1.Introductiontogenetherapy2.Barriersandstrategiestogenedelivery3.Nanoparticlesingenetherapy4.ChallengesandprospectsMainContents目前一頁\總數一百一十八頁\編于十八點1.

Introductiontogenetherapy

1.1基因治療1.2納米基因載體系統目前二頁\總數一百一十八頁\編于十八點1.1基因治療基因治療：是將人的正常基因或有治療作用的基因通過一定方式導入人體靶細胞以糾正基因的缺陷或者發揮治療作用，從而達到治療疾病目的的生物醫學高技術。

目前三頁\總數一百一十八頁\編于十八點1.1基因治療自從1990年美國FDA正式批準第一個基因治療臨床試驗以來，世界各國都掀起了基因治療的研究熱潮。基因治療經歷了狂熱期(1990～1995)和理性期(1996～現在)。目前四頁\總數一百一十八頁\編于十八點

截至2011年，全世界范圍內基因治療的臨床試驗方案已有1786個，表明基因治療具有良好的發展前景。1.1基因治療目前五頁\總數一百一十八頁\編于十八點

在所有的臨床試驗方案中，惡性腫瘤占全部基因治療臨床試驗方案首位，占總數的64.7%。1.1基因治療目前六頁\總數一百一十八頁\編于十八點我國是世界上較早開展基因治療臨床試驗的國家，基因治療基礎研究和臨床試驗基本與世界同步2004年1月，深圳賽百諾基因技術有限公司將世界上第一個基因治療產品重組人p53抗癌注射液(商品名：今又生)正式推向市場，這是全球基因治療產業化發展的里程碑。1.1基因治療目前七頁\總數一百一十八頁\編于十八點Invivo途徑:將外源基因裝配于適宜的載體傳遞系統,直接輸入人體

基因治療分為二種不同的途徑：1.1基因治療目前八頁\總數一百一十八頁\編于十八點Exvivo途徑:是目前較常使用的一種基因治療方法，即將含外源基因的載體在體外導入人體自身或異體細胞，經體外細胞擴增后，再輸入人體。1.1基因治療目前九頁\總數一百一十八頁\編于十八點基因治療中最關鍵的技術就是基因的輸送或傳遞。現有的基因載體包括兩類，即病毒載體和非病毒載體。病毒載體非病毒載體1.1基因治療目前十頁\總數一百一十八頁\編于十八點1.1基因治療目前十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點病毒載體(viralvector)，在臨床應用中占主要位置優點：轉染率較高。缺點：具有免疫原性；

具有與宿主細胞整合的潛在危險；

缺乏靶向性；

對插入DNA長度有限制。腺病毒載體1.1基因治療目前十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點1.1基因治療非病毒載體(non-viralvector),可以克服病毒載體的很多缺陷,己越來越引起科學家的重視。優點：低毒、低免疫反應、易組裝、經濟、便于大規模普及應用和可反復應用等。缺點：難以通過細胞膜屏障、靶向性差、基因表達不穩定、不能長期表達、轉染效率低等。目前十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點1.1基因治療目前已進入臨床研究的非病毒載體主要是DNA載體和陽離子脂質體。DNA載體又稱質粒

DNA(plasmidDNA)或裸

DNA(nakedDNA),是最簡單的非病毒傳遞系統。

優點：是對機體無毒無害，操作簡便缺點：質粒

DNA分子量大，表面帶負電，親水性過強而不易通過細胞膜，易被核酸酶降解，基因轉移率較低，而且不穩定，需大劑量多次給藥目前只在肌肉和皮膚中可以進行直接的局部裸DNA注射。目前十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點質粒DNA的轉染目前十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點脂質體：作為載體進行基因輸送的研究已有20多年,并且至今已有多種商品化陽離子脂質體轉染試劑問世，這是因為脂質體可促進大分子物質對細胞膜的穿透。但其存在一些缺點：有細胞毒性，易泄露，體內不穩定性。1.1基因治療新型非病毒載體的開發成為基因治療研究的熱點目前十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點隨著納米生物技術的飛速發展，一種新型的非病毒載體系統——納米基因載體系統的出現為基因治療注入了新的活力。納米基因載體系統：將基因治療分子包裹在納米顆粒中或吸附在其表面，同時也可在顆粒表

