原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新CEP證書申請(qǐng)

申請(qǐng)種類

化學(xué)物質(zhì)TSE草藥/草藥制品

化學(xué)+TSE

(如:凝膠,動(dòng)物酯衍生物,抑肽酶..)原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新2/9521/04/20232CEP證書申請(qǐng)

法規(guī)要求法令/83/ECand/82/EC歐洲藥典是強(qiáng)制性專論和總論決議AP-CSP(99)4指南注釋(ICH+CPMP/CVMP)對(duì)原料藥要求總論(CPMP)雜質(zhì)檢測(cè)(ICHQ3A)溶劑(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4穩(wěn)定性試驗(yàn)(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7A)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.8原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新3/9521/04/20233

CEP證書申請(qǐng)

重視保密性

CEP申請(qǐng)文件直接由生產(chǎn)商提供,無公開部分(≠EDMF)獨(dú)立于任何上市申請(qǐng)

保留于特定嚴(yán)格控制區(qū)域(EDQM)在EDQM同意前提下由兩個(gè)評(píng)審員進(jìn)行評(píng)定原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新4/9521/04/20234

CEP證書申請(qǐng)

怎樣申請(qǐng)?

完整文檔:CTD格式

申請(qǐng)表(申明)費(fèi)用:3000Eurosperdossier樣品原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新5/9521/04/20235

文件要求CTD格式--/01/31實(shí)施ICHCTD格式(5modules)--適合用于U.S.A.,EU,Japan原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新6/9521/04/20236CEP申請(qǐng)文件包括到內(nèi)容Module1行政信息Module2CTD總結(jié)

2.1CTD內(nèi)容目錄

2.2介紹2.3質(zhì)量全方面總結(jié)

2.3.S原料藥Module3質(zhì)量

3.1內(nèi)容目錄

3.2數(shù)據(jù)主體

3.2.S原料藥原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新7/9521/04/202373.2.S.1普通信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥質(zhì)量控制3.2.S.5對(duì)照品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗(yàn)原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新8/9521/04/20238CEP申請(qǐng)文件提交

1份英文（首選）/法文電子版教授匯報(bào)（M2）費(fèi)用2+1批樣品原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新9/9521/04/20239CEP申請(qǐng)受理確認(rèn)和文件審評(píng)證書秘書處,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函。5個(gè)月審評(píng)得出結(jié)論1個(gè)月實(shí)施結(jié)論原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新10/9521/04/202310審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論—1Ph.Eur.方法能夠完全控制質(zhì)量頒發(fā)CEP證書原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新11/9521/04/202311

審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論--2Ph.Eur.方法不能完全控制質(zhì)量，另外提供信息（新，經(jīng)過驗(yàn)證分析方法和/或附加試驗(yàn)）能夠確保完全控制質(zhì)量。頒發(fā)CEP證書原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新12/9521/04/202312審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論--3不充分補(bǔ)充材料:6個(gè)月.3個(gè)月

…授予證書原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新13/9521/04/202313審評(píng)結(jié)論四種結(jié)論--4Ph.Eur.方法不適合控制該物質(zhì)質(zhì)量或就雜質(zhì)檢測(cè)方法或TSE評(píng)定未達(dá)成一致。拒絕>申訴原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新14/9521/04/202314更新

1.每5年例行更新:>6個(gè)月2.變更通知:14天小變更:AR5天,30天同意/發(fā)補(bǔ)30天,30天….大變更:AR5天,90天同意/發(fā)補(bǔ)30天,30/90天…隨歐洲藥典更新:3個(gè)月,120天同意/發(fā)補(bǔ)30,30天...原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新15/9521/04/202315費(fèi)用Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新16/9521/04/202316實(shí)踐取得CEP證書平均時(shí)間21個(gè)月（6個(gè)月-6年）原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新17/9521/04/202317要求補(bǔ)充次數(shù)原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新18/9521/04/202318第一輪評(píng)審后平均問題11個(gè)（0-25個(gè)）原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新19/9521/04/202319EDMF/ASMF文件編制編制依據(jù)公開部分（申請(qǐng)人部分）保密部分（受限部分）CTD格式為單一制劑申請(qǐng)，重復(fù)評(píng)審原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新20/9521/04/202320CEP與EDMF/ASMF

