醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)任務(wù)與范圍MedicalGenetics:AssignmentandCategoryShunde,Jan28徐湘民南方醫(yī)科大學(xué)，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室SouthernMedicalUniversity醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇1/47

微生物遺傳學(xué)MicrobialGenetics植物遺傳學(xué)BotanicalGenetics動物遺傳學(xué)AnimalGenetics人類遺傳學(xué)HumanGenetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)MedicalGenetics

醫(yī)學(xué)+遺傳學(xué)=醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)遺傳學(xué)Genetics醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇2/47Medicalgeneticsincludesstudiesoftheinheritanceofdisease,genemapping,themolecularmechanisms,diagnosis,treatment,andgeneticcounselingforhumangeneticdisorders.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)主要研究人類遺傳病遺傳方式、基因定位、分子機(jī)制、診療、治療、和遺傳咨詢。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇3/47染色體

chromosome

遺傳物質(zhì)

DNA

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇4/47基因

gene醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇5/47二十世紀(jì)孕育了“基因世紀(jì)”“基因世紀(jì)”醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇6/47GregorMendel孟德爾定律（1865，1900）

植物雜交試驗(yàn)ThomasH.Morgan染色體理論（19101926）

果蠅基因染色體定位OswaldT.AveryDNA是遺傳信息載體（1944）

肺炎球菌細(xì)胞核提取物轉(zhuǎn)化試驗(yàn)JamesD.Walson&.DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)（1953）FrancisH.CrickAstructurefordeooxyribonucleicacidNature.1953;171:737.

遺傳學(xué)發(fā)展史上含有劃時代意義事件醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇7/47徐道覺，蔣有興染色體分析技術(shù)（1952）

低滲制片法制備染色體等簡悅威（YWKan）分子診療技術(shù)引入臨床應(yīng)用（1978）

血紅蛋白病產(chǎn)前診療KaryB.MullisPCR技術(shù)（1985）

DNA擴(kuò)增技術(shù)創(chuàng)造徐立之（LCTsui

）等疾病基因定位克隆（1986）

CF基因定位IHGSC人類基因組計劃草圖發(fā)表時間（-02-15）精細(xì)圖發(fā)表時間（-10-21）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇8/47InternationalHumanGenomeSequencingConsortiumInitialsequencingandanalysisofthehumangenome.

Nature.

Feb

15;409(6822):860-921.

InternationalHumanGenomeSequencingConsortium

Finishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.

Nature.Oct

21;431(7011):931-45.

CeleraGenomics

Thesequenceofthehumangenome.

Science.Feb

16;291(5507):1304-51.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇9/47人類基因組基因總數(shù)以前預(yù)計：5-10萬預(yù)計：約3萬個只是線蟲和果蠅2倍

15000以上已知最新預(yù)計：20000-25000（24500）基因及其編碼蛋白質(zhì)：更復(fù)雜提醒：不能單從基因數(shù)量上解釋人體復(fù)雜性醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇10/47GenemRNAProteinCo/post-translationalprocessingAlternativesplicing

mRNA1

Gene

mRNA2

mRNA3

mRNA4

mRNA5

OneGene,ManyProteinsProtein1Protein2Protein3Protein4Protein5Protein6....Proteini醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇11/47Alternativesplicing醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇12/47MolecularGeneticsSomaticCellGeneticsChrosomologyGenemappingInbornerrorsofmetabolismSomaticmutationsincancer19601970198019901956Transgenic,KOetcmice

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇13/47人類遺傳病與基因研究發(fā)展史DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)1953197419861990Future

細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)逆轉(zhuǎn)錄克隆人類珠蛋白基因珠蛋白基因缺失致地貧基因克隆定位基因功效判定HGP10,000個基因被定位人類疾病基因發(fā)覺和功效學(xué)研究醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇14/47Map-basedgenediscovery

