藥品安全性回顧與典型案例的分析研究生詳解演示文稿目前一頁\總數八十八頁\編于二十三點1（優選）藥品安全性回顧與典型案例的分析研究生目前二頁\總數八十八頁\編于二十三點2藥品的概述●凡事均具有兩面性，即“福為禍所系”，藥品更是如此。藥品是把雙刃劍，療效與不良反應并存，藥品除治療作用外，也存在危害性，它能損傷患者，造成殘疾，甚至死亡。

其盤根錯節、利弊相依，潛伏隱蔽，出沒無常。藥品和食品的安全性已成為全球性的嚴重問題！●對藥品要一分為二，既要看到有利的一面，又要看到不利的一面，大多數藥品均有或多或少的不良反應。由于基因、性別、年齡、體質、疾病的不同，個體對藥物的療效、不良反應的表現都不相同。因此，人們須從本質上認識藥品,既不恐懼,也不麻痹，要熟悉藥品有效性和安全性，時刻保持高度警惕,細微觀察，規避和減少藥品對人類的危害。目前三頁\總數八十八頁\編于二十三點3藥品的概述藥物性損害現已成為主要致死疾病之一，排序于心血管病、腫瘤、慢阻肺、腦卒中之后，位居第5。據報道，美國醫院患者發生藥物性損害而死亡的病例每年約為10萬例；據我國ADR監測中心2005年報告：我國每年發生ADR者約250萬人次，由此而住院者100萬多人次，其中死亡50萬人，從而增加醫藥費40億元。藥物性損害現已對人類健康構成威脅，成為一個全球性的問題，引起人們的廣泛關注。依據聯合國的公報，除正常和疾病致死外，2005年全球人類主要的非正常死因排序為:目前四頁\總數八十八頁\編于二十三點4全球人口主要死因分析表１．全球人口非正常死因排序和人數——————————————————————————————排序非正常死因死亡總數(萬人次)——————————————————————————————1藥品不良反應和不良事件201.02工傷110.03自殺101.04道路交通事故99.95暴力沖突與事件56.36戰爭50.27艾滋病31.28職業事故21.0——————————————————————————————目前五頁\總數八十八頁\編于二十三點5另據中國新華社2005年數據顯示：全國因交通事故死亡10.7萬人，工傷事故死亡2.97萬人,包括礦井事故(瓦斯、透井、冒水)6027人。由藥品不良反應和事件所致死近50萬人,是上述諸多因素的4倍

誰是最大的殺手？？？藥品安全性問題成為首慮！目前六頁\總數八十八頁\編于二十三點6藥品不良反應引起法律糾紛依據權威數據統計：2005年我國各級法院受理的醫療訴訟案件為170萬例，其中涉及藥物糾紛的63萬例，占糾紛總數的37%。目前七頁\總數八十八頁\編于二十三點7一、藥品不良反應和事件定義2004年3月4日由國家衛生部與國家食品藥品監督管理局共同頒部的《藥品不良反應報告和監督管理辦法》明確界定：

★藥品不良反應(AdversDrugReactions，ADR)

是指合格藥品,在正常用法用量(適應證、劑量、給藥途徑、療程、相互作用)下,出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應，即為藥品不良反應。目前八頁\總數八十八頁\編于二十三點8藥品不良反應定義根據國際醫學科學組織委員會(CIOMS)推薦：

分為十分常見、常見、少見、偶見等6級：發生率大于10％者為十分常見發生率在2％～10%％之間者為常見發生率在1％～2％間者為少見發生率在0.1％～1％間者為偶見發生率在0.01％～0.1％之間者為罕見發生率小于0.01％者為十分罕見目前九頁\總數八十八頁\編于二十三點9何為藥品不良事件？

藥品不良事件(AdverseDrugEvent，ADE)

●

國際協調會議(ICH)的定義為：患者在用藥時出現的不利臨床事件，不一定與該藥有因果關系。●

FDA的定義為：患者在應用任何劑量的藥物、醫療器械、特殊營養品時出現的可疑不良后果。●

WHO國際藥物監測合作中心的定義是：患者在用藥時所出現的不利臨床事件。目前十頁\總數八十八頁\編于二十三點10藥品不良反應與事件的關系表２．藥品不良反應和不良事件的主要區別——————————————————————————藥品不良事件藥品不良反應ADEADR——————————————————————————因果關系：未必一定有肯定有原因：不限定于藥品僅限定于藥品樣本量：近期、突發、群體遷延、散發、個體性質：假劣藥、超適應征、超劑量、療程潛在的、正常的影響：極大較小責任：有無可預知性可預警可防范——————————————————————————目前十一頁\總數八十八頁\編于二十三點11

藥品不良反應報告

醫療機構是藥品使用單位，是發現和監測ADR主要場所和ADR報告主要來源，醫藥護都有責任報告。衛生部2004年頒布《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中重申：對ADR實行逐級、定期報告制度，必要時可越級報告。醫、護、藥等醫務人員一旦發現可疑的ADR或相互作用應立即報告。填寫《醫院藥品不良反應速報表》并送醫院臨床藥學室，藥師在收到ADR速報表或電話后，在24小時內前往相關病房或患者處調查、詳細記錄、分析因果關系、填寫“藥品不良反應報告表”。

目前十二頁\總數八十八頁\編于二十三點12建立藥品不良反應賠償體系

藥品不良反應造成的身心傷害和經濟損失，該由誰來承擔責任？在目前這是一個被忽略的問題！每一個人在生病用藥的時候,一旦遭遇ADR，他們所遭受的身心傷害和經濟損失,該由誰來埋單？又該向誰提出索賠？這是人們普遍關心的問題。目前，尚在法規上屬于空白。請看案例：

目前十三頁\總數八十八頁\編于二十三點13范例1氨基糖苷類抗生素致耳毒性1例兒童旅行者腹瀉,在由煙臺返京的路途中，中途下車應用慶大霉素8萬IU肌內注射，第4日出現蛋白尿、血清尿素氮和尿肌酐升高、急性腎小管內膜損傷、并出現耳聾。

我國7歲以下兒童因為不合理使用抗生素而造成耳聾者多達30萬例，占總體聾啞兒童比例高達30%～40%，而一些發達國家僅有0.9%。2004年春晚，在轟動全球的著名舞蹈《千手觀音》中，21位演員中有18位是由注射慶大霉素等氨基糖苷類抗生素而致聾的。目前十四頁\總數八十八頁\編于二十三點14范例2唑類抗真菌藥引起肝損傷北京某醫院為一女性甲癬患者，服用酮康唑而致急性肝萎縮、黃疸、肝壞死而死亡，引起糾紛。2005年報道全國有46例肝損傷患者死亡，初始表現胃納不佳、惡心、類傳染性肝炎癥狀。

