膿毒性休克上海兒童醫(yī)學(xué)中心PICU膿毒癥的定義和分類膿毒癥：感染或潛在感染所致的全身炎癥反應(yīng)嚴(yán)重膿毒癥：膿毒癥合并臟器功能障礙膿毒性休克：膿毒癥合并心血管功能障礙膿毒性休克的病理機(jī)制---

微循環(huán)障礙經(jīng)典的休克理論經(jīng)典的休克3階段理論：缺血、淤血、DIC，強(qiáng)調(diào)休克與交感-兒茶酚胺系統(tǒng)的激活密不可分由于交感-兒茶酚胺系統(tǒng)的持續(xù)作用，微動(dòng)脈、微靜脈持續(xù)收縮，導(dǎo)致組織器官血供障礙、氧的輸送出現(xiàn)問(wèn)題，使循環(huán)惡化，休克進(jìn)展這套理論在單純低血容量性休克，似乎很適應(yīng)；對(duì)于sepsis，似乎就復(fù)雜了在經(jīng)典理論中，強(qiáng)調(diào)了收縮血管的因素，忽略了擴(kuò)張血管的因素，如NO、前列腺素；未強(qiáng)調(diào)微循環(huán)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用iNOS在sepsis的組織中大量合成，促進(jìn)NO的產(chǎn)生，除導(dǎo)致血管擴(kuò)張，還引起細(xì)胞損害，加重sepsis的組織器官損害

問(wèn)題：在膿毒性休克時(shí)微循環(huán)血管究竟是擴(kuò)張，還是收縮？血管活性藥物究竟如何使用？交感-兒茶酚胺的激活、釋放，是機(jī)體的保護(hù)反應(yīng)，還是過(guò)度反應(yīng)？

宏觀循環(huán)與微循環(huán)對(duì)膿毒性休克患者的治療，僅維持宏觀循環(huán)，而忽略微循環(huán)的存在，甚至以犧牲微循環(huán)為代價(jià)來(lái)維持宏觀循環(huán)，往往達(dá)不到治療效果單純宏觀循環(huán)的血壓、心率維持正常，并不能代表微循環(huán)的狀態(tài)在傳統(tǒng)的宏觀循環(huán)及氧輸送為終點(diǎn)的復(fù)蘇治療已經(jīng)達(dá)標(biāo)時(shí)，可以依然存在乳酸升高、酸堿紊亂、胃腸CO2升高綜上所述：sepsis組織存在氧攝取的障礙

微循環(huán)與氧攝取氧攝取障礙的原因：微循環(huán)的輸送障礙？線粒體功能障礙？微循環(huán)與氧攝取2004年，shock的一篇文章揭開了謎底：在感染性休克早期的低氧灌注區(qū)，原位線粒體對(duì)低氧的能量代謝正常

結(jié)論：在sepsis早期低氧灌注區(qū)沒(méi)有線粒體的功能障礙微循環(huán)障礙持續(xù)存在，可導(dǎo)致線粒體功能障礙線粒體呼吸功能的障礙直接決定了預(yù)后

微循環(huán)障礙與膿毒癥感染性休克早期由內(nèi)毒素直接刺激引起擬交感作用，故微循環(huán)障礙有可能在休克發(fā)生前就已經(jīng)存在微循環(huán)障礙——嚴(yán)重sepsis的早期事件已經(jīng)證實(shí)微循環(huán)障礙24小時(shí)沒(méi)有糾正是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)早期sepsis，尤其應(yīng)關(guān)注微循環(huán)的改變微循環(huán)成像技術(shù)目前采用SDF成像可以方便的觀察舌下微循環(huán)許多臨床研究已經(jīng)證實(shí)舌下微循環(huán)與內(nèi)臟器官微循環(huán)變化基本一致通過(guò)成像技術(shù)，看到sepsis微循環(huán)存在某些特征：

