臨床試驗監查服務產業發展實施意見

以國際市場需求為導向，深入實施，積極推進市場多元化，實現全方位、寬領域、多層次的互利合作格局。鞏固與發達國家和地區合作，提高軟件和信息技術、設計、研發、醫療、互聯網等高端業務領域服務外包業務比重。不斷開拓新興市場，積極開展新業務，大力擴展營銷網絡。深化一帶一路相關國家合作，推動裝備+服務、工程+服務和中國服務標準的國際化進程，開展工業、能源、軟件和信息技術、文化創意、金融、交通物流等領域的跟隨服務。支持國內企業向境外中資企業發包，帶動中國標準、文化、品牌走出去。鼓勵服務外包企業參與我相關境外經貿合作區建設，開展國際服務外包合作，全面提升合作的質量和水平。建設法治化國際化營商環境，營造有利于服務外包產業發展的氛圍。加大服務外包領域版權、專利、商標等知識產權的執法監管力度。建立服務外包企業信用記錄和信用評價體系。鼓勵市場主體、研究機構、行業協會、非營利性社會組織、第三方服務平臺等建立行業自律體系。加強中國服務外包研究中心等智庫建設。加強服務外包統計監測工作，優化統計指標體系，完善統計口徑、統計標準和統計方法，提高統計數據的及時性和準確性。完善在岸業務統計，做到應統盡統。加強服務外包管理信息系統與其他部門相關統計系統的銜接。發展目標到2020年，我國企業承接離岸服務外包合同執行金額超過1000億美元，年均增長10%以上。產業結構更加優化，數字化、智能化的高技術含量、高附加值服務外包比重明顯提升。提高服務外包標準化程度，打造一批眾創平臺，培育一批具有國際先進水平的骨干企業和知名品牌。以服務外包示范城市為中心，扶持一批主導產業突出、創新能力強、體制機制完善的重點園區，形成區域特色鮮明、功能完善、差異發展的服務外包產業新布局。結合，培育服務發包市場，推廣和傳播中國的技術和標準。鼓勵企業發包，壯大在岸外包市場，促進離岸和在岸業務協調發展。培育壯大市場主體支持企業從事服務外包業務，鼓勵服務外包企業專業化、規模化、品牌化發展。推動服務外包企業提升研發創新水平，通過國家科技計劃（專項、基金等），引導和支持企業開展集成設計、綜合服務解決方案及相關技術項目研發。鼓勵服務外包企業加強商業模式和管理模式創新，積極發展承接長期合約形式的服務外包業務。積極壯大市場主體，培育一批影響力大、國際競爭力強的龍頭企業，一批規模顯著、優勢突出的大型企業，一批富有活力、特色鮮明的中小型企業。引導企業通過兼并重組、技術入股、創新同盟等形式，優化資金、技術、人才等資源要素配置，實現優勢互補。鼓勵企業特別是工業企業打破大而全小而全的一體化生產格局，購買專業服務。中國CRO市場概覽根據弗若斯特沙利文的統計，2016年中國CRO市場總量約為220億人民幣，并以24．1%的復合年增長率持續擴張；相對于發達國家，我國的CRO行業發展還處于初級階段，存在巨大的發展空間。未來幾年，中國CRO市場還將維持24．9%的復合年增長率，預計到2025年將達到1，583億人民幣。從收入構成來看，臨床階段CRO市場規模占據中國CRO總市場一半以上。其復合年增長率在2020年至2025年間高于CRO總體市場增長率。根據沙利文報告顯示，2020年，中國CRO市場按照藥物發現、臨床前、臨床階段拆分，其中臨床部分為263億元人民幣，占比最高，為50．4%。藥物發現CRO、臨床前CRO市場規模分別為127億元（24．4%）、132億元（25．2%）。臨床前CRO行業概況（一）全球臨床前CRO市場臨床前CRO市場主要包括藥物代謝和藥代動力學、安全及毒理學、生物分析及體外和體內療效研究等實驗室服務。截至2019年，全球臨床前CRO市場規模約為91億美元，到2024年預計達到135億美金，年復合增長率約為8．2%。（二）中國臨床前CRO市場2019年，中國臨床前CRO市場規模約為18億美金，2024年預計可達到41億美金，年復合增長率約為18．