咪唑類抗真菌藥(酮康唑、氟康唑、伊曲康唑)有致肝功能異常、中毒性肝炎、肝衰竭等癥狀的報告；灰黃霉素也有肝衰竭的報道。目前十五頁\總數八十八頁\編于二十三點15范例3氟喹諾酮類抗菌藥誘發精神病●

北京郵電大學校醫院為一大三男性感冒患者，在診斷有繼發感染下開具環丙沙星0.25g，bid，服用3日而致急性精神失常、休學而被索賠。近年已有數百例導致精神異常的報道。●

西安交大第一醫院對老年糖尿病合并足部感染者靜滴左氧氟沙星0.2g(100ml)，當滴入30ml時，突然出現煩躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min，立即停藥、糾正心衰、對抗過敏，2小時后出現房顫、血壓降低、呼吸停止而死。

◆

氟喹諾酮類如環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星等可引起過敏、過敏性休克、精神錯亂、抑郁等，培氟沙星可引起神經系統功能失調、頭痛、失眠。目前十六頁\總數八十八頁\編于二十三點16●《美國醫學會雜志》（TheJournalofAmericanAssociation）刊登的一篇文章指出，口服氟喹諾酮類藥物或會增加視網膜脫落的風險。●英國哥倫比亞兒童與家庭研究所的研究人員開展了一項病例對照研究，評價了藥物與視網膜脫落之間的潛在關聯。研究人員根據英國哥倫比亞區近450萬居民的一個醫療數據庫，確定了2000-2007年間曾前往眼科就診的989591例患者，繼而進一步選取了其中4384例視網膜脫落患者。研究者對視網膜脫落的患者在14天內進行了視網膜修復手術，該組定義為處理組，對每例患者，選取10例患者作為對照組。然后在所有受試者中檢索此前1年內因任何感染（除外眼科感染）而服用環丙沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星或曲伐沙星的醫療記錄。由于眼科感染本身即可增加視網膜脫落風險，因此將這類患者排除。◆結果，服用氟喹諾酮類藥物治療感染的患者，發生視網膜脫落的幾率比未服用者增加近4倍。目前正在服用氟喹諾酮類藥物的患者，發生視網膜脫落的風險最高。從開具氟喹諾酮類藥物處方到發生視網膜脫落的平均間隔時間為4.8d。在此前2周內或1年內曾服用氟喹諾酮類藥物的患者，對風險的增加程度遠不如目前服用這樣明顯，提示這類藥物的不良作用是急性的。2012年4月報道目前十七頁\總數八十八頁\編于二十三點17范例4靜滴萬古霉素出現“紅人綜合征”和

嚴重白細胞計數減少成都軍區昆明總醫院治療一肺炎伴咳嗽、少量胸腔積液患者，痰培養有中間葡萄球菌，給予萬古霉素0.5g，bid，連續4日，出現高熱、畏寒、昏迷，白細胞計數為0.9×109/L，緊急停藥，輸血、給予粒細胞集落刺激因子，經3日治療后恢復，白細胞計數為7.09×109/L。分析與藥物直接抑制骨髓有關。另外，萬古霉素靜注過快，可見心臟停搏、變態反應、紅人或紅頸綜合征(Redmansyndrome)，表現為藥物熱、皮疹、蕁麻疹、瘙癢，面、頸、胸、背、上身、上肢皮膚潮紅或血壓下降、針刺感、疼痛、肌痙攣、心動過速。注射有關的發紅由組胺釋放所引起的。目前十八頁\總數八十八頁\編于二十三點18范例5靜滴頭孢哌酮出現“失血性休克”和低凝血酶原血癥

河南省一人民醫院為１例63歲女性膽石癥患者在圍手術期預防感染,應用頭孢哌酮2g，bid,術中靜滴,于術后3h出現牙齦出血、手術創面滲血，醫師認為是正常手術后出血和牙結石出血，繼續靜滴，結果于術后5h出現失血性休克(血紅蛋白5.7g/dl、血壓30/20mmHg)，經搶救無效死亡。

頭孢菌素中的頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢孟多酯、頭孢特侖匹酯、頭孢泊肟匹酯、頭孢布烯、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、美羅培南可抑制腸道正常菌群，減少維生素K合成，導致維K依賴性凝血因子合成減少；并減弱凝血功能(低凝血酶原血癥)而致出血。目前十九頁\總數八十八頁\編于二十三點19藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據藥品不良反應發生的前提條件是:(1)藥品必須是合格的；(2)藥品的使用(適應證、用法、用量、療程、聯合用藥、無禁忌證)必須正確。(3)對潛在的、重要的ADR有所提示,簽署知情同意書。

◆

即是說在ADR發生時，藥品生產企業、流通企業、醫院、藥店、醫師、藥師和藥品使用者各方都應是無過錯的，不應予賠償。但我國有關法規尚不健全，現行糾紛處理中依據公平、公正的原則有些是給予賠償的！目前二十頁\總數八十八頁\編于二十三點20藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據1.根據侵權法理論，對侵權行為的歸責往往存在兩種：過錯責任和無過錯責任原則。無過錯責任原則的法律適用必須以全國人大的立法為前提，而ADR案件的歸責原則在民法通則中找不到依據。2.我國現有的行政規章也是不支持單純以ADR提起醫療訴訟的。《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中規定，ADR報告的內容和統計是加強藥品監督管理、指導合理用藥的依據，不作為醫療事故、醫療訴訟和處理藥品質量事故的依據。目前二十一頁\總數八十八頁\編于二十三點21藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據3.ADR排除了產品質量法的適用。由于ADR并非由藥品質量不合格造成的，相反，發生ADR的藥品須是合格藥品，而產品質量法調整的是存在缺陷的藥品，就是說生產經營者只要無過錯，就不必承擔法律責任。4.ADR也不適用醫療事故處理條例。醫療事故以過失為其主觀過錯要件，而ADR是各方無過錯的，所以不屬于醫療事故。并且醫療事故處理條例規定，“在醫療活動中由于患者病情異常或者患者體質特殊而發生醫療以外的”和“在現有醫學科學技術條件下，發生無法預料或者不能防范的不良后果的”不是醫療事故。目前二十二頁\總數八十八頁\編于二十三點22藥品不良反應損害賠償現行法律中無依據需要強調的是在實踐中，并非所有嚴重ADR和ADE的發生都與醫療機構或醫務人員無關!我國臨床不合理用藥狀況不容樂觀！如在用藥中，醫務人員出現過錯或低級錯誤，包括不對癥(坦洛新用于降壓)、超適應證(二甲雙胍用于減肥)、錯用藥(腸球菌感染應用克林霉素)、使用過期藥、超劑量和療程用藥、用法錯誤(大觀霉素靜注)、有禁忌證(司來吉蘭用于尿潴留、前列腺增生者)等，或患者發生ADR后，醫務人員救治不當或搶救不及時而致患者出現嚴重后果的，則要承擔法律責任。這種過錯行為與前面幾種情況有著本質的不同，則轉變為ADE。目前二十三頁\總數八十八頁\編于二十三點23范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染●北京一著名以創傷、燒傷的綜合醫院脊柱骨科為一老人實施腰椎間盤突出矯正術，為預防感染術前3日靜滴頭孢哌酮/舒巴坦(鈴蘭欣)3g,bid，而術后繼續應用13日(曾出現腹瀉先兆)，發生嚴重球、桿菌比例失調，抗生素相關性腹瀉(antibioticassociateddiarrhea,AAD)俗稱偽膜性腸炎或二重感染而死。◆