微循環(huán)的毛細(xì)血管血流淤滯、微血管密度明顯減少、尤其是灌注小血管比例減少、血流停滯和血流間斷灌注的小血管比例增加、各區(qū)域灌注血管的變異系數(shù)明顯大于健康志愿者

sepsis早期，即使存在正常或超常血流動(dòng)力學(xué)和氧輸送的情況下，微循環(huán)的障礙已經(jīng)隱匿的發(fā)生

對(duì)微循環(huán)障礙的重新認(rèn)識(shí)微循環(huán)是組織臟器血供的基礎(chǔ)，涉及氧氣交換、物質(zhì)代謝的核心環(huán)節(jié)休克的本質(zhì)------微循環(huán)障礙導(dǎo)致組織細(xì)胞性缺氧對(duì)感染性休克應(yīng)該仔細(xì)考慮微循環(huán)的問(wèn)題影響微循環(huán)的因素灌注壓、血管張力、血流量均參與調(diào)節(jié)微循環(huán)的血供除了神經(jīng)、體液對(duì)血管的調(diào)節(jié)，還有局部組織的代謝產(chǎn)物包括組胺、激肽、PGE2、內(nèi)皮素等血液流變學(xué)的影響：涉及RBC、WBC、血小板的形態(tài)、功能的變化微循環(huán)血管本身的改變：血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞即使是低灌注，還有無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，有再灌注之后的損傷，以及DIC之分

微循環(huán)障礙的病理機(jī)制巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生大量氧自由基、溶酶體酶，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，趨化中性粒細(xì)胞、促使血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子，最終大量中性粒細(xì)胞聚集在微循環(huán)PMN通過(guò)粘附分子與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸，經(jīng)呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量氧自由基、Ca++內(nèi)流、花生四烯酸、組胺，蛋白溶解酶導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞、組織上皮細(xì)胞損傷啟動(dòng)凝血、纖溶、激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致廣泛的微血栓形成

微循環(huán)障礙與膿毒性休克微動(dòng)脈、毛細(xì)血管前括約肌對(duì)縮血管的反應(yīng)性下降真毛細(xì)血管網(wǎng)的開放、血管通透性增加微靜脈內(nèi)WBC的聚集、阻塞隨著休克的進(jìn)展，最終微循環(huán)的血管內(nèi)皮細(xì)胞、組織上皮細(xì)胞凋亡；動(dòng)脈、靜脈對(duì)血管調(diào)節(jié)失去反應(yīng)，出現(xiàn)血管麻痹狀態(tài)、血流淤滯，導(dǎo)致MODSMODS晚期，決定因素是血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、功能關(guān)注休克、關(guān)注微循環(huán)微循環(huán)的擴(kuò)張，還是收縮，只是代表血管張力的變化，以及血管周徑的改變微循環(huán)的灌注障礙才是休克的關(guān)鍵有效的微循環(huán)灌注是循環(huán)的根本

這對(duì)膿毒性休克的治療提出了更高的要求

對(duì)膿毒性休克治療的反思目前主要的爭(zhēng)議2001年，Rivers提出了早期目標(biāo)指導(dǎo)治療(EGDT)已經(jīng)證實(shí)EGDT可以及早穩(wěn)定膿毒性休克患者的循環(huán)功能，重建氧輸送平衡，減輕炎癥反應(yīng)，最終降低病死率國(guó)際上對(duì)EGDT還存在很多爭(zhēng)論：

Rivers研究中膿毒癥患者的嚴(yán)重度可能被高估

CVP、ScvO2作為復(fù)蘇的目標(biāo)是否合適？EGDT的重新修訂與完善2005年，Rivers及其他學(xué)者陸續(xù)提出對(duì)EGDT方案的修正意見；其主要精神包括：鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛液體復(fù)蘇的反應(yīng)性滴定MAP

上腔靜脈血CO2分壓(Pcv-aCO2)