面耦聯特異性的靶向分子，通過

靶向分子與細胞表面特異性受體

結合，進入細胞內，釋放基因發

揮治療效能，實現安全有效的

靶向性基因治療。1.2納米基因載體系統目前十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點納米粒具有超微小體積，能穿過組織間隙并被細胞吸收，可通過人體最細的毛細血管，可通過血腦屏障。1.2納米基因載體系統目前十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點1.2納米基因載體系統納米載體作為基因載體的獨特優勢：1.納米顆粒能包裹、濃縮、保護核苷酸，使其免遭核酸酶的降解2.比表面積大，具有生物親和性，易于在其表面耦聯特異性的靶向分子，實現基因治療的特異性3.在循環系統中的循環時間較普通顆粒明顯延長，在一定時間內不會象普通顆粒那樣迅速地被吞噬細胞清除4.讓核苷酸緩慢釋放，有效地延長作用時間，并維持有效的產物濃度，提高轉染效率和轉染產物的生物利用度；5.代謝產物少，副作用小，無免疫反應等目前十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.Barriersandstrategiestogenedelivery

胞外屏障，指載體進入機體到達靶細胞之前所遇到的障礙,包括降解酶系統、吞噬系統、調理化作用和胞外粘膜層等；胞內屏障，包括靶細胞膜、內吞小泡和細胞核膜等。載體在輸送基因的過程中要遇到二個主要的障礙：目前二十頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.1胞外屏障細胞外障礙是導致體內和體外轉染效率差異的重要因素。調理作用目前二十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.1胞外屏障常用的策略：空間穩定（Stericstabilise）——阻止載基因納米粒與血漿成分非特異形結合，降低調理作用和被網狀內皮系統快速識別目前二十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點Non-specificBindingBloodcirculation無PEG修飾——載體與血漿蛋白發生非特異性結合2.1胞外屏障23目前二十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點PEG修飾有效降低載體與血漿蛋白作用2.1胞外屏障24目前二十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點KumagaiM,etal.JControlledRelease,2012(160):542–5512.1胞外屏障目前二十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障CellularbindingCellularuptakeEndosomalescapeNuclearentry目的基因被輸送至靶細胞后,一般是通過內吞方式進入細胞，了解載體的細胞內命運，對載體設計具有重要的指導意義LiuC,etal.Curr

Gene

Ther.

2009;9(4):267-90.目前二十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Cellularbinding一旦基因載體到達靶細胞附近，遇到的第一道屏障是細胞膜。跨越細胞膜被認為是限制DNA有效轉染的關鍵步驟之一。非受體介導（Non-receptormediatedbinding）受體介導（Receptormediatedbinding）目前二十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Cellularbinding非受體介導（Non-receptormediatedbinding）硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）：陽離子載體與細胞表面強負電的細胞膜糖蛋白結合目前二十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點Non-receptormediatedbinding目前二十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點小于30個氨基酸的短肽，通常為兩親性，帶高密度正電荷典型代表：HIV-TAT優點：可有效穿透細胞膜，可有效促進DNA,脂質體，納

米粒等進入細胞缺點：無選擇性穿透所有細胞膜;穿膜機制不明確2.2胞內屏障——Cellularbinding細胞穿透肽Cell-PenetratingPeptides(CPPs)：目前三十頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——CellularbindingTAT可有效促進脂質體，納米粒等進入細胞目前三十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Cellularbinding受體介導（receptormediatedbinding）通過連接特定的配基，可以將載體特異性的運送到靶細胞通過配基修飾的納米粒可以通過受體介導內吞過程快速有效的被靶細胞攝取，大大提高轉染效率目前三十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點受體介導內吞過程2.2胞內屏障——Cellularbinding目前三十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點MostlyusedligandsReceptorsLigandsCellsTransferringreceptorTransferringVariousAsialoglycoproteinsreceptorAsialoglycoproteinsHepatocytesGalactoseLiver-parenchymalcellLactoseHepatocytesMannosereceptormannoseMacrophagesEpidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)EGFVariousFolatereceptor(FR)FolateVariousLowdensitylipoprotein(LDL)receptorLDLVariousIntegrinsArg-Gly-Asp