分析：因為大量、長期濫用抗生素而引起。后由于無法舉證預防感染應用大量、長期、超廣譜抗生素的證據，而敗訴被索賠。目前二十四頁\總數八十八頁\編于二十三點24范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染AAD發病率因人群及抗生素差異而不同，一般在5%～25%

發病原因:(1)抗生素造成腸道菌群失調，使腸道生理性細菌明顯減少，多糖發酵成短鏈脂肪酸減少，未經發酵的多糖、有機酸、陽離子滯留腸道引起滲透性腹瀉。(2)抗生素直接作用引起腸黏膜損害，腸上皮纖毛萎縮及細胞內酶活性降低，或與腸內膽汁結合使脂肪吸收減少，導致吸收障礙性腹瀉。(3)抗生素抑制腸道正常菌群，使主要致病菌艱難梭狀芽孢桿菌產生腸毒素（毒素A）和細胞毒素（毒素B），毒素A破壞黏膜上皮細胞的cAMP系統使水和鹽分泌增加導致分泌性腹瀉，毒素B直接損傷腸壁細胞，引起炎癥、滲出性腹瀉。(4)某些抗生素如紅霉素是胃動素受體的激動劑，可刺激胃竇和十二指腸收縮，引起腸蠕動改變，導致腹瀉、腸痙攣。▲氨基糖苷類、多粘菌素、四環素、新霉素、桿菌肽等抗生素可直接引起腸黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮、細胞內酶活性降低，導致吸收不良性腹瀉。目前二十五頁\總數八十八頁\編于二十三點25范例6濫用頭孢類抗生素致二重感染

研究顯示：第3代頭孢菌素+β-內酰胺酶抑制劑與2代頭孢比較有顯著性差異。應用抗生素級別越高，AAD出現時間越早。

為老年人選用抗生素：

①依據感染，能應用窄譜低級盡量不用高級、超廣譜；②能不加β-內酰胺酶抑制劑就不選加酶抑制劑；③能單一用藥盡量不聯合用藥；④在用藥4～5天后注意大便性狀，必要時做便球/桿比例、大便涂片查找真菌。▲

AAD發生后抗真菌治療以口服足療程為主，但真菌腸炎同時合并尿路真菌感染者，建議靜滴治療。較長程用藥或聯合用藥時，如泌尿或膽系感染、甚至混合感染，可同服腸道益生菌，利于腸黏膜屏障修復，保證腸道菌群的平衡，延遲或減少AAD的發生。

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目前二十六頁\總數八十八頁\編于二十三點26范例7濫用抗凝血藥而引起下肢截癱●北京一著名行業醫院骨科實施膝關節置換術，行腰部穿刺麻醉，術后2日發生下肢截癱，檢查手術、麻醉均未有問題，但腰椎L3-5有大量出血性血栓，反復分析由于術前1周為預防手術血栓而靜滴肝素鈉導致凝血機制異常而致。后由無法舉證術前應用和說明書有提示謹慎應用，鑒定為醫療事故敗訴被索賠。◆肝素鈉尚可引起血小板減少癥(HIT)，并可由HIT發展為血栓，甚至可在停藥后數周發生。美國FDA已于2006年12月提出警示。目前二十七頁\總數八十八頁\編于二十三點27范例8濫用坦洛新引起糾紛●北京一著名三甲醫院的心內科醫師，為降壓而應用坦洛新(坦索羅辛)治療高血壓病，結果引起糾紛，說明書提示其適應證為良性前列腺增生。女性患者無前列腺更非前列腺增生，發生投訴而無法舉證而敗訴。◆

坦洛新為選擇性腎上腺素能α1受體阻斷劑，其中α1受體又分為α1A、α1B、α1C受體，α1A受體主要分布于前列腺、膀胱頸、尿道平滑肌，而α1B主要分布于血管平滑肌，坦洛新主要選擇性阻斷泌尿道平滑肌上的α1A受體，改善尿頻、殘尿和排尿困難等癥狀，而非降低血壓。醫生單憑經驗開藥而出現失誤。目前二十八頁\總數八十八頁\編于二十三點28案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應●章丘市一醫院在治療肺炎中應用頭孢哌酮靜滴，出現嚴重面部潮紅、胸痛、腹痛、頭痛、四肢痙攣等“醉酒樣”反應，經搶救幸免致死。◆

檢查原因發現在治療同時給予氫化可的松，分析由于氫化可的松注射液中含有乙醇，頭孢哌酮可抑制乙醛脫氫酶，使乙醇在體內經醇脫氫酶1氧化為乙醛后，不能繼續氧化分解，造成乙醛在體內蓄積而致“雙硫侖樣”反應。

醫生對有害的相互作用不知曉。

目前二十九頁\總數八十八頁\編于二十三點29案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應

進入體內的酒精需被代謝而排出，90%～98%的乙醇在肝臟被氧化代謝，其過程約分為3步：(1)接受由腎臟輔酶Ⅰ、肝醇脫氫酶、乙醇脫氫酶的作用氧化為乙醛；(2)其后，乙醛在乙醛脫氫酶代謝繼續氧化為乙酸；(3)乙酸繼續氧化為二氧化碳和水。但有些藥可抑制乙醛脫氫酶(Acetaldehydedehydrogenase)活性，使乙醛代謝路徑受阻，導致中毒。在體內蓄積，出現眩暈、嗜睡、幻覺、全身潮紅、頭痛、嘔吐、血壓下降、呼吸抑制、驚厥、心功異常，甚至休克和死亡。稱為“戒酒硫樣反應”或“雙硫侖樣反應”，多在酒后1小時出現癥狀目前三十頁\總數八十八頁\編于二十三點30案例9頭孢哌酮出現雙硫侖樣反應●