2%，遠高于全球平均增速。提升便利化水平研究國際服務外包業務進口貨物保稅監管模式擴大實施范圍，推動實施離岸服務外包全程保稅監管措施。創新服務外包檢驗檢疫監管模式，實施分類管理，提供通關便利。引導企業在開展國際服務外包業務時使用人民幣進行計價結算，有效管理匯率風險。為從事國際服務外包業務的外籍中高端管理和技術人員提供出入境和居留便利。簡化外資經營離岸呼叫中心業務試點審批程序。CRO行業發展趨勢隨著我國藥物監管趨嚴，藥物研發風險增大，我國臨床CRO滲透率將持續提升。自加入ICH以來，隨著政策改革、企業研發投入提高、臨床CRO和數據分析與統計等行業融合，我國臨床CRO企業業務將呈現業務全球化、服務創新化、管理信息化等趨勢。（一）CRO行業門檻逐步提高，行業集中度不斷上升，呈強者恒強的趨勢CRO行業作為藥物研發價值鏈中的重要環節，在質量標準體系上不可避免地要與制藥行業嚴格的行業標準接軌。近年來，我國對藥物研發過程的質量管理標準日益提高，逐漸向西方發達國家的質量標準體系靠攏。愈發嚴苛的質量標準致使CRO企業加大軟硬件投入，進而增加CRO企業的運營成本，小型CRO企業可能面臨被淘汰的局面，而有一定規模的CRO企業具備強大的實力能夠滿足制藥企業的要求，從而贏得更大的市場份額，呈現強者恒強的趨勢。（二）CRO行業縱向一體化的發展趨勢明顯藥物研發是一個系統工程，對應的CRO服務類型也覆蓋了藥物發現階段、臨床前研究、臨床研究、新藥注冊申報服務等多個環節，不同環節對應的技術難度不同，可獲得的附加值也高低有別。由于縱向一體化不僅能為客戶提供更便捷的一站式服務，也是構建自身競爭力、提升盈利能力的有效途徑，因此通過連通上下游環節、拓展業務范圍從而實現縱向一體化，正成為CRO行業新的趨勢。目前，國際大型CRO企業大多有能力提供一站式全流程服務，但我國CRO企業中能夠提供一站式全流程服務的仍然屈指可數。綜合全面的CRO在未來市場競爭中將具備更多的優勢，減少申辦者臨床項目管理成本，提高與各CRO的溝通效率，從而加快項目的實施進程。同時，具備綜合服務能力的CRO可以從早期即介入到客戶的研發之中，為申辦者提供研發建議和咨詢，提升其研發、設計能力，更大程度上提升客戶粘性，確保后續業務訂單的延續。因此，對于我國的CRO企業來說，打造完整的產業服務鏈有助于提高我國醫藥行業的技術創新能力，滿足其對CRO服務日益增長的需求。（三）CRO行業專業化，特色化趨勢愈加明顯從國際上臨床CRO巨頭的發展趨勢來看，具備在某一特定領域的臨床試驗服務能力是確保該企業保持市場競爭力的關鍵，比如ICON在慢性病和疫苗領域強大的招募能力和管理能力，使得其成為慢病和疫苗領域領軍臨床CRO，在全球范圍內承接了超過130個新冠相關疫苗臨床試驗項目。PRA則在呼吸系統和肝病領域處于絕對的優勢地位，近五年已經進行了300多項呼吸系統疾病試驗，在肝病領域尤其是新興的NASH領域具有較強的競爭力，其承擔了34項NASH臨床試驗和5項III期NASH臨床試驗（全球NASH藥物處于III期數量總共8個）。隨著我國臨床CRO行業的不斷發展，未來除了行業集中度不斷提升外，逐步會發展出一批在特色疾病領域具備絕對或相對優勢的行業龍頭，能為醫藥企業提供獨特和差異化的研發服務，很多發展迅速的中小型CRO多為擁有自身獨特技術平臺或在專業化領域內擁有一技之長的CRO企業。（四）臨床CRO臨床試驗數據管理逐步信息化合同研究具有信息密集的特點，近年來越來越多的CRO正在加大大數據利用技術方面的投資，提高自身的數據管理能力，這其中最具代表性的就是臨床試驗數據的管理。臨床試驗數據采集和管理會直接影響藥物研發臨床試驗的質量。信息化水平的提升可以有效減少藥物研發的時間，縮短新藥流程，目前多數CRO企業使用的是TMF（TrialMasterFile）模式對臨床試驗數據進行管理，即使用紙質形式對臨床數據進行提交或簡單的文件傳輸，限制了操作人員對試驗進行實時的訪問。