相同點(diǎn)1．支持性材料，制劑藥上市申請(qǐng)（MAA）；

2．證實(shí)原料藥質(zhì)量；

3．持有些人能夠是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商

4.符合原料藥GMPICHQ7

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新21/9521/04/202321CEP與EDMF/ASMF不一樣點(diǎn)1.CEP只能用于Ph.Eur.收載原料藥

EDMF能夠用于全部原料藥2.CEPEDQM證書，信息網(wǎng)上可查詢

EDMFEMEA/組員國(guó)藥管當(dāng)局

登記號(hào)3.CEP獨(dú)立申請(qǐng),集中評(píng)定

EDMF依附于制劑申請(qǐng)4.CEP一個(gè)文件EDMF兩個(gè)部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)

EDMF制劑商對(duì)GMP符合性負(fù)責(zé)，自檢/第三方審計(jì)原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新22/9521/04/202322不一樣申請(qǐng)程序選擇標(biāo)準(zhǔn)

Ph.Eur.收載物質(zhì),如:

API或藥用輔料,由發(fā)酵生產(chǎn)非直接基因產(chǎn)品,有TSE風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF

Ph.Eur.沒有收載原料藥EDMF

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新23/9521/04/202323DMF文件編寫要求（CTD格式）CTD背景介紹CTD組成與區(qū)域特點(diǎn)原料藥相關(guān)部分詳細(xì)介紹原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新24/9521/04/202324CTD背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件；目標(biāo)：美國(guó)，日本，歐盟就藥品注冊(cè)格式達(dá)成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包含新生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接收這個(gè)格式；原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新25/9521/04/202325CTD范圍新化學(xué)物質(zhì)新生物制品新用途新劑型新用藥路徑非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含包含不包含不包含*血液制品例外原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新26/9521/04/202326CTD排版要求CTD中信息表述要明確、清楚，申請(qǐng)人不應(yīng)修改CTD整體結(jié)構(gòu)，以利于審查內(nèi)容和快速查找。紙張大小：歐洲和日本，A4;美國(guó)letter紙（8.5×11``）文檔和表格應(yīng)留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應(yīng)確保裝訂不受影響。字體：文檔和表格字符大小應(yīng)足以清楚閱讀，提議描述性文檔采取TimeNewRoman,12字符。縮寫詞應(yīng)在每模塊中第一次使用時(shí)進(jìn)行定義。每頁必須有編號(hào)頁碼。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新27/9521/04/202327總目錄1.1M1目錄或總目錄,包含M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新28/9521/04/202328編號(hào)系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,包含M12.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質(zhì)量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結(jié)2.6 非臨床研究文字及表格總結(jié)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量非臨床研究匯報(bào)臨床研究匯報(bào)Module2原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新29/9521/04/202329申請(qǐng)文件組成模塊1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包含那些對(duì)于各地域或國(guó)家特殊文件要求，比如申請(qǐng)表，申明信，總要求等，其內(nèi)容和格式能夠由各個(gè)地域和法規(guī)當(dāng)局相關(guān)注冊(cè)機(jī)構(gòu)自行指定。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新30/9521/04/202330模塊2部分模塊2CTD文件綜述本模塊是對(duì)藥品質(zhì)量，非臨床和臨床試驗(yàn)方面內(nèi)容高度總結(jié)概括，也稱教授匯報(bào)，必須由合格和有經(jīng)驗(yàn)人員編寫該部分文件。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新31/9521/04/202331編號(hào)系統(tǒng):M2原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新32/9521/04/202332編號(hào)系統(tǒng):M2（續(xù)）原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新33/9521/04/202333模塊3模塊3：質(zhì)量部分提供藥品在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面信息原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新34/9521/04/202334模塊M3原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新35/9521/04/202335模塊4模塊4：非臨床研究匯報(bào)提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面內(nèi)容原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新36/9521/04/202336模塊5模塊5：臨床研究匯報(bào)提供制劑在臨床試驗(yàn)方面內(nèi)容原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新37/9521/04/202337模塊5原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新38/9521/04/202338原料藥部分詳細(xì)介紹M1:行政信息M2:教授匯報(bào)M3:質(zhì)量信息原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新39/9521/04/202339美國(guó)DMF文件M1要求對(duì)于美國(guó)DMF文件，模塊1要求應(yīng)包含（1）COVERLETTER(首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(申明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國(guó)代理人指定）（5）LetterofAuthorization（授權(quán)信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持有些人轉(zhuǎn)移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有些人接收函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF取消與關(guān)閉）（9）Patentstatement（專利申明）原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新40/9521/04/202340歐洲CEP申請(qǐng)M1要求歐洲CEP證書申請(qǐng)：（1）申請(qǐng)表（2）letterofAuthorisation（授權(quán)信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書持有些人與生產(chǎn)商不一樣申明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接收檢驗(yàn)申明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風(fēng)險(xiǎn)申明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供樣品申明）原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新41/9521/04/202341模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱原料藥中英文通用名、化學(xué)名2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)原料藥結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性質(zhì)原料藥主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新42/9521/04/202342模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場(chǎng)所地址。2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：明確寫明，并參見申報(bào)資料3.2.S.2.2（第？頁）（2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡(jiǎn)述各步反應(yīng)反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、酰化等），各步反應(yīng)原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物名稱，終產(chǎn)物精制方法和粒度控制等；特殊反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。詳細(xì)內(nèi)容參見申報(bào)資料3.2.S.2.2（3）返工；（4）生產(chǎn)收率和產(chǎn)品批量原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新43/9521/04/202343模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.3物料控制生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）質(zhì)量控制信息（包含起源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）普通以列表形式原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新44/9521/04/202344模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制列出所相關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報(bào)資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？頁）中間體質(zhì)量控制參見申報(bào)資料3.2.S.2.4（第？頁）原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新45/9521/04/202345模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.5工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)無菌原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：--，版本號(hào)：--）和驗(yàn)證匯報(bào)（編號(hào)：--，版本號(hào)：--）其它原料藥：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：--，版本號(hào)：--）和驗(yàn)證匯報(bào)（編號(hào)：--，版本號(hào)：--）或者，工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：--，版本號(hào)：--）2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝開發(fā)簡(jiǎn)明說明工藝路線選擇依據(jù)（比如參考文件或自行設(shè)計(jì)），簡(jiǎn)明描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝主要改變（包含批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等改變）。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新46/9521/04/202346模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.