屬于乙醛脫氫酶抑制劑的藥品有許多：包括胰島素、華法林、硝酸甘油、氯丙嗪、苯海拉明、硝酸異山梨酯、甲苯磺丁脲；

抗菌藥物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、氯霉素、灰黃霉素；以及具有甲硫四氮唑側鏈結構的頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢替坦、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢米諾、頭孢孟多、頭孢呋辛、拉氧頭孢等抗生素。◆為避免雙硫侖樣反應，宜告戒患者在應用上述藥品時及停藥5日內禁酒。同時對含乙醇的注射劑如氫化可的松、氯霉素等也禁忌應用。

目前三十一頁\總數八十八頁\編于二十三點31案例10濫用脂肪乳導致死亡●2006年6月，四川省樂山醫院為一急性胰腺炎伴腫瘤患者改善營養和提供熱量，靜滴脂肪乳，一次250ml(25g)，連續5日。導致脂肪代謝嚴重紊亂，而死亡。

藥品說明書明確提示：對嚴重急性肝損傷、急性胰腺炎、脂質腎病、腦卒中、高脂血癥者禁用。◆

而醫師忽視提示：胰腺炎的發病與膽管阻塞、感染、高脂血癥有關，禁忌脂肪；其次，在說明書有禁忌癥指標下應用，導致患者于術前死亡，被起訴。目前三十二頁\總數八十八頁\編于二十三點32在法治社會里，國家和社會如何對無辜受害者提供救濟補償？

我國應立法建立藥品不良反應補償救濟制度，為降低ADR給當事人帶來的經濟損失或風險，我國亟待建立ADR研發與救濟機制。設立“中國藥品不良反應研發和救濟基金會”，由政府、制藥企業、福利單位合理的交納一定比例，且通過人大立法來確立我國的ADR補償救濟制度才是治本之策。ADR補償救濟制度在迅速補償損害，降低各方無過錯當事人的經濟損失和風險。目前三十三頁\總數八十八頁\編于二十三點33★為什么總是在上市很久才發現有嚴重的

不良反應？

1.在上市前的臨床研究中的病例太少由于時間、經費或試驗樣本的要求，上市前的臨床研究(1～3期)樣本量僅為500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)，而偶見的低至1％以下，罕見的甚至低至0.01％以下，不良反應在小量人群中不會被發現。2.入選的病例太輕，有人為的條件,用藥時間又短。3.合并用藥少，合并用藥后的相互作用又變幻莫測-酶代謝。西伐他汀+吉非羅齊，出現肌無力的致死性橫紋肌溶解的不良反應。

美國已有31例患者在服用后死亡，其中有12例報告中聯合使用了吉非羅齊。2001年8月8日德國拜耳公司公司緊急通知在全球范圍內暫停銷售所有劑量產品。4.研究不規范，報喜不報憂！如美國抗抑郁藥的毒性目前三十四頁\總數八十八頁\編于二十三點34為什么總是在上市很久才發現有嚴重的不良反應？表３．欲發現1～3例ADR需觀察的病例數

(95%把握度)———————————————————————百分率1例2例3例———————————————————————1/1003004806501/10003000480065001/200060009600130001/10000300004800065000———————————————————————目前三十五頁\總數八十八頁\編于二十三點35為什么總是在上市很久才發現有嚴重的不良反應？目前三十六頁\總數八十八頁\編于二十三點36為什么總是在上市很久才發現有嚴重不良反應－有致死的聯合用藥1.伊曲康唑+特非那定+紅霉素17.地高辛+依曲康唑2.卡馬西平+地爾硫卓18.地高辛+奎尼丁3.克拉霉素+麥角胺19.布洛芬+鋰鹽4.環磷酰胺+吲哚美辛20.甲氨蝶呤+復方磺胺甲惡唑5.依那普利+別嘌醇21.美托洛爾+氟西汀6.洛伐他丁+吉非貝齊22.硝苯地平+鎂鹽7.甲氨喋呤+萘普生23.諾氟沙星+茶堿8.對乙酰氨基酚+華法林鈉24.苯妥英鈉+胺碘酮9.胺碘酮+地高辛25.苯妥英鈉+氯霉素10.卡馬西平+紅霉素26.普萘洛爾+氟西汀11.西咪替丁+美沙酮27.羅紅霉素+地高辛12.環丙沙星+茶堿28.索他洛爾+地爾硫卓13.雷尼替丁+麻醉椒(Kava)29.苯妥英鈉+西咪替丁14.環孢素+地爾硫卓30.鏈霉素+泮庫溴銨15.地高辛+阿普唑侖31.布洛芬+芬太尼16.地高辛+紅霉素32.咪噠唑侖+舒芬太尼目前三十七頁\總數八十八頁\編于二十三點37★發現有嚴重不良反應需要時間！需要代價！

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藥品有遲發反應，遲發反應常發生于用藥數月、數年乃至數十年后！甚至隔代。●如藥物的致畸、致癌、致基因突變作用。在上市后大量人群和長時間的應用(幾十年)后，才會被報道或發現副作用和不良反應，這種時滯現象是不足為奇的！●

非那西丁于1887年上市，至1959年才證實其有嚴重血液毒性，對其實施管制已在1974年，前后間隔87年之久；●

已烯雌酚可致女性陰道癌的危險性也經歷60年；●

苯丙醇胺(PPA)復方制劑(康泰克)于1961年上市，時至2000年由美國耶魯大學進行的一項歷時5年有2千多例人群的大樣本、對照研究發現：

①其可使感冒者發生中風的幾率增加50％；

②對用來減肥者可患中風危險的幾率增加了316倍。目前三十八頁\總數八十八頁\編于二十三點38★為什么總是在上市很久才發現有嚴重的

不良反應——基因多態●

基因組學為研究生物基因組和如何利用基因的一門科學，可以解決醫學、藥學、生物學和工業等領域的重大問題。●其中，遺傳因素、酶學、人類種族和個體差異對用藥有著重大的影響。◆

近年研究表明,人類基因組中大約平均每300個堿基對中就有1個發生變異。人類基因組中30億堿基對存在著大量的變異體,這些變異體與藥物作用、療效和不良反應密切相關!目前三十九頁\總數八十八頁\編于二十三點39為什么總是在上市很久才發現有嚴重的不良反應－基因多態目前四十頁\總數八十八頁\編于二十三點40為什么總是在上市很久才發現有嚴重的不良反應——基因多態目前四十一頁\總數八十八頁\編于二十三點41★為什么總是在上市很久才發現有嚴重的

不良反應——基因多態

肝臟細胞色素P450(CYP)的基因(遺傳)多態性(Geneticpolymorphisms)使藥物代謝存在著種族和個體差異，尤其是CYP2C19和2D6。

目前分為四種表型：正常代謝型(extensivemetabolizer，EM,占75-85%)活性缺乏型(poormetabolizer,PM,占5-10%)超速代謝型(Ultrarapidmetabolizer,UM,占1-10%)中間代謝型(Intermediatemetabolizer,IM,占10-15%)(此型介于EM與PM之間)。