近年來，CRO逐步由傳統的紙質化的臨床數據采集和數據管理模式轉向電子化的臨床數據采集和數據管理。這不僅提高了醫藥企業對研發試驗的審判效率還可以增進其與CRO企業間的溝通與協作。此外，隨大數據、物聯網及智能可穿戴設備的發展，臨床CRO企業開始嘗試通過可穿戴設備、醫療器械裝備等進行患者招募、遠程收集參與者的臨床數據、活動數據和關鍵的生物指標，減少隨訪及跟蹤次數，結合電子化的臨床數據采集和數據管理可大大而提升效率，降低臨床試驗成本。臨床CRO行業概況臨床階段CRO的業務類型大致分為：臨床試驗運營、數據管理及統計分析、臨床試驗現場管理。在臨床試驗階段，CRO服務以臨床研究為主、兼顧工藝研究、注冊申報、以及藥物再評價，內容涉及臨床方案設計，臨床數據管理，病人招募管理，數據統計分析，生物樣本分析，藥代動力學研究，藥效學研究，醫學撰寫，循證醫學研究，藥物經濟學評價等。臨床試驗的參與者可以包含申辦者、臨床試驗機構、其他服務機構、藥品監督管理機構、受試者等，臨床CRO協助申辦者完成整個或部分臨床試驗不同階段的工作。中國疫苗CRO行業分析疫苗CRO作為為疫苗研發提供研發外包的合同研究組織，包括疫苗臨床前CRO和疫苗臨床CRO。臨床前CRO提供疫苗技術研發及工藝優化服務，臨床階段CRO提供臨床試驗運營服務、數據管理與統計服務等。受新型冠狀病毒的影響，預防用生物制品的需求陡增，疫苗企業加大對于創新疫苗的研發投入，許多制藥企業紛紛轉型或布局疫苗板塊。在疫苗開發競爭加劇和研發收益下降的情況下，委托方聘請CRO企業幫助藥企高效、專業地管理研發活動，同時系統性降低成本和風險；許多新興生物技術企業依賴第三方服務提供商來開展其復雜的研發項目，從而產生了對CRO服務的額外需求。（一）疫苗臨床前CRO行業分析1、疫苗臨床前CRO服務內容概覽在疫苗臨床前階段，研究旨在發現天然或合成抗原（在人體內誘發免疫反應的外來物質），并進行體外試驗、毒力檢測、臨床前安評等過程，最終確定候選疫苗進入臨床試驗。因此，臨床前CRO的主要服務內容包括協助委托方毒株篩選或免疫原篩選、毒株減毒、疫苗穩定性研究、疫苗產品設計和小量制備、動物模型保護試驗、中和活性鑒定、臨床前安全評價等。作為預防感染性疾病、治療重大和疑難疾病的有效手段，在疫苗研發開始前，首先要分析疾病的病因，若為傳染病，則需先分離病原體，再研究其在自然感染過程中機體免疫系統所引起的反應，最終確定免疫原。在免疫原確定之后，臨床前CRO利用傳統工藝（滅活、減毒等）或分子生物學技術研制出可能用于疫苗研發的抗原，并進行各種體外試驗。體外試驗包括培養，化學純度和生化純度以及抗原性等，并選取適當的動物模型進行安全性和免疫原性試驗。疫苗的安全性和有效性也要經過動物模型的檢測，以避免直接用于人身上產生不良后果。在試驗中，臨床前CRO根據病毒學、免疫學和病理學指標，動態再現病毒感染復制、體內分布、排毒、病理發生、免疫發生的過程，從而在動物模型中鑒定中和活性和疫苗的保護率。此外，在動物模型中，還會進行疫苗初步的臨床前安全性評價。由于大多數疫苗用于兒童和健康人群，因而安全性要求極高，根據《中華人民共和國疫苗管理法》，疫苗安全性評價包括接種后局部和全身反應、免疫應答程度和疫苗播散情況。在研發和制造出抗原，并申請新藥臨床試驗（investigatingnewdrug，IND）后，疫苗的臨床前研發服務告一段落。臨床CRO進行后續的臨床階段試驗服務。2、中國疫苗臨床前CRO市場進入壁壘（1）疫苗臨床前技術壁壘疫苗按照病原體類型分為細菌類疫苗及病毒類疫苗兩個大類，病毒疫苗中滅活、減毒、蛋白亞單位、病毒樣顆粒疫苗技術目前較為成熟，細菌疫苗主要有多糖疫苗和多糖蛋白結合疫苗，在兩大的分類下的每種疫苗也因生產工藝或覆蓋基因型不同而有所區別。