(RGD)peptidesTumorendotheliaAminopeptidaseN(APN)Asn-Gly-Arg

(NGR)peptidesTumorendothelia目前三十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Cellularuptake幾種內吞途徑:目前三十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點不同的內吞機制:目前三十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Cellularuptake籠形蛋白介導內吞途徑——Thebest-studiedpathway目前三十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點一般來講，籠形蛋白依賴的細胞內攝過程會經歷一個早期內吞體到晚期內吞體，再到溶酶體的過程，這個過程pH逐漸降低，并且溶酶體內含有大量酶，會導致運載的基因藥物降解2.2胞內屏障——Cellularuptake目前三十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Cellularuptake小窩蛋白介導途徑（Caveolae-mediatedpathway）因為可以避過溶酶體降解而備受關注。目前三十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Cellularuptake小窩蛋白介導內吞過程選擇合適的靶向因子能夠特異性的介導載體通過小窩蛋白途徑進入細胞，成為研究的熱點目前四十頁\總數一百一十八頁\編于十八點環形RGD肽介導聚合物膠束通過小窩蛋白途徑進入細胞ObaM,etal.MolPharm.

2008;5(6):1080-92.2.2胞內屏障——Cellularuptake目前四十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點本課題組研究發現，cNGR可以介導載基因

PLA-PEG納米粒通過小窩介導內吞途徑進入細胞LiuC,etal.JControlRelease.

2011;151(2):162-75.

2.2胞內屏障——Cellularuptake目前四十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Endosomalescape目的基因被輸送至靶細胞后,一般是通過內吞方式進入細胞,并存在于內吞小泡

(endosome)

中內吞小泡可以將內容物釋放至溶酶體中

,后者有豐富的酶系統

,可使

DNA

降解破壞目的基因必須從內吞小泡釋放進入胞漿,并最終進入細胞核中才能實現基因的表達

目前四十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Endosomalescape三種內吞體逃逸的機制：(a)Poreformation成孔肽可誘導膜的彎曲和連續性，從而形成膜孔并促進胞內容物的釋放。目前四十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Endosomalescape(b)Flip-flop.陽離子脂質體與內吞體質膜結合陰離子脂質與陽離子脂質形成復合物誘導質膜中陰離子脂質從胞漿面向內吞體腔面發生翻轉釋放DNA進入胞漿目前四十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Endosomalescape(b)

ProtonspongeH+和Cl-內流在低pH條件下，PEI發揮質子泵作用內吞體脹裂目前四十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點理想的基因載體必須具備能夠將DNA遞送進入細胞核的能力三種DNA轉運入核的途徑：(i)細胞分裂期，核膜暫時破裂，DNA可以擴散到核區(ii)<9nm或分子量小于

60kDa的分子能通過被動擴散進入核孔(iii)粒徑小于25nm的粒子能通過核孔復合物主動轉運2.2胞內屏障——Nuclearentry目前四十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點核孔復合物2.2胞內屏障——Nuclearentry目前四十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點2.2胞內屏障——Nuclearentry外源DNA主動轉運進入細胞核和通過核孔復合物增加入核，都是通過特定的入核和出核系統，如核定位信號肽來調節的。NLS-mediatednuclearimportpathways目前四十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點ExamplesofNLSsusedingenedelivery2.2胞內屏障——Nuclearentry目前五十頁\總數一百一十八頁\編于十八點將NLS連接到非病毒載體的方式:非共價連接離子相互作用序列特異性結合目前五十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點共價連接DNA與核蛋白結合目前五十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點理想的基因傳遞系統應具備以下重要的性質：①攜帶性能：②安全性：③緩釋作用：④穩定性：⑤靶向性能：⑥可促進目的基因從內吞小泡釋放進入胞漿⑦可促進目的基因轉運入核