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人群中有>1%人群發生基因變異即可稱為基因多態性。

人群中有<1%人群發生基因變異即為自然變異。目前四十二頁\總數八十八頁\編于二十三點42為什么總是在上市很久才發現有嚴重的不良反應－基因多態目前四十三頁\總數八十八頁\編于二十三點43為什么總是在上市很久才發現有嚴重的不良反應－基因多態1.乙酰基轉移酶-2缺乏代謝型(PM)者,異煙肼肝中毒增加2.CYP2D6的超代謝(UM)者,服用可待因致嗎啡中毒而危及生命3.奧美拉唑在CYP2C19正常代謝型(EM)與PM患者的療效相差20%4.R-或S-華法林因代謝不同,既可能無效也可能致嚴重出血。5.阿司匹林在歐美國家兒童服用可出現雷椰綜合征(瑞夷氏綜合征)，表現為腦水腫，伴隨多器官的脂肪沉積，常在有感冒前軀癥狀2～10日后，突發頻繁嘔吐、頭痛、肝功能受損、意識障礙、甚至死亡。但國內兒童大量服用卻少見，仍作為退熱的一線用藥，有明顯的種族差異。6.中樞性鎮咳藥可待因須有CYP2D6參與，將其代謝成嗎啡才能發揮鎮痛作用，而5％～10％的高加索種白人缺乏此酶，因此，口服可待因對其無鎮痛作用。目前四十四頁\總數八十八頁\編于二十三點44為什么總是在上市很久才發現有嚴重的不良反應－基因多態目前四十五頁\總數八十八頁\編于二十三點45二、重大藥品不良事件歷史回顧國外部分：美國磺胺-二甘醇制劑1937年●美國田納西洲公司一私人藥廠應用帶有甜味的二甘醇替代糖和乙醇以幫助磺胺溶解，當年就有大量腎功能衰竭的患者出現。◆二甘醇在體內氧化代謝為草酸，草酸分子中有兩個羧基直接相連，其酸性比其他二元酸都強,具有強腎毒性，造成草酸鈣結石、腎損傷和腎衰竭，導致358人發生腎功能衰竭，其中107例死亡。結果工廠倒閉，私人廠主自殺。史稱“磺胺酏”事件。目前四十六頁\總數八十八頁\編于二十三點46重大藥品不良事件歷史回顧沙利度胺1963年●1957年德國梅瑞公司購買的格郁能藥廠研制專利藥沙利度胺，作為鎮靜藥治療妊娠初期的惡心、嘔吐等，以商品名稱“反應停”(Kevodon）作為非處方藥銷售，先后有20多個國家應用。但以后陸續出現畸胎兒，在使用“反應停”前，德國“海豹胎”出生幾率為1/10萬，到了1961年，出生幾率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”總計有10016例，而致出生前死亡的約有7000例。史稱“反應停”事件。◆

梅瑞公司在上市7個月后在美國FDA申請注冊，負責審評專家是凱爾西醫生，她認為人為的證據多于試驗研究，要求提供對妊娠婦女無害證據(3代生殖毒性)。但公司未做動物試驗而未獲批準。如果此藥在美國上市，據專家保守估計還會有10000多例“海豹胎”出現！目前四十七頁\總數八十八頁\編于二十三點47

重大藥品不良事件歷史回顧

己烯雌酚1969年●1938年，英國Dodds公司合成了第一個非動物雌激素－己烯雌酚，在1940～1970年為保胎和治療不孕癥而廣泛應用，僅在美國即有近1000萬例妊娠期婦女服用。◆

966年美國波士頓市婦科醫院在短時間內診斷8例患陰道癌14～21歲的少女，比同世紀以來報道總數還多，其他醫院陸續也在5年間報道91例8～25歲少女陰道癌，其中49例明確母親在妊娠期為保胎服用過己烯雌酚。

研究發現己烯雌酚可致子代女性陰道癌的危險比空白組增加132倍，時間經歷60年；1971年禁用于孕婦。但至今糾紛未盡仍在索賠中。最近，1例加拿大47歲婦女獲得索賠270萬歐元。目前四十八頁\總數八十八頁\編于二十三點48重大藥品不良事件歷史回顧

小柴胡湯1972年●

70年代初，日本津村天堂公司制成“津村小柴胡”顆粒，治療慢性肝炎，成為暢銷藥，在短短幾年內，津村天堂公司成為世界矚目的制藥企業，財富積累走向顛峰，約占漢方藥銷售總額的25％。在1990～1994年,日本厚生省對小柴胡湯改善肝功能障礙的作用給予認可，并納入國家藥局方，出現百萬患者爭先應用的盛況！◆

但以后陸續有引起肺炎的報道，自1994年1月至1999年12月,總計報告發生188例間質性肺炎，其中22例死亡，1997年公司破產，2000年社長津村昭被判處有期徒刑３年。

目前四十九頁\總數八十八頁\編于二十三點49

重大藥品不良事件歷史回顧國內：青霉素/苯甲醇1984年

鑒于為減緩青霉素鉀鹽肌內注射所致的劇痛，添加苯甲醇作為溶媒以緩解疼痛，但多年后，全國發生注射部位臀大肌萎縮者約有1000萬例，無法恢復。與四環素族抗生素導致牙齒黃染一樣成為一帶人群的標記。目前五十頁\總數八十八頁\編于二十三點50重大藥品不良事件歷史回顧左旋咪唑/四咪唑1986年

20世紀70年代末，病因未確腦炎病例急劇增加，直至1986年全國報道20000多例，估計受害人數超過上百萬例，成為神經內科的主要疾病，僅次于腦卒中。后歷經十余年系列流行病學研究，確定致病因素為左旋咪唑/四咪唑。目前五十一頁\總數八十八頁\編于二十三點51重大藥品不良事件歷史回顧乙雙嗎啉2002年●可導致骨髓造血細胞抑制，潛伏期長，一般為3個月至15年，我國自1984年～1992年有相關性的白血病140例。患者以20～50歲最多。◆

其早在1985年被WHO禁用，2001年1月才被列為國家不良反應監測中心第一期通報名單，2002年被停用。目前五十二頁\總數八十八頁\編于二十三點52

重大藥品不良事件歷史回顧

關木通2003年●龍膽瀉肝丸中的關木通含有馬兜鈴酸,北京大學第一醫院、中日醫院收集治療國內第1例導致腎損傷者，其后陸續有100多例腎損傷患者入院治療。◆2003年3月新華網發布“龍膽瀉肝丸有導致尿毒癥”信息。4月SFDA取消關木通的藥用標準，以木通替代；8月又取消廣防己、青木香的藥用標準。其實最早報道為1964年；1993年比利時發現首例腎損傷，部分婦女服用含廣防己的減肥藥“苗條丸”后出現腎功衰竭，稱為“中草藥腎病”，但未引起有關部門的重視。1999年、2000年6月，英美相繼停止含馬兜鈴酸的原料和成品，有70多種中藥被列入名單。目前五十三頁\總數八十八頁\編于二十三點53重大藥品不良事件歷史回顧

