教學目標與要求掌握治療藥品監(jiān)測目標和意義；治療藥品監(jiān)測慣用樣品采集和處理；治療藥品慣用測定方法及其分類。熟悉治療藥品監(jiān)測在臨床中應用價值；臨床藥品代謝動力學慣用二種模型；藥品代謝動力學基礎及相關參數(shù)應用。

了解臨床中需要監(jiān)測治療濃度藥品類型及主要藥品。1治療藥物監(jiān)測新版第1頁教學目標與要求重點：TDM定義、性質；藥品在體內基本過程及對血藥濃度影響。TDM慣用標本種類，取樣時間確定標準及慣用預處理方法。難點：房室模型及消除動力學模型，表觀分布容積概念及意義。TDM臨床應用及依據(jù)TDM結果調整劑量方法。2治療藥物監(jiān)測新版第2頁

治療藥品監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring,TDM）是應用當代先進體內藥品分析技術，測定血液或其它體液中藥品濃度，在藥品代謝動力學原理指導下，使臨床給藥方案個體化，以提升療效、防止或降低毒副反應一門應用性學科。

3治療藥物監(jiān)測新版第3頁治療藥品監(jiān)測目標和意義1藥品代謝動力學基礎及慣用參數(shù)2治療藥品測定方法與評價3需要監(jiān)測治療濃度主要藥品4目錄

小結與展望5返回總目錄4治療藥物監(jiān)測新版第4頁第一節(jié)治療藥品監(jiān)測目標和意義

5治療藥物監(jiān)測新版第5頁一、治療藥品濃度監(jiān)測依據(jù)因為藥品存在藥效學、藥動學或其它原因，需要進行TDM。6治療藥物監(jiān)測新版第6頁

（一）藥效學原因⒈安全范圍狹窄藥品。⒉治療目標需要血藥濃度不一樣藥品。⒊使藥品濃度發(fā)生改變藥品。⒋藥品毒副作用與疾病癥狀相同藥品。

7治療藥物監(jiān)測新版第7頁（二）藥動學原因⒈治療血藥濃度范圍內存在消除動力學方式轉換。⒉患有影響藥品代謝疾病個體用藥品

。8治療藥物監(jiān)測新版第8頁二、治療藥品濃度監(jiān)測臨床應用①為臨床制訂合理給藥方案，對單個病人確定最正確給藥方式和治療劑量，這是TDM最主要用途。②對于出現(xiàn)藥品過量或中毒，可經(jīng)過藥品監(jiān)測明確診療，篩選出中毒藥品；判斷中毒程度并為制訂治療方案提供依據(jù)；同時可進行藥品過量時臨床藥理學研究。③確定患者是否按照醫(yī)囑服藥，提升用藥依從性。9治療藥物監(jiān)測新版第9頁三、個體給藥方案設計

1．目標血藥濃度范圍2．對應藥品藥代動力學參數(shù)10治療藥物監(jiān)測新版第10頁個體化給藥公式：D′=D×C′/C

其中:D為原始劑量，C為測定濃度，D′為校正劑量，C′為目標濃度。

11治療藥物監(jiān)測新版第11頁使用該公式需滿足條件：①血藥濃度與劑量之間成線性依賴關系。②采血必須在到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度后進行。③該法適合于藥品在體內轉運為一級動力學過程。12治療藥物監(jiān)測新版第12頁個體化給藥方案步驟

返回章目錄13治療藥物監(jiān)測新版第13頁第二節(jié)藥品代謝動力學基礎及慣用參數(shù)

藥品代謝動力學（pharmacokinetics）是應用動力學原理與數(shù)學方法研究藥品在體內吸收、分布、代謝和排泄動態(tài)改變規(guī)律，簡稱藥動學。

14治療藥物監(jiān)測新版第14頁一、藥品代謝動力學模型

（一）房室模型房室模型（compartmentmodel）是把機體看成由一個或幾個房室組成系統(tǒng)，即含有相同或相近轉運速率器官、組織便組成一個房室。15治療藥物監(jiān)測新版第15頁（二）非線性動力學模型一級消除動力學過程指藥品在體內某部位轉送速度與該部位血藥濃度一次方成正比。16治療藥物監(jiān)測新版第16頁

