，半衰狡期長，繭出血少不必檢周測AP蓬TT藥卷物速避凝（遲速避林）優點：1、從普時通肝素中哀提取的精婚華成分，娃含鈣鹽，曲首先應畜用于臨忍床并獲舞得臨床療效驗噸證2、平煎均分子手量45想00道潮爾頓，袍窄譜3、心乓功能不致全時須恒限鈉，壯對MI炎、UA(uns楚tabl階ean站gina凡)時鈣鹽啦有利4、慢性穴腎病長期盲血透病人該，往往有內高鈉低鈣雕，因此速鐘避凝更有咽利5、鈣捏鹽注射搬部位不態疼痛，倘鈉鹽疼垮痛較劇伴烈6、不含亞防腐劑7、抗X贈a因子、脫抗IIa孟因子比值參（3.2市：1）泉具有更大霞的抗血栓扎形成作用棗，更小的鈔危險性用法：0.1/靠10kg坑/次，喚Bid洋或0.4曉ml/次陶，Bid法安明198頂5年在敞德國被良批準使窄用作為穩全球第桑一個用恐于臨床靈的低分尺子肝素優點：1謊、獨特的挎提純工藝2、最高駐的抗Xa廚因子活性撞，適宜的墓抗Iia勁因子活差性3、最職高的美獎國藥典解效價4、最悼接近W蛙HO推杯薦的抗假Xa/源IIa守比值5、出縮慧血發生弱率低，攀療效與耍安全性鑄兼顧用法：貍12u筐/kg北/次，旅Bi建d克坐賽低分子也肝素比潑較速避凝法安明克賽特點生產廠家賽諾菲公司法瑪西亞普強羅納普朗克-樂安分子量愈大作用愈與肝素相似副作用愈小鈣質局部注射對皮膚無刺激半衰期愈長,作用維持時間愈長開發研究首先研究開發模仿速避凝模仿速避凝平均分子量450050004500抗Xa/IIa比較3.2：12.0：12.7：1鹽的性質鈣鹽鈉鹽鈉鹽血漿抗X