亮菌甲素2005年

齊二藥公司在68年后重蹈美國人所犯的錯誤,以一噸二甘醇(7000元/噸)替代丙二醇(14200元/噸)作助劑生產亮菌甲素注射劑，以次充好，圖財害命，重蹈美國磺胺-二甘醇事件后轍。導致廣州中山醫院感染科病人14例死亡，多人腎功能衰竭，工廠倒閉，投資人等18名人員被拘留，其中6位主要責任人被判處4～7年有期徒刑。目前五十四頁\總數八十八頁\編于二十三點54重大藥品不良事件歷史回顧目前五十五頁\總數八十八頁\編于二十三點55重大藥品不良事件歷史回顧克林霉素磷酸酯2006年●安徽華源制藥公司未經嚴格驗證擅自增加滅菌柜裝載量，由5層增至7層，滅菌溫度由105℃30分鐘降至100℃5分鐘、99.5℃4分鐘、104℃4分鐘或1分鐘不等，導致染菌。導致生產出的不合格產品所致全國16個省市93例嚴重反應和11例死亡的藥品不良事件;結果公司倒閉，400多人圍聚大院。◆

欣弗事件”涉及全國16個省市，2006年10月31日夜，因事件被免職的公司法人前總經理裘祖貽在公司大院里心事重重徘徊14天后，隨“欣弗”而去！目前五十六頁\總數八十八頁\編于二十三點56重大藥品不良事件歷史回顧人免疫白蛋白2007年●廣東佰易公司利用有問題血漿制造假人免疫球白蛋白，并非法收集40噸有染丙種肝炎病毒的血漿。●吉林省18家醫院使用冒充為北京天壇生物制品有限公司和德國貝林格海姆公司生產的人血白蛋白，在36次抽樣檢查中，7個批次出問題，經鑒定7個贗本中白蛋白含量為零。分析樣品中含有聚山梨醇80(吐溫80)，黃色外觀中與蛋白相似。目前五十七頁\總數八十八頁\編于二十三點57重大藥品不良事件歷史回顧

甲氨蝶呤2007年6月●2007年5月7日以后，對急性白血病和干細胞移植者應用甲氨蝶呤+地塞米松磷酸鈉+阿糖胞苷注射進行抗排異，陸續出現下肢疼痛、下肢麻木、大小便失禁，脊髓馬尾神經以下癱瘓,在北京、廣東、上海、河北的人民、協和、中日友好、道培醫院等出現293例患者。◆后證實生產線污染了長春新堿，懷疑為生產線未徹底沖洗？后者的主要毒性在神經系統，表現為腰痛、四肢麻木、跟腱反應消失、腦神經麻痹等。且不能鞘內注射！！！上海十二藥廠已被吊銷生產許可證，3人被拘留，每例索賠30～60萬元，索賠總計大約2億元人民幣。目前五十八頁\總數八十八頁\編于二十三點58

重大藥品不良事件歷史回顧肝素鈉注射劑2008年3月

當年2月11日，國家藥監局接到美國FDA通報，稱美國百特公司生產的“肝素鈉”引起過敏性休克和患者死亡，其原料源于江蘇常州凱普生化有限公司。據查此公司系由美國SPL公司和常州天普公司于1999年組建的外商投資企業，屬于非藥品生產企業不受SFDA監管，法人為美國人。常州凱普公司肝素鈉的生產工藝源于美國SPL公司，產品標準按照美國藥典及美國百特公司要求執行。肝素鈉原料直供美國SPL公司，并由SPL公司提供給美國百特公司，用于生產肝素鈉注射液。美國FDA于2004年8月確認常州凱普公司為美國SPL公司肝素鈉原料生產廠，為美國百特公司生產肝素鈉注射液供應原料。

后查出原料混有多硫酸軟骨素(類肝素)！目前五十九頁\總數八十八頁\編于二十三點59重大藥品不良事件歷史回顧

據美國FDA統計,自2007年12月至2008年2月,發生群體高發的過敏事件785例報告,91例死亡(60%為過敏性休克)，其中與肝素相關的死亡46例,直接相關死亡19例。FDA同時發現，自2008年2月25日召回“肝素鈉”后，全國因應用肝素鈉而致死的病例又降至2007年的水平。美國檢測多硫酸軟骨素的含量為0.3%；多硫酸軟骨素(硫酸化多糖)為非天然產物；多硫酸軟骨素直接活化血漿接觸系統，出現心動過速、面部水腫、低血壓、超敏反應。目前六十頁\總數八十八頁\編于二十三點60重大藥品不良事件歷史回顧人免疫球蛋白注射劑2008年6月

6月1日，江西南昌大學第二附屬醫院報告：稱江西博雅生物制藥有限公司(屬國泰君安集團)生產的5%人免疫球蛋白注射劑(博雅,生產批號20070514，每支2.5g)，于5月22～27日在就診患者靜脈注射應用后發生６例死亡，多數未患有嚴重和危重疾病。經查此批號總計有9575支，使用3192支，封存6383支。引起國家藥監局高度重視，后在原因調查中，發現樣品異常,公安部介入調查。目前六十一頁\總數八十八頁\編于二十三點61重大藥品不良事件歷史回顧

刺五加注射劑2008年10月

2008年10月6日，國家食品藥品監督管理局接到云南省食品藥品監督管理局報告，云南省紅河州6例患者使用標示為黑龍江省完達山制藥廠生產的兩批刺五加注射液(批號：2007122721、2007121511，規格：100ml/瓶)出現嚴重不良反應，其中有3例死亡。為保障公眾健康，衛生部和國家食品藥品監督管理局聯合發出緊急通知，暫停銷售使用標示為黑龍江省完達山制藥廠(黑龍江省完達山藥業股份有限公司)生產的刺五加注射液。

茵梔黃注射液封存。目前六十二頁\總數八十八頁\編于二十三點62

治病的藥品怎么了？近10余年來藥源性事件不斷,引起公眾、新聞媒體極大關注: 1998年西沙必利(普瑞博思)事件-扭轉型心律失常 2000年苯丙醇胺(PPA)事件-中風 2001年西伐他汀(拜斯亭)事件-橫紋肌溶解和死亡2001年馬兜鈴酸(關木通等)事件-腎毒性 2004年羅非昔布(萬絡)事件-心血管事件 2005年雌激素(口服避孕藥)事件-子宮、宮頸腫瘤 2006年加替沙星(天坤)事件-血糖異常、糖尿病2006年亮菌甲素注射液事件-助劑中毒死亡 2006年魚腥草素(鈉)注射液事件-過敏反應 2006年克林霉素磷酸酯注射液(欣弗)事件-染菌 2006年鹽酸曲馬多事件-藥品依賴性目前六十三頁\總數八十八頁\編于二十三點63