血管活性藥物撤離試驗(yàn)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛合適的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可以明顯降低膿毒癥患者的氧耗，有利于EDGT方案終點(diǎn)的達(dá)到這個(gè)環(huán)節(jié)恰恰是平時(shí)在實(shí)施EGDT時(shí)最容易被忽略的容量復(fù)蘇---現(xiàn)狀容量是基礎(chǔ)，容量評(píng)估是臨床決策的基石休克本身的特點(diǎn)決定了循環(huán)容量的動(dòng)態(tài)變化，也需要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估容量實(shí)施EGDT時(shí)，不能僅關(guān)注CVP是否達(dá)到8~12mmHg臨床最常用的評(píng)價(jià)容量反應(yīng)方法(容量負(fù)荷試驗(yàn))：快速補(bǔ)液后CVP升高不超過(guò)2mmHg，提示心臟對(duì)液體的反應(yīng)性可能較好，可以繼續(xù)輸液治療目前的研究證實(shí)CVP、PAWP、PiCCO等靜態(tài)壓力負(fù)荷指標(biāo)不能有效預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性容量復(fù)蘇---機(jī)理根據(jù)Frank-Starling定律，只有在左、右心室均處于心功能曲線上升支時(shí)，增加心臟前負(fù)荷才能顯著提高心排量，即液體反應(yīng)好當(dāng)心室處于心功能曲線平臺(tái)支時(shí)，增加心臟前負(fù)荷也難以進(jìn)一步增加心排量，即液體反應(yīng)差，可能導(dǎo)致肺水腫等容量超負(fù)荷的危害液體反應(yīng)性好是容量治療的基本條件容量復(fù)蘇---改進(jìn)動(dòng)態(tài)前負(fù)荷是通過(guò)心肺相互作用機(jī)制來(lái)評(píng)價(jià)容量的狀態(tài)、預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性大量實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，動(dòng)態(tài)前負(fù)荷預(yù)測(cè)液體反應(yīng)的敏感性和特異性均明顯優(yōu)于靜態(tài)前負(fù)荷目前常用的動(dòng)態(tài)前負(fù)荷指標(biāo)：SPV、PPV、SVV限制條件：要求8~12ml/kg潮氣量的容量控制通氣容量復(fù)蘇---改進(jìn)

被動(dòng)抬腿試驗(yàn)(PLRT)——目前研究熱點(diǎn)類似自體輸血，可以快速增加回心血150~300ml要求同步使用食道心臟超聲監(jiān)測(cè)PLRT期間主動(dòng)脈流速的變化來(lái)預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性，評(píng)價(jià)容量PLRT具有可逆性、可重復(fù)性、操作簡(jiǎn)單、不需要額外增加容量；不受自主呼吸和心律失常影響滴定MAP---血管活性藥物在容量復(fù)蘇達(dá)標(biāo)后，使用血管活性藥物滴定MAP是目前改善組織灌注的主要方法忽視容量復(fù)蘇，過(guò)早使用血管活性藥物，可能會(huì)掩蓋低血壓、低心排、低灌注，造成血壓正常的假象最佳MAP仍然未知目前已知MAP與膿毒癥患者的組織灌注沒(méi)有線性關(guān)系兒茶酚胺對(duì)心臟的影響---雙刃劍極端的病例------患兒，1歲，發(fā)熱3天入院查體：神志不清，氣急，四肢涼、花紋，心率210次/分；胸片示白肺

重癥EV71感染兒茶酚胺風(fēng)暴實(shí)驗(yàn)1將大鼠分成2組，一組游泳訓(xùn)練，為期8周，一組使用腎上腺素靜滴，連續(xù)7天比較不同交感-兒茶酚胺激活模式結(jié)果第一組全部幸存，而且心肌病理沒(méi)有損害；第二組死亡過(guò)半，而且心肌病理?yè)p害嚴(yán)重實(shí)驗(yàn)2在膿毒性休克患者，血兒茶酚胺持續(xù)升高，但心肌β1、β2受體普遍低反應(yīng)或抑制，心臟由高動(dòng)力期轉(zhuǎn)向低動(dòng)力期提示：隨著兒茶酚胺的持續(xù)升高，膿毒癥患者心肌β受體的表達(dá)或功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致心臟功能最終的抑制