確定遺傳病基因突變定位克隆策略醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇15/47染色體基因定位數(shù)目標(biāo)年代背景醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇16/47(Jan28,)Statistics/omim/醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇17/47定位克隆策略所發(fā)覺一些人類致病基因杜氏肌營養(yǎng)不良癥Xp1986視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤13q1986囊性纖維化7q1989多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤17q1990家族性多發(fā)性息肉5q1991亨廷頓病4p1993肝豆?fàn)詈俗冃?3q1993家族性非息肉性結(jié)腸癌2p1993家族性乳腺癌（1型）17p1994多囊腎病（1型）16p1994結(jié)節(jié)性硬化癥（2型）16p1994醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇18/47家族性乳腺癌（2型）13q1995Werner綜合征8p1996多發(fā)性內(nèi)分泌瘤（1型）11q1997Peutz-eghers綜合征19p1998Rett綜合征Xq1999Ellis-vanCreveid綜合征4p軟骨毛發(fā)發(fā)育不全9p成人型腸乳糖酶缺乏癥2q青少年型血色素從容病19q先天性惡性貧血11qcon’t醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇19/47人類遺傳病概念遺傳原因環(huán)境原因表型100%遺傳性0%遺傳性相互作用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇20/47遺傳病家系圖譜Pedigreefor-thalassemiainatypicalfamily.醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇21/47人類遺傳病（HumanGeneticDiseases)染色體病

ChoromosomeMalformation單基因病

Single-geneDisorder多基因病

PolygenicDisorder

線粒體病

MitochondriaDisorder醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇22/47染色體病受累基因發(fā)病率21三體綜合征21號染色體1/600～1/80018三體綜合征18號染色體1/4000～1/500013三體綜合征13號染色體1/5000～1/7600Klinefelter綜合征性染色體1.3/1000男嬰Turner綜合征性染色體1/2500女嬰人類常見遺傳病發(fā)病率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇23/47醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇24/47經(jīng)典臨床表現(xiàn)精神發(fā)育遲緩小頭畸形、發(fā)際低特殊面容：眼距寬、外眼角上斜鼻根低平伸舌、有時流涎耳小、低位或畸形上下頜發(fā)育差、顎弓高手短而寬、通貫手合并先天性心臟病和白血病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇25/47Trisomy21Syndrome21三體綜合征醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇26/47常見核型統(tǒng)計Freetrisomy2147,XY,+21；或47,XX,+21TranslocationTrisomy21

t(14;21)t(21;21)Isochromosome(dup21q)Robertsoniantrisomy21醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇27/47單基因病受累基因發(fā)病率地中海貧血珠蛋白基因1/1000～2/1000中國南方遺傳性耳聾各種致耳聾基因1/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥G6PD基因3-16/100廣東，7.4/100廣西血友病AAVIII因子基因1/10000男性Duchenne肌營養(yǎng)不良癥DMD基因1/3500男性脆性X染色體綜合征FMR1基因1/4000男性,1/8000女性人類常見遺傳病發(fā)病率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇28/47CarrierrateforandβthalassemiaindifferentregionsofSouthChina地域攜帶率(%)

地貧β地貧廣東8.532.54廣西14.956.78四川1.922.18貴州—4.72臺灣4.201.10香港5.023.41醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇29/47排序出生缺點(diǎn)分析例數(shù)發(fā)生頻率(/10,000)1先天性心臟病26019.662重型地貧20815.733多指20015.124肢體短縮1118.395唇裂/腭裂1098.24廣州市主要出生缺點(diǎn)發(fā)生率(1998-)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇30/47地貧純合子：致死性出生缺點(diǎn)重型地貧:胎兒水腫綜合征

早產(chǎn)死胎或出生前后死亡

可造成嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥

無理想治療方法重型地貧

出生后1年內(nèi)發(fā)病

多于未成年前因嚴(yán)重貧血而夭折

輸血和去鐵治療可維持,代價昂貴醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇31/47Detectionofthe--SEA/deletionby1%agarosegelelectrophoresisofamplifiedfragmentsusinggap-PCRMNPBFaMoFeFaMoFe