治病的藥品怎么了？2007年甲氨蝶呤召回事件－馬尾神經以下癱瘓2007年培高利特(協良行)召回事件－心臟瓣膜病2007年替加色羅(澤馬可)召回事件—心血管不良事件(中風)2007年含釓造影劑(馬格維顯)問題—腎源性纖維化皮膚病(NFD) 2007年美國14種小兒抗感冒止咳藥撤市—死亡事件2007年硫酸普羅寧(凱西萊)事件—過敏2007年胸腺肽注射液事件—過敏2008年美國百特公司肝素鈉注射劑召回事件—過敏性休克和死亡2008年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡2008年海南刺五加注射液事件—3例死亡2008年福建發生浙江巨能葡萄糖注射液—12例兒童發熱寒戰

尚有N個未知ADE在威脅人類！目前六十四頁\總數八十八頁\編于二十三點64治病的藥品怎么了？主管部門不作為，藥物上市后的再評價工作薄弱,迄今沒有ADE預警機制，大規模、多中心臨床評價太少;新藥在我國上市晚;仿制多，使用少;種族差異醫務人員對藥品不良反應觀察不認真,尤其是新藥;生產、經營企業及使用單位,對不良反應認識不足;某些單位還存在著壓制不報現象,尤對重大事件;

迄今,在國家藥品不良反應數據庫中,缺乏新的或嚴重事例,故難以提出全球性的警示。目前六十五頁\總數八十八頁\編于二十三點65當代藥品不良反應事件的特點

發生率越來越多, 受害人越來越廣, 淘汰率越來越高, 機制越來越復雜, 損失越來越嚴重。目前六十六頁\總數八十八頁\編于二十三點66三、近期藥品不良事件通報

羅格列酮與2型糖尿病女性骨折危險相關●

美國FDA和葛蘭素史克公司(GSK)通報了一項隨機、雙盲、平行分組的臨床研究(ADOPT)的結果。研究納入4360例近期診斷為2型糖尿病者,這些患者接受4～6年的隨訪,主要終點是比較羅格列酮相對二甲雙胍及格列本脲的血糖控制效果。

◆

研究結果表明羅格列酮的有效性顯著高于二甲雙胍或格列本脲,但接受羅格列酮治療的女性患者中,肱骨(羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲組的每100患者/年的發生率分別為0.23、0、0例)、手(發生率分別為0.37、0.21、0.06例)或足(發生率分別為1.01、0.36、0.25例)骨折的發生率顯著高于二甲雙胍組或格列本脲組。目前六十七頁\總數八十八頁\編于二十三點67近期藥品不良事件通報羅格列酮的安全性受到警告2007年5月21日NEnglJMed在線發表了美國ClevelandClinic的Nissen教授等的“羅格列酮(文迪雅)可增加心肌梗死和心血管死亡的危險性”Meta分析重要文章;共納入42個RCT15560例平均年齡56歲、隨訪至少24周口服羅格列酮的MD患者;對照組12283例服用安慰劑或其他口服降糖藥;結果用藥組發生心梗86例,心源性死亡39例;對照組分別為72例和22例,心梗OR比為1.43;心源性死亡OR比為1.64。目前六十八頁\總數八十八頁\編于二十三點68近期藥品不良事件通報

第三代口服避孕藥的致血栓危險

美國消費者協會呼吁美國FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕藥的使用,這些藥物使用者每10萬/年中發生30例靜脈血栓,較第2代口服避孕藥每10萬人/年中發生15例,增加了1倍(另一統計為1.5～2.4倍),所有第3代口服避孕藥均含有去氧孕烯;而第2代口服避孕藥所含孕激素為炔諾孕酮、左炔諾孕酮或屈螺酮;(美國僅2005,11～2006,10,就有750萬張處方);消費者協會另一警告性報告指出,新西蘭婦女服用含左炔諾孕酮口服避孕藥發生肺栓塞者,與不用藥者之比為5.1:1,而服用含去氧孕烯口服避孕藥者與不用藥者發生肺栓塞死亡危險性之比為14.9:1;此外,含炔雌醇與屈螺酮的口服避孕藥可能升高血鉀;而含炔雌醇與諾孕曲明透皮避孕藥也有增加血栓的危險,故也列入消協禁用名單。

目前六十九頁\總數八十八頁\編于二十三點69近期藥品不良事件通報

米非司酮引起生殖器官破裂

據美國FDA和《TheAmmalsofPharmacothrapy》(2006年)報告，對收集4年607例應用米非司酮所致的不良反應進行分析：包括出血、菌血癥、膿毒癥、敗血癥引起的死亡，其他有嚴重出血、感染、流產失敗、流產失敗后出生的胎兒畸形等。

國內《中國婦幼保健》(2005年)報告的185例ADR中，排序前3位的是出血(141例，76.2%)、子宮損傷(輸卵管妊娠破裂、子宮損傷、后穹窿破裂、子宮不全破裂、子宮粘連等19例，10.2%)、過敏(14例，7.5%)。其他的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、眩暈、疲乏、腹痛、精神狂躁、抽搐、心律失常、肝病、急性腎小球腎炎、輸卵管膿腫、高熱、手足麻木、尿失禁等。目前七十頁\總數八十八頁\編于二十三點70近期藥品不良事件通報米非司酮引起生殖器官破裂其中出血最長時間為52日，與變化性壞死和絨毛滋養細胞或腦黏膜組織存在有關。此外，米非司酮通過CYP3A4代謝，與利福平、腎上腺皮質激素、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、灰黃霉素、非甾體抗炎藥不宜聯合應用。最新的報告指出，使用米非司酮進行藥物流產后有膿血癥和血液感染的風險。4例死亡病例中有2例與梭狀芽胞桿菌感染相關，這是一種在分娩或藥物流產后極為罕見的可產生致命毒素的細菌。目前七十一頁\總數八十八頁\編于二十三點71近期藥品不良事件通報加替沙星導致血糖異常而被撤出市場

最近加拿大衛生部門也向糖尿病患者提出忠告：避免使用加替沙星。迄今為止，已有至少388例血糖失去控制的報道，其中159例因此而住院，20例死亡。2006年5月，美國BMS公司宣布停止生產，并從美國和加拿大撤市。一項研究在6年來，共收集到環丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星4種喹諾酮藥有關血糖異常的報告568例，其中80％與使用加替沙星有關，而加替沙星的處方量僅為6.6％，即每1000萬張加替沙星的處方中有477例發生血糖異常，而其他三種氟喹諾酮類藥物每1000萬張處方中才有8例。研究人員發現，這些發生低血糖的患者大多為服用口服降糖藥的老年糖尿病患者，而發生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。