⑧可調控基因輸入后在體內的表達能攜帶足夠數量的目的基因對機體沒有毒性、致病性或免疫原性,具有生物降解性或良好的生物相容性

控制基因的釋放,延長基因的表達時間,改善基因治療的效果載體系統本身應穩定,而且要保護攜帶的基因免受核酸酶等的破壞

可有效地將目的基因輸送至靶細胞內

目前五十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.Nanoparticlesusedingenetherapy3.1Lipidbasednanoparticles3.2Polymerbasednanoparticles3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticles

3.4Multifunctional

nanoparticles目前五十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.1Lipidbasednanoparticles3.1.1Cationiclipids3.1.2Cationicliposomes目前五十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.1.1Cationiclipid陽離子脂類大多是合成的雙鏈季銨鹽型兩性分子

主要作用就是提供正電荷，增加與

DNA的縮合

一般化學穩定性較好,可以生物降解,但均有一定的細胞毒性。

目前五十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點陽離子脂質的一般結構3.1.1CationiclipidDOTAP基因傳遞中最常用的陽離子脂質目前五十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.1.1Cationiclipid常用的陽離子脂質：目前五十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點LHON3.1.1Cationiclipid本課題組自行合成的陽離子脂質：低毒、高效LHLNLiP,etal.Nanotechnology,2011,22,245104LiuC,etal.JColloid&InterfaceSci,2011,354,528–535YuW,etal.PharmRes,2010,27(8):1584-1596YuW,etal.Nanotechnology,2009,20:215102目前五十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.1.1CationiclipidYubaE,etal,JControlRelease.

2012;160(3):552-60.目前六十頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.1.2Cationicliposomes陽離子脂質體融合脂質體pH敏感脂質體目前六十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點陽離子脂質體陽離子脂質體是基因治療中應用最多的非病毒載體一般由帶正電荷的脂類與中性脂類按一定的摩爾比組成。

膽固醇(Chol)磷酯酰膽堿(PC)磷酯酰乙醇胺(PE)二油酰基磷脂酰膽堿(DOPC)二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)中性脂類的作用是穩定脂質雙層膜、降低陽離子脂質的毒性、特別是促進脂質體對細胞的滲透。目前六十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點陽離子脂質體目前，商品化的陽離子脂質體有：Lipofectin

和

LipofectAMINE,分別由陽離子脂質DOTMA、DOSPA與中性脂質DOPE構成。DC-Chol/DOPE脂質體是第一個被批準用于人體臨床試驗的陽離子脂質體。目前六十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點陽離子脂質體Cationicliposomes/DNAcomplexes——lipoplexes多層洋蔥狀結構目前六十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點目前六十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點目前六十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點目前六十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點融合脂質體融合脂質體

(fusogenicliposomes)是在制備脂質體時加入融合劑而獲得。常用融合劑包括

PEG、甘油、

PVA、以及重組病毒的細胞膜或某些病毒蛋白。DOPE也具有融合劑的性質,主要用于陽離子脂質體

/DNA復合物的制備。目前六十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點融合脂質體目前六十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點融合脂質體目前七十頁\總數一百一十八頁\編于十八點pH敏感脂質體PH敏感脂質體(pH-sensitiveliposomes)是一種具有細胞內靶向和控制藥物(如基因、肽、蛋白質)釋放的功能性脂質體。PH敏感型脂質體可由DOPE、Chol和油酸組成。另外一種構建pH敏感脂質體的方法是在磷脂雙層中插入融合蛋白或融合肽。目前七十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點pH敏感脂質體目前七十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點pH敏感脂質體目前七十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2Polymerbasednanoparticles陽離子聚合物