結(jié)構(gòu)確證2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究主要方法（比如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1（第？頁）。說明結(jié)構(gòu)確證用樣品精制方法、純度，對(duì)照品起源及純度。（2）理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.3.1（第？頁）。多晶型研究方法和結(jié)果：溶劑化物/或水合物研究方法和結(jié)果：粒度檢驗(yàn)方法和控制要求：原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新47/9521/04/202347模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.2雜質(zhì)按表格列出已判定雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)起源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于雜質(zhì)控制能力殘留溶劑測(cè)定與方法驗(yàn)證原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新48/9521/04/202348模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4原料藥控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2分析方法列明各色譜方法色譜條件：相關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新49/9521/04/202349模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.3分析方法驗(yàn)證按檢驗(yàn)方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。專屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新50/9521/04/202350模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.4批檢驗(yàn)匯報(bào)三個(gè)連續(xù)批次（批號(hào)：）檢驗(yàn)匯報(bào)參見申報(bào)資料3.2.S.4.4（第？頁）2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性討論。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新51/9521/04/202351模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.5對(duì)照品藥典對(duì)照品：起源、批號(hào)。自制對(duì)照品：簡(jiǎn)述含量和純度標(biāo)定方法及結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.5（第？頁）。2.3.S.6

包裝材料和容器

描述成品包裝形式，包含內(nèi)外包裝情況；原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新52/9521/04/202352模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)包含長(zhǎng)久穩(wěn)定性試驗(yàn)，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見申報(bào)資料3.2.S.7.2（第？頁）。確定貯存條件和使用期：2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新53/9521/04/202353模塊2歐洲CEP證書申請(qǐng)模塊2按照歐洲EDQM要求，關(guān)于CEP申請(qǐng)有對(duì)于模塊2教授匯報(bào)編寫模板，詳細(xì)要求每一項(xiàng)內(nèi)容。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新54/9521/04/202354模塊3：質(zhì)量部分3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation普通信息3.2.S.1.1命名國(guó)際非專用名；藥典（比如USP藥典）名；系統(tǒng)化學(xué)名；企業(yè)或試驗(yàn)室用名；其它非專用名；化學(xué)文摘登記號(hào)。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新55/9521/04/202355模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對(duì)分子量。3.2.S.1.3普通特征物化特征和其它特征：外觀、溶解度、熔點(diǎn)、旋光度，晶型，pKa,pH等。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新56/9521/04/202356模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.1生產(chǎn)商●生產(chǎn)商名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：●DMF持有些人名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：●生產(chǎn)地址名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新57/9521/04/202357模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制描述生產(chǎn)工藝和過程控制簡(jiǎn)明描述。生產(chǎn)工藝流程圖，包含起始物料、中間體、試劑、原料藥分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新58/9521/04/202358模塊3：質(zhì)量部分生產(chǎn)工藝文字描述，并包含關(guān)鍵工序、中間控制、設(shè)備、操作參數(shù)說明。如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)一樣進(jìn)行描述。生產(chǎn)批量和產(chǎn)率給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟收率范圍。返工應(yīng)寫明什么情況下能夠返工，并寫明返工詳細(xì)操作。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新59/9521/04/202359模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.3物料控制生產(chǎn)所用物料列表，包含原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等。相關(guān)起始物料信息，生產(chǎn)過程中使用回收溶劑，包含回收母液等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)寫明，包含催化劑等原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新60/9521/04/202360模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體控制關(guān)鍵步驟定義：關(guān)鍵步驟是以下這么步驟，它工藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi)，從而能夠確保最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵步驟舉例：●各種物料混合步驟；●相改變和相分離步驟；●溫度和pH需著重控制步驟；●引入主要分子結(jié)構(gòu)或造成主要化學(xué)轉(zhuǎn)化中間步驟；●向最終產(chǎn)品中引入（或除去）主要雜質(zhì)步驟；●最終純化步驟;●混批。