在COVID-19大肆流行期間，基于mRNA平臺、病毒載體平臺的病毒疫苗獲得FDA緊急使用審批，這類研發技術開始應用于病毒疫苗的研發，進一步擴展了疫苗技術平臺的種類和新的適應癥。不同技術路線開發的疫苗各有優缺點，同一疾病經由不同技術路線生產出來的疫苗在有效性、安全性、運輸條件、產能和成本上均不同。企業往往在遇到跨平臺研發時才需要CRO的幫助，擁有多平臺研發能力的團隊是疫苗臨床前CRO的技術壁壘。疫苗的臨床前研發需要具備高水平專業能力的專家團隊以及完善的管理系統和質量控制系統。疫苗的研究團隊承擔毒株篩選、細胞庫構建、疫苗中試、藥理毒理學及免疫原性、產業化放大等研究。疫苗的研發和生產的監管要求強于一般性藥物，團隊應熟悉整個研發甚至生產流程，研發過程中需具備與時俱進的創新思維，并在研發階段就建立并執行符合疫苗生產監管的質量控制體系和標準。配備有經驗的管理團隊是提高工作效率的關鍵。（2）疫苗臨床前研發硬件壁壘當前疫苗研發常與傳染病或致病微生物有關，因此疫苗研發需要在生物安全防護等級高的實驗室進行。如需要在動物體上從事高致病性病原微生物相關實驗活動的，應當在符合生物安全國家標準的三級以上實驗室進行。這決定了疫苗研發機構需具備較高的專業程度和高規格的硬件條件。所以，符合國家標準的硬件設施是支撐疫苗臨床前CRO研發活動的重要條件。疫苗中試的各環節應建立與未來產業化相應的質量標準，以便后續工藝的進行，保證產品的質量和工藝的穩定性。中試車間規模決定未來疫苗的生產規模，生產車間需符合GMP標準。因此，疫苗中試樣品生產制備的高標準與合規性也是疫苗臨床前CRO的壁壘之一。（二）疫苗臨床CRO行業分析1、疫苗臨床CRO服務內容概覽相較于藥物臨床CRO，疫苗臨床試驗受試者較多，且年齡分層復雜，在短時間內常入組大量受試者，因此，對CRO的項目管理能力要求更高，對CRO工作人員數量要求也相對較多。疫苗臨床試驗中，由于大量受試者集中入組，其試驗接種非常集中，導致后續的接種和隨訪的工作也較為集中。因此，疫苗臨床CRO短期內工作壓力和強度較高。藥物臨床CRO由于其入組患者的速度低于入組健康受試者，故隨訪等后續工作時間線較分散，對于CRO工作人員數量需求較低。由于疫苗臨床研究入組受試者多為健康人群，其身體基礎參數，病史，過敏史等較為復雜；且疫苗臨床試驗入組/排除標準相較于藥物臨床試驗更為模糊，故篩選符合條件的入組健康受試者，有助于保證臨床試驗的樣本質量和結果預期，這也對相關的CRO的經驗和判斷提出了較高的要求。藥物臨床試驗中，受試者常為住院患者或對藥物維持存在需求的患者，因而其依從性較高，隨訪難度較低。疫苗臨床試驗則相反，由于受試者為健康人群，研究者對于受試者掌控力度較低，可能發生受試者脫落、隨訪不及時、其他控制條件出現問題等情況。因此，對受試者的隨訪能力是衡量CRO服務質量的重要條件。由于疫苗臨床試驗流程較長，部分項目受試者隨訪周期可達10年；而受試者或當地研究者往往與CRO在工作中建立較為緊密的合作關系。所以優質的CRO團隊的人員結構應較為穩定，方便對臨床試驗項目進行長期有效的隨訪和管理。基于我國疫苗政策，疫苗臨床試驗基地包括省級/地級市/區、縣級疾控中心和其下轄的城鎮/鄉村/村級疫苗接種點。疫苗CRO對基地選取以及管理能力要求高，通常需要與當地疾控中心建立長期的戰略合作關系，以便短時間入組大量依從性較好的受試者，并保持合理有效的隨訪。2、中國疫苗臨床CRO的市場規模近年來，疫苗研發活動逐漸復興，特別是隨著世界衛生組織等全球衛生機構越來越認識到疫苗的重要性和成本效益。近年來，中國疫苗臨床試驗數量總體呈穩步上升趨勢，醫療市場潛力顯著。2020年，中國正在進行共計63項疫苗臨床試驗，其中23項處于三期臨床試驗；進入2021年，我國疫苗的臨床研究進入到前所未有的熱度