消除動力學（eliminationkinetics）研究體內藥品濃度改變速率規(guī)律，用微積分方程表示為：

式中：C為藥品濃度，t為時間，k為消除速率常數(shù)，n代表消除動力學級數(shù)。17治療藥物監(jiān)測新版第17頁一級消除動力學（firstordereliminationkinetics）表示式為：積分式中C0為初始藥品濃度。18治療藥物監(jiān)測新版第18頁零級消除動力學（zeroordereliminationkinetics）表示式為:積分得：19治療藥物監(jiān)測新版第19頁二、治療藥品監(jiān)測慣用參數(shù)

1.消除速率常數(shù)（eliminationrateconstant,k）表示單位時間消除藥量與體內初始藥量比。k值反應體內藥品從測量部位消失速度，由藥品代謝和排泄過程決定。k是反應體內藥品消除快慢主要參數(shù)，k值越大，則表明藥品消除越快。

20治療藥物監(jiān)測新版第20頁

2.消除半壽期(eliminationhalf-life,t1/2）表示體內藥量或血藥濃度下降二分之一所需要時間，簡稱半壽期，又稱半衰期。藥品消除半壽期與消除速率常數(shù)一樣，能夠反應體內藥品消除速度快慢。

21治療藥物監(jiān)測新版第21頁

3．表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,V）表示當藥品在體內分布達平衡后，體內藥品按血藥濃度均勻分布所需要體液總容積。V=Xt/Ct=X0/C0

式中:Xt為t時間體內藥量，X0為注射量；Ct為t時間血藥濃度，C0為剛注射完時初始血藥濃度

22治療藥物監(jiān)測新版第22頁

4．藥-時曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）指血藥濃度-時間曲線下圍面積，單位為濃度單位×時間單位。AUC代表一次用藥后藥品吸收總量，反應藥品吸收程度。23治療藥物監(jiān)測新版第23頁

5.生物利用度(bioavailability）指藥品被機體吸收進入體循環(huán)速度和程度，又稱吸收分數(shù)（absorptionfraction,F）

24治療藥物監(jiān)測新版第24頁

6.藥品消除率(drugclearance,DC)指單位時間內機體消除藥品表觀分布容積。單位為ml/min。DC表示從血液或血漿中消除藥品速率，反應藥品排泄器官和代謝器官除去藥品能力，受器官血流量，藥品與血漿蛋白結合程度及器官功效狀態(tài)等各種原因影響。

25治療藥物監(jiān)測新版第25頁

7.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steadystateplasmaconcentration,Css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度是指從體內消除藥量與進入體內藥量相等時血藥濃度，又稱坪濃度。

26治療藥物監(jiān)測新版第26頁

8.負荷劑量（loadingdose,D）對于半壽期長藥品為了能馬上到達治療藥品濃度而給予超出常規(guī)劑量量為負荷劑量（X負荷）：X負荷=CssV27治療藥物監(jiān)測新版第27頁

9.吸收速率常數(shù)(absorptionrateconstant,ka）表示單位時間內機體從用藥部位吸收固定比值，單位為時間倒數(shù)。反應藥品被吸收快慢。28治療藥物監(jiān)測新版第28頁

10.達峰時間（timeofthepeakconcentration,tp）血管外用藥時，其血藥濃度首先上升，到達某一濃度后轉為下降。到達最高血藥濃度所需時間即tp。29治療藥物監(jiān)測新版第29頁

11.峰濃度（maximumconcentration,Cmax）指血管外用藥時所能到達最大濃度。返回章目錄30治療藥物監(jiān)測新版第30頁第三節(jié)治療藥品監(jiān)測方法與評價

一、樣品采集（一）血清樣品采集時間1．多劑量服藥血樣采集時間2．急診病人血樣采集時間3．診療急性藥品中毒血樣采集時間4．計算個體藥動學參數(shù)血樣采集時間31治療藥物監(jiān)測新版第31頁（二）唾液樣品采集