中間體：中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中間體編號(hào)、名稱（包含英文名稱）、分子式等。對(duì)中間體材料提供要求與3.2.S.2.3物料控制一致。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新61/9521/04/202361模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)簡(jiǎn)單介紹該產(chǎn)品工藝驗(yàn)證情況。提供工藝驗(yàn)證匯報(bào)。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝改進(jìn)與變更控制生產(chǎn)工藝和/或生產(chǎn)地點(diǎn)重大變更描述和討論。

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新62/9521/04/202362模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3結(jié)構(gòu)表征3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)表征和其它特征元素分析，紫外，紅外，核磁共振，質(zhì)譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新63/9521/04/202363模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3.2雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包含毒性物質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新64/9521/04/202364模塊3：質(zhì)量部分殘留溶劑ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇（3000ppm）；ICH3類溶劑：乙醇。殘留溶劑分析方法驗(yàn)證資料需要提供。

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新65/9521/04/202365模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4.2分析方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到分析方法詳細(xì)描述。3.2.S.4.3分析方法驗(yàn)證假如分析方法與藥典不一樣，應(yīng)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。3.2.S.4.4批分析匯報(bào)提供近期連續(xù)三批批分析匯報(bào)。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新66/9521/04/202366模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.5對(duì)照品對(duì)照品信息3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝密封系統(tǒng)描述。提供包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新67/9521/04/202367模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.7穩(wěn)定性試驗(yàn)3.2.S.7.1穩(wěn)定性試驗(yàn)概述和結(jié)論包含試驗(yàn)條件和詳細(xì)方法。ICHQ13.2.S.7.2申請(qǐng)同意后穩(wěn)定性試驗(yàn)方案和穩(wěn)定性確保3.2.S.7.3穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果列表穩(wěn)定性試驗(yàn)分析方法及必要驗(yàn)證。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新68/9521/04/202368十大缺點(diǎn)Q1:定義起始物料：不接收只經(jīng)一步合成反應(yīng)就是粗品起始物料。Q2:缺乏起源于關(guān)鍵物料雜質(zhì)/副反應(yīng)產(chǎn)物討論（包含起始物料和中間體）Q3:缺乏苯等1類殘留溶劑對(duì)其它溶劑污染討論原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新69/9521/04/202369十大缺點(diǎn)(續(xù))Q4:缺乏基因毒性雜質(zhì)討論CHMPGuidelineontheLimitsofGenotoxicImpurities(EMEA/CHMP/QWP/251344/Q5:缺乏不一樣起始物料供給商討論Q6:缺乏起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和其它相關(guān)信息（信息不充分）生產(chǎn)用溶劑或試劑純度試驗(yàn)，尤其是最終純化步驟用物料原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新70/9521/04/202370十大缺點(diǎn)(續(xù))Q7:缺乏歐洲藥典方法是否適合用于控制雜質(zhì)討論Q8:包裝密封系統(tǒng)描述:應(yīng)符合以下指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)CPMP/QWP/4359/03–EMEA/CVMP/205/04)Q9:雜質(zhì)程度設(shè)定應(yīng)依據(jù)歐洲藥典2034Substancesforpharmaceuticaluse.Q10:應(yīng)提供回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，若與新鮮溶劑不一樣，應(yīng)給出理由原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新71/9521/04/202371GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧生產(chǎn)Manufacturing定義:包含全部原料藥生產(chǎn)操作物料接收生產(chǎn)包裝和重新包裝帖簽和重新帖簽質(zhì)量控制和放行