(cationicpolymer)與

DNA可以在電荷作用下發生縮合,形成穩定的復合物(polyplex),防止

DNA的降解,其大小可在

100nm以下,表面帶正電,有利于與靶細胞的吸附。目前七十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2PolymerbasednanoparticlesCationicPolymersMediatedDNADelivery目前七十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2Polymerbasednanoparticles3.2.1Poly(L-lysine)3.2.2Polyethylenimine3.2.3Dentrimer3.2.4Chitosan目前七十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.1Poly(L-lysine)雖然有

4種帶正電的氨基酸,用于基因輸送的聚氨基酸多為聚賴氨酸。在20世紀60年代就已有文獻報道,是最早用于基因傳遞的陽離子聚合物之一。優點：PLL具有生物可降解型缺點：無質子泵效應，轉染效率低因此往往需要進行一些修飾以改善其性能。

如PLL常被連接靶向配體或抗體，添加氯喹或者共價鍵合PEG，棕櫚酰基團等PLL的結構

目前七十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.1Poly(L-lysine)靶向修飾的聚賴氨酸載體通過受體介導內吞途徑進入細胞目前七十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.2PEIPEI是一種最常用的陽離子聚合物之一，具有較高體內外轉染效率PEI的結構：常用PEI分子量：bPEI:25K;lPEI：22KbPEIlPEI目前七十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.2PEI優點：PEI內部的氨基與末端的氨基可在不同的

pH下離子化，有較強的緩沖性能，一方面有利于

DNA的穩定性,另一方面，PEI在酸性條件下構象改變可促進

DNA從內吞小泡中的釋放商品化：ExGen500和

jetPEI?目前八十頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.2PEIDNATransfectionUsingjetPEI?目前八十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點缺點：PEI的轉染效率和毒性均隨著分子量的增加而增加，為了獲得高效低毒的理想載體，PEI的改造和修飾成為研究的熱點解決方式：①降低PEI的分子量，降低毒性：Mw800,1800等②同時進行結構修飾：PEG修飾，靶向修飾，內部二硫

鍵修飾等等3.2.2PEI目前八十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點靶向修飾的PEI載體進入細胞目前八十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.3Dentrimer星狀樹突體(starburstdendrimeers)的核心分子至少有三個具化學活性的側鏈,在這些化學活性部位與其他同樣的分子聚合,如此反復,產生一個類似球型的分枝狀聚合物。典型的星狀樹突體是聚氨基酰胺(polyamidoamine,PAMAM)。目前八十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.3Dentrimer優點：粒徑可控，具有緩沖性能,可促進

DNA從內吞小

泡中釋放。商品：SuperFectTM

（6代）缺點：轉染效率高，但不能生物降解，具有較高的毒性，

通過修飾來降低毒性目前八十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點LuoK,etal.Biomaterials.

2012;33(19):4917-27.目前八十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.2.4Chitosan優點：天然產物，生物可降解，無毒而備受關注缺點：與PEI，PAMAM，陽離子脂質體相比，轉染效率較低目前許多關于殼聚糖衍生物及修飾物的研究，以期提高其靶向性和轉染效率：PEG-殼聚糖，三甲基殼聚糖，羧甲基殼聚糖，烷基化殼聚糖，巰基化殼聚糖等等Chitosan結構