FaMoFe

NormalHeterozygoteHomozygoteFamily1Family2Family3NormalMutant醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇32/47人類遺傳性耳聾分子病理學(xué)類型醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇33/47多基因病受累基因發(fā)病率高血壓多個染色體上各種基因3.27/100男性2.69/100女性糖尿病胰島素基因、胰島素受體基因、GCK基因等6.09/1000～7.10/1000精神分裂癥多個染色體上存在易感基因5.69/1000哮喘哮喘特異基因、IgE合成決定基因、特異性免疫反應(yīng)基因等1/100先天性心臟病多個染色體上存在易感基因，少數(shù)為單基因病3/1000～1/100人類常見遺傳病發(fā)病率醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇34/47先天性心臟病遺傳組成背景據(jù)NoraJJ,1978醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇35/47臨床遺傳學(xué)三標(biāo)準(zhǔn)多效性（pleiotropism）變異性（variability）遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）

Phenotype-GenotypeRelationship

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇36/47多效性（pleiotropism）

單一基因引發(fā)各種臨床效應(yīng)Phenotype-GenotypeRelationship

遺傳性乳光牙本質(zhì)遺傳性乳光牙本質(zhì)伴高頻耳聾表現(xiàn)型乳光牙本質(zhì)乳光牙本質(zhì)伴高頻耳聾基因型Gln45stop(exon3)G-A(intron3)Pro17Thr(exon3)Val18Phe(exon3)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇37/47XiaoS,..,KongX.Dentinogenesisimperfecta1withorwithoutprogressivehearinglossisassociatedwithdistinctmutationsinDSPP.NatGenet.;27(2):201-4.ZhangX,..,ShenY.DSPPmutationindentinogenesisimperfectaShieldstypeII.NatGenet.;27(2):151-2.Dentinogenesisimperfecta1(DGI-1,MIM125490)Dentinsialophosphoproteingene(DSPP)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇38/47變異性（variability）

相同基因產(chǎn)生不一樣臨床表現(xiàn)Phenotype-GenotypeRelationship

β地中海貧血鐮形細(xì)胞貧血表現(xiàn)型小細(xì)胞低色素貧血HbE等鐮刀形紅細(xì)胞貧血HbS基因型各種不一樣類型突變?nèi)绋C28(A→G)Glu6Val(exon1)錯義突變醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇39/47遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）

幾個不一樣遺傳基因造成相同或非常類似疾病Phenotype-GenotypeRelationship醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇40/47座位異質(zhì)性—不一樣基因座位上突變引發(fā)相同一個遺傳疾病現(xiàn)象名稱基因座位所在染色體原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性基因座位超出20個成骨不全癥7，17進(jìn)行性神經(jīng)性腓骨肌萎縮1，5，8，11，17，X家族性Alzheimer病1，12，14，19，21家族性黑素瘤1，9遺傳性無息肉性結(jié)腸癌2p，2q，3，7常染色體顯性乳腺癌13，17結(jié)節(jié)性硬化癥9，16成人型多囊腎4，16醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇41/47基因判定怎樣指導(dǎo)臨床應(yīng)用？基因染色體定位診療：連鎖分析產(chǎn)前，臨床前，攜帶者

特異性DNA診療SouthernanalysisASOhybridizationPCRamplificationDNAsequencing確定致病基因：候選基因分析基因功效分析經(jīng)過更加好了解病理機(jī)制提升臨床處理水平醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇42/47孟德爾遺傳學(xué)基礎(chǔ)

細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)基因和染色體(2)人類基因組學(xué)(3)群體遺傳學(xué)(8)

藥品遺傳學(xué)(10)

免疫遺傳學(xué)(11)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程主要內(nèi)容遺傳學(xué)基礎(chǔ)理論醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的任務(wù)與范疇43/47單基因遺傳病(4)