實(shí)驗(yàn)3心臟有β1、β2、β3三種受體，阻斷β1、β2受體后，給予腎上腺素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌抑制，考慮可能是β3受體的傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)了抑制信號(hào)給予美蘭或NO抑制劑，可以逆轉(zhuǎn)前面的抑制作用給予NO抑制劑的抑制劑L-精氨酸，結(jié)果重新產(chǎn)生心肌抑制作用因此考慮β3受體激動(dòng)劑可能通過(guò)增加NO、cGMP水平，降低心肌收縮力兒茶酚胺與Ca++兒茶酚胺是通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度，增加收縮力在膿毒性休克中，氧自由基的大量產(chǎn)生，繼發(fā)導(dǎo)致細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜的膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致Ca++大量?jī)?nèi)流，Ca++激活依賴Ca++的酶，產(chǎn)生更嚴(yán)重的細(xì)胞膜損害、以及細(xì)胞內(nèi)蛋白、DNA的破壞既然細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)有大量Ca++，對(duì)細(xì)胞存在嚴(yán)重?fù)p害，使用NE、腎上腺素的意義？

2009年，Marshall發(fā)現(xiàn)在LPS引起的膿毒癥中，由于心肌細(xì)胞內(nèi)肌鈣蛋白對(duì)Ca++不敏感，導(dǎo)致心肌收縮力下降這恰是使用Ca++增敏劑------左西孟坦的機(jī)理，關(guān)鍵是左西孟坦不增加心肌氧耗如果能夠避免Ca++大量?jī)?nèi)流，而且合理使用Ca++增敏劑，是否有利于改善膿毒性心肌損害？

血管活性藥物的撤離既然NE、腎上腺素存在這樣的問(wèn)題，研究也證實(shí)了大量使用兒茶酚胺的危害，在必須使用兒茶酚胺時(shí)，如何縮短使用時(shí)間是個(gè)問(wèn)題如果不能準(zhǔn)確的評(píng)估容量，就不可避免的影響到血管活性藥物的使用及效果集束策略未明確的問(wèn)題心臟功能的評(píng)估細(xì)胞性缺氧的評(píng)估兒茶酚胺抵抗的對(duì)策血管加壓素的地位血液凈化的作用抗氧化治療的實(shí)施β受體阻滯劑、膽堿能通路、他汀類藥物的作用……兒茶酚胺抵抗---機(jī)理、對(duì)策Refractoryvasoplegiamayreflectadysregulationofnitricoxidesynthesisandvascularsmoothmusclecellguanylatecyclaseactivation.Theinduciblesynthaseisproducedinvascularsmooth-musclecells,cardiacmyocytes,andbyinflammatorymediatorssuchastumornecrosisfactoralphaandinterferongamma.

Nitricoxideactivatessolubleguanylatecyclasetoproducecyclicguanosine30,50monophosphate(cGMP).Invascularsmooth-musclecellscyclicguanosinemonophosphatecausesvasodilationandinmyocytesmaydecreasecontractility.

Interleukin-1andoxygenfreeradicalscanactivateguanylatecyclaseleadingtovascularhyporeactivityintheabsenceofnitricoxide.Methyleneblueisbelievedtoactthroughcompetitionwithnitricoxide…ThisinhibitstheincreasesinthelevelsofcGMP,andtherebyprecludesitsvasorelaxanteffectinvascularsmoothmuscle.Hencemethylenebluecounteractstheeffectsofnitricoxideandothernitrovasodilatorsinendotheliumandvascularsmoothmuscle.

EurJcardiothoracSurg,2005,28:705-710

美蘭是治療嚴(yán)重膿毒癥的魔彈？……關(guān)于集束策略的進(jìn)一步爭(zhēng)議Inconclusion,theresultsofthisstudydemonstratethattheuseofaultifacetedperformanceimprovementinitiativewassuccessfulinchangingsepsistreatmentbehaviorasevidencedbyasignificantincreaseincompliancewithsepsisperformancemeasures.Thiscompliancewasassociatedwithasignificantreductioninhospitalmortalityinpatientswith