目前八十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點殼聚糖介導基因傳遞3.2.4Chitosan目前八十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticlesLeafHuang課題組首次提出LPD（脂質體-多聚陽離子-DNA復合物）是一種新型遞送基因的陽離子脂質體它的結構是陽離子脂質體包裹魚精蛋白/DNA復合物的陽離子脂質體與傳統陽離子脂質體不同的是，DNA在魚精蛋白的作用下壓縮，形成一個緊密的帶負電的核，與陽離子脂質體混合后通過自組裝過程形成穩定的LPD目前八十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticlesLPD形成過程目前九十頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.3Liposome-Polycation-DNA(LPD)nanoparticlesLPD入胞過程目前九十一頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.4Multifunctionalnanoparticles隨著對基因傳遞過程的深入了解，人們越來越意識到，安全高效的基因傳遞需要多功能化的非病毒基因載體：如應具有長循環功能、細胞或組織靶向功能、內吞體逃逸功能以及核靶向功能等。目前九十二頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.4Multifunctionalnanoparticles顯然，在一種單一的載體上有效實現上述功能非常困難。因此，如何將各種功能化的材料組裝于同一基因載體中是目前非病毒基因載體研究的熱點和難點之一。程序組裝是實現載體多功能化的主要手段目前九十三頁\總數一百一十八頁\編于十八點PICmicelleadsorptionfirstlayeradsorptionsecondlayerMultilayeredvectorLbL(layerbylayer):Copolymerselfassembly:Lipidincorporation:常用的程序組裝有：TargetingligandPEGLiposomeTargetingliposome3.4Multifunctionalnanoparticles目前九十四頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.4Multifunctionalnanoparticles3.4.1Multilayerednanoparticles3.4.2Polyioncomplex(PIC)micelleMultifunctionalenvolopenanodevice(MEND)目前九十五頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.4.1Multilayerednanoparticles利用層層(layer-by-layerLbL)自組裝技術，可以在分子水平上構建超分子結構的多功能納米基因載體，特別適用于基因轉染的研究。該方法具有操作簡便、避免使用有機溶劑、組裝程序可控等優勢而受到更多的關注。adsorptionfirstlayeradsorptionsecondlayerMultilayeredvector目前九十六頁\總數一百一十八頁\編于十八點polyanionCentrifugeRemoveSuper.RrinseandResuspendCentrifugeRemoveSuper.RrinsepolycationResuspend3.4.1Multilayerednanoparticles自組裝基本過程目前九十七頁\總數一百一十八頁\編于十八點Pro/DNAProDNADNA/Pro/DNA(DPD)DNACLDPDCationicliposomes(CL)pH7.4CMCS-CLDPDCMCS本課題組構建的多功能CMCS-CLDPDLiP,etal.IntJNanomedicine.

2012;7:925-39.

目前九十八頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.3.2Polyioncomplex(PIC)micelle聚離子復合物膠束（PIC膠束）由一種帶電荷的聚合物鏈和另一種不帶電荷的親水性聚合物鏈共聚而成，形成核-殼結構的膠束時，載體材料中帶電荷的鏈與帶相反電荷的藥物通過靜電作用聚集形成膠束的內核，不帶電荷的親水性鏈伸展并圍繞在內核的周圍形成膠束親水性外殼。PICmicelle目前九十九頁\總數一百一十八頁\編于十八點構成大分子膠束的聚合物可生物降解，毒性低，安全性好由于腫瘤細胞具有高通透性和高截留性，使PIC膠束本身具有被動靶向性，同時通過對膠束表面親水段末端引入功能基團進行修飾，可使PIC膠束具有主動靶向性3.3.2Polyioncomplex(PIC)micellePIC膠束的獨特優勢：載藥過程基本在水溶液中進行、避免有機溶劑的使用及可以消除溶劑殘留引發的毒副作用膠束的外殼隔離了疏水內核與外部介質，增加所載物質穩定性的同時，降低了藥物對正常器官和組織的毒副作用利用靜電力作用的自組裝過程，制備方法簡單目前一百頁\總數一百一十八頁\編于十八點PIC膠束環狀PEG修飾PIC膠束脂質修飾PIC膠束SunX,etal.IntJPharm.2012;425(1-2):62-72.

FuC,etal.IntJMolSci.2011;12(2):1371-88.本課題組構建多種PIC膠束用于基因遞送3.3.2Polyioncomplex(PIC)micelle目前一百零一頁\總數一百一十八頁\編于十八點3.4.3Multifunctionalenvolopenanodevice(MEND)多功能納米信封:是在LPD基礎上發展起來的日本北海道大學目前一百零二頁\總數一百一十八頁\編于十八點MEND的形成過程目前一百零三頁\總數一百一十八頁\編于十八點多層MEND的形成過程目前一百零四頁\總數一百一十八頁\編于十八點4Challengesandprospects目前一百零五頁\總數一百一十八頁\編于十八點到目前為止,非