唾液樣品特點在于采集簡單方便。值得注意是：唾液分泌量及受機體功效狀態(tài)影響，測定結果可出現(xiàn)假性升高或降低。32治療藥物監(jiān)測新版第32頁二、樣品預處理（一）去蛋白（二）提取1．液－液提取2．液－固提取（三）衍生化處理33治療藥物監(jiān)測新版第33頁三、測定方法與評價

（一）色譜法色譜法依據(jù)兩相狀態(tài)可分為氣相層析和液相層析。以氣體作為流動相色譜稱為氣相色譜（gaschromatography,GC），以液體作為流動相色譜稱為液相色譜（liquidchromatography,LC）。液相色譜中效果很好一個是高效液相色譜法（highperformanceliquidchromatography,HPLC）。34治療藥物監(jiān)測新版第34頁（二）免疫化學方法免疫化學方法分為：放射免疫、酶免疫、發(fā)光免疫等?；瘜W發(fā)光免疫分析(CLIA)是將含有高靈敏度化學發(fā)光測定技術與高特異性免疫反應相結合，可用于半抗原藥品檢測。尤其是熒光偏振技術（Fluorescencepolarizationimmunoassay）和時間分辨熒光技術（Timeresolvedfluorescenceimmunoassay）

在TDM中廣泛應用。35治療藥物監(jiān)測新版第35頁（三）其它技術1．光譜法2．毛細管電泳技術3．抑菌試驗返回章目錄36治療藥物監(jiān)測新版第36頁第四節(jié)需要監(jiān)測治療濃度主要藥品

37治療藥物監(jiān)測新版第37頁一、強心甙（地高辛）（一）藥理學及血藥濃度參考范圍地高辛作用為增加心輸出量，降低竇性節(jié)律，減慢房室傳導等作用。地高辛血清成人治療濃度參考范圍為0.8ng/ml~2.0ng/ml，安全范圍極小，當血清濃度超出1.5ng/ml便有部分病人出現(xiàn)毒性反應，而超出2.0ng/ml后，毒性反應發(fā)生率呈指數(shù)式急劇增加。38治療藥物監(jiān)測新版第38頁（二）藥動學地高辛以口服用藥為主，在胃腸道以被動擴散方式吸收。V約5~10L/kg體重。地高辛消除屬一級動力學，消除半壽期成人約36h（30h~51h），兒童約30h（11h~50h）。60%~90%以原型經(jīng)腎小球濾過或腎小管分泌。僅有約10%在體內經(jīng)過肝臟代謝。當患者有腎功效減退時，其消除半壽期延長，血藥濃度顯著升高。39治療藥物監(jiān)測新版第39頁

（三）其它影響血藥濃度原因1．病理狀態(tài)2．藥品相互作用（四）檢測技術實際應用中，地高辛樣品均用血清。因為地高辛血藥濃度水平低，臨床中常采取免疫法測定。40治療藥物監(jiān)測新版第40頁二、抗癲癇藥（苯妥英鈉）（一）藥理學及血藥濃度參考范圍苯妥英鈉增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質γ-氨基丁酸作用等，降低異常高頻放電發(fā)生和擴散。血清治療濃度參考范圍為10μg/ml~20μg/ml，最小中毒濃度約20μg/ml。

41治療藥物監(jiān)測新版第41頁（二）藥動學苯妥英鈉口服后，以被動擴散方式經(jīng)小腸遲緩吸收，tp平均約6h。血漿中苯妥英鈉90%~95%與白蛋白結合，游離藥品以單房室模型方式快速分布至全身。V平均約0.6L/kg體重。42治療藥物監(jiān)測新版第42頁（三）其它影響血藥濃度原因1．血漿蛋白影響2．藥品相互作用3．肝臟（四）檢測技術樣品為血清。測定可用光譜法、HPLC、毛細管電泳（CE）及免疫法。43治療藥物監(jiān)測新版第43頁三、抗情感性精神障礙藥（碳酸鋰）(一)藥理學及血藥濃度參考范圍碳酸鋰（Li+）可抑制腦內去甲腎上腺素（NA）釋放及促進其再攝取，降低突觸間隙NA濃度；還可抑制α1-腎上腺素受體激動后胞內信使物質cAMP生成，產(chǎn)生抗躁狂癥作用。