目前七十二頁\總數八十八頁\編于二十三點72近期藥品不良事件通報加替沙星導致血糖異常而被撤出市場

第2個報告共470例,平均77歲,服用加替沙星和其他抗菌藥物,療程30天,結果加替沙星組發生高血糖的調整后相對危險性RR為16.7(95%CI為10.4～26.8),即加替沙星組因致高血糖需緊急診治或住院者,是頭孢菌素、大環內酯類抗生素的13～17倍。目前七十三頁\總數八十八頁\編于二十三點73近期藥品不良事件通報

氟喹諾酮類抗菌藥物導致跟腱斷裂

部分喹諾酮類藥等可致跟腱炎癥和跟腱斷裂，約半數為雙側，如聯合應用腎上腺皮質激素更為危險因素，嚴重者可致跟腱斷裂。其可能與肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關。止于1998年，法國藥品監察局已報道了近千例氟喹諾酮類藥所致的跟腱炎。目前七十四頁\總數八十八頁\編于二十三點74近期藥品不良事件通報氟喹諾酮類抗菌藥物導致跟腱斷裂

最近英國VanderLinden等以人群為基礎的病例對照方法研究1988～

1998年至少有18個月病史的、首次跟腱斷裂的患者,隨機對照5000例,結果,確定為跟腱斷裂者1367例,修正后的危險性如下:

用藥時間:最近應用者(0～1月)的OR為4.3(CI2.4～7.8);較近期用者(2～6月)OR為2.4(CI1.5～3.7);曾經用過者OR為1.4(CI0.9～2.1);

年齡:患者組60～79歲OR為6.4(CI3.0～13.7);≥80歲OR為20.4(CI6～

90.1);<60歲OR為1.8(CI為1.0～3.5);

并用藥物:與同服皮質激素并用者OR為17.5～18.4;結論:60～79歲的人群危險性為2.2%;≥80歲人群危險性為6.3%ArchinternMed2003;163:1801~1807目前七十五頁\總數八十八頁\編于二十三點75近期藥品不良事件通報

抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病

2007年3月29日美國FDA發表公告：同意將美國禮萊公司的代理商Valant申請將培高利特撤市。截止于2006年12月31日，全球總計發生心臟瓣膜病(VHD)272例。另依據澳大利亞藥品不良反應公報2004年第4期報告，應用培高利特(Pergolide,協良行)治療可引起VHD。

培高利特是一種多巴胺D2受體激動劑和麥角衍生物，作為帕金森病的輔助藥。最近，臨床證據顯示，在應用培高利特治療的78例帕金森病者中，26例(33％)發生VHD，而未接受此藥治療的18例病人中無１例發生。培高利特組病人平均累積用藥量為3000g，平均用藥時間為18個月。目前七十六頁\總數八十八頁\編于二十三點76近期藥品不良事件通報抗震顫麻痹藥培高利特致心臟瓣膜病趨勢分析發現：最常受累的瓣膜為二尖瓣，主動脈瓣和三尖瓣較少受累。瓣膜受累程度與累積用量相關。培高利特組病人的平均收縮期肺動脈壓亦顯著高于對照組(P=0.02)。相關性VHD主要表現為心臟瓣膜的纖維－限制性損害，致瓣膜反流。其實，早在1999年，比利時就曾有過VHD報道。相關性心瓣膜病和麥角衍生物(包括培高利特)相關性VHD，均歸因于５-羥色胺水平的增高。澳大利亞藥物不良反應委員會(ADRAC)認為，在應用培高利特前應告知病人存在致VHD的危險，對病人進行包括病史在內的臨床心血管檢查。在用藥過程中，應定期隨訪病人，若在心前區聞及雜音，應行超聲心動。目前，世界各國對此反應不一，我國、美國、韓國、以色列、巴林已經撤市；加拿大、澳大利亞正修改說明書；英國、歐盟審議中。目前七十七頁\總數八十八頁\編于二十三點77近期藥品不良事件通報

促紅素致純紅再障

人促紅素(EPO)在慢性腎病和非腎病所致貧血的治療中起重要作用。但由其引起的純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA，純紅再障)的報道有所增加。需長期輸血維持。所以要警惕促紅素發生純紅再障的可能。

1993年報道首例促紅素引起純紅再障后，促紅素引起純紅再障的病例報道逐漸增加，2002年2月《新英格蘭醫學雜志》、路透社都對促紅素引起純紅再障情況進行報道。從發生的地域來看，促紅素引起純紅再障多數發生在歐洲，在美國出現較少。從純紅再障事件發生時間上來看，1998年前僅4例，1998年后至2002年5月已增至108例,2007年FDA已報道506例。目前七十八頁\總數八十八頁\編于二十三點78近期藥品不良事件通報

導致PRCA的原因，可能與不同廠家生產的配方不同有關。不同的配方和儲存條件變化可能會改變促紅素二級結構，導致先前隱藏的抗原決定簇暴露或產生具有免疫原性的結構，而使促紅素具有抗原性，使得一些促紅素制劑比較易刺激人體產生抗體，而出現PRCA。(1)盡量靜注。(2)以冷處儲存。(3)切勿震動。(4)適當應用免疫抑制劑，可減少83%的發病率。抗促紅素抗體對不同的促紅素有交叉免疫反應性。如一種促紅素引起PRCA，那么病人會對其他種類的捉紅素也產生抵抗。因此，由促紅素引起的PRCA病人應停用各種促紅素，而不應只更換品種。目前七十九頁\總數八十八頁\編于二十三點79近期藥品不良事件通報血管緊張素轉換酶抑制劑可能導致畸胎2006年6月8日,NEnglJMed雜志發表的一篇研究結果顯示,與那些母親在妊娠初始3個月未暴露于血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)的嬰兒相比,母親在妊娠頭3個月使用ACEI的嬰兒,發生重要先天性畸形的危險增加。根據FDA批準的標簽,ACEI被標記為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥物安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準在妊娠第2和第3個月。根據FDA批準的標簽,ACEI被標記為在妊娠頭3個月中作為妊娠期藥物安全性分類C類藥使用,盡管ACEI被批準在妊娠第2和第3個3個月中作為妊娠期D類藥使用,但如病人出現妊娠,盡可能停用ACEI。目前八十頁\總數八十八頁\編于二十三點80近期藥品不良事件通報血管緊張素轉換酶抑制劑可能導致畸胎

日前，美國FDA發布了關于ACEI的公共衛生忠告:與那些母體未