儲(chǔ)存和銷售

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新72/9521/04/202372ICH版本

本指南中“should應(yīng)該”一詞表示希望采取提議，除非采取在提供最少在相同質(zhì)量控制情況下證實(shí)其有效能夠代替方法FDA版本

本指南中“should應(yīng)該”一詞表示希望采取提議，假如按其執(zhí)行將確保符合cGMP。對(duì)于采取其它方法，假如該方法確實(shí)適用則也能夠采取。

“should應(yīng)該”含義GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新73/9521/04/202373GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧Q7沒有包括生產(chǎn)獸用藥原料藥原料藥上市和新藥申請(qǐng)過程中所要求特定注冊(cè)登記工作藥典要求制劑中無藥理活性成份原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新74/9521/04/202374GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧應(yīng)用于:

人用藥品（醫(yī)用）API生產(chǎn)，包含無菌原料藥，但僅包含無菌原料藥滅菌前操作。

經(jīng)過化學(xué)合成、提取、細(xì)胞培養(yǎng)/發(fā)酵、天然物料提取、或經(jīng)過這些工藝相結(jié)合而得到原料藥生產(chǎn)原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新75/9521/04/202375GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧應(yīng)用于:

用于臨床試驗(yàn)制劑藥生產(chǎn)所用原料藥

使用純血或血漿做為原料原料藥

使用天然或重組有機(jī)體經(jīng)過細(xì)胞培養(yǎng)或發(fā)酵方法生產(chǎn)原料藥或中間體

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新76/9521/04/202376GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧不包含:

全部疫苗、全細(xì)胞、全血和血漿、全血和血漿衍生物（血漿成份）和基因治療原料藥

醫(yī)用氣體

散裝制劑藥

放射性藥品原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新77/9521/04/202377表1

Q7A應(yīng)用GMP要求逐步增加生產(chǎn)類型該類生產(chǎn)中本指南GMP適用工序（以灰色表示）化學(xué)生產(chǎn)API起始物生產(chǎn)API起始物質(zhì)工序進(jìn)入點(diǎn)中間體生產(chǎn)分離和純化物理處理和包裝源于動(dòng)物API器官、組織液或組織搜集切削、混和/或早期處理API起始物質(zhì)工序進(jìn)入點(diǎn)分離和純化物理處理和包裝源于植物API植物搜集切削和早期提取API起始物質(zhì)工序進(jìn)入點(diǎn)分離和純化物理處理和包裝作為API使用草藥提取物植物搜集切削和早期提取

深入提取物理處理和包裝由粉碎或粉狀草藥組成API植物搜集和/或種植與收獲切削/粉碎

物理處理和包裝生物技術(shù)：發(fā)酵/細(xì)胞培養(yǎng)主細(xì)胞庫和工作細(xì)胞庫建立工作細(xì)胞庫維護(hù)細(xì)胞培養(yǎng)和/或發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝傳統(tǒng)發(fā)酵生產(chǎn)API細(xì)胞庫建立細(xì)胞庫維護(hù)細(xì)胞引入發(fā)酵分離和純化物理處理和包裝原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新78/9521/04/202378GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧質(zhì)量管理(章節(jié)2）質(zhì)量部門職責(zé)生產(chǎn)部門職責(zé)產(chǎn)品質(zhì)量回顧自檢原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新79/9521/04/202379GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧人員管理(章節(jié)3）人員資格人員衛(wèi)生顧問質(zhì)量授權(quán)人原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新80/9521/04/202380GMP系統(tǒng)中一些ICHQ7概念回顧廠房與設(shè)施(章節(jié)4）設(shè)計(jì)與結(jié)構(gòu)公用設(shè)施水系統(tǒng)特殊限制照明下水系統(tǒng)與垃圾處理衛(wèi)生和維修保養(yǎng)

原料藥注冊(cè)法規(guī)要求和DMF文件編寫和ICH回顧新81/9521/04/202381