44治療藥物監(jiān)測新版第44頁

取樣時間為用藥后12h取血，測得結果稱為12小時標準血清鋰濃度。12h-stSLi+血藥濃度參考范圍為0.8mmol/L~1.2mmol/L，中毒參考值為1.3mmol/L。45治療藥物監(jiān)測新版第45頁(二)藥動學口服吸收完全。呈二室分布模型，V約0.79L/kg體重。Li+幾乎全部從腎臟分泌排泄，消除動力學呈二相，首先為半壽期約24h快消除相，隨即因分布至胞內Li+轉運出，出現(xiàn)半壽期48~72h慢消除相。46治療藥物監(jiān)測新版第46頁(三)其它影響血藥濃度原因①腎功效②合并用藥(四)檢測技術普通在服藥后12h采血，檢測12h-stSLi+。Li+測定可用火焰發(fā)射光譜法、原子吸收光譜法及離子選擇性電極法檢測。47治療藥物監(jiān)測新版第47頁四、免疫抑制劑

（一）環(huán)孢素1．藥理學及血藥濃度參考范圍經(jīng)過下調IL2及其受體表示，選擇性抑制TH細胞增殖、活化，以及降低干擾素產(chǎn)生等機制，產(chǎn)生免疫調整作用。48治療藥物監(jiān)測新版第48頁

環(huán)孢素抗排斥治療全血穩(wěn)態(tài)谷濃度（免疫法）參考范圍：術后1月內為0.35μg/ml~0.45μg/ml，第2月內為0.25μg/ml~0.35μg/ml，第3月內為0.25μg/ml~0.30μg/ml，第4月起維持在0.15μg/ml~0.25μg/ml。最小中毒濃度為0.60μg/ml。49治療藥物監(jiān)測新版第49頁

2．藥動學口服及肌肉注射用藥時吸收遲緩、吸收不完全并無規(guī)律性，所以劑量與血藥濃度間無確定相關性。Tp約5h，F(xiàn)波動在5%~40%，乳劑可達40%。該藥在血液中95%以上和血細胞及血漿蛋白結合。其分布呈多室模型，輕易進入細胞內。V波動大，平均約4L/kg體重。50治療藥物監(jiān)測新版第50頁3．其它影響血藥濃度原因①藥品相互作用②肝、腎功效狀態(tài)4．檢測技術樣品用肝素抗凝血，作全血藥品濃度測定。取樣時間普通在連續(xù)用藥5天以上某次給藥前。環(huán)孢素測定方法有HPLC、CE和免疫法，以免疫法慣用。51治療藥物監(jiān)測新版第51頁（二）他克莫司1．藥理學及血藥濃度參考范圍他克莫司經(jīng)過抑制細胞毒淋巴細胞形成、抑制T細胞活化、抑制TH細胞依賴性B細胞增殖等，從而抑制移植排斥發(fā)生。腎移植患者單次口服0.10、0.15和0.20mg/kg本藥品，血中峰值濃度分別為19.2、24.2、47.9ng/ml，達峰時間從0.7h~6.0h。52治療藥物監(jiān)測新版第52頁2．藥動學他克莫司口服后由胃腸道吸收，在胃腸道吸收差異性大。他克莫司濃度在用藥后1h~3h左右血中可到達最高濃度(Cmax)。靜脈注射他克莫司時，輸注完成即達血漿峰濃度。移植患者靜脈輸注該藥后藥代動力學可描述為二室模型。

53治療藥物監(jiān)測新版第53頁3．其它影響血藥濃度原因①藥品相互作用②肝、腎功效情況4．檢測技術臨床主要采取全自動微粒酶免疫定量分析法(Microparticleenzymeimmunoassay，MEIA)。54治療藥物監(jiān)測新版第54頁六、平喘藥(茶堿)

（一）藥理學及血藥濃度參考范圍茶堿用于預防和治療支氣管哮喘、早產(chǎn)兒呼吸暫停等。茶堿副作用包含心律失常、抽搐等毒性反應。血清治療濃度參考范圍：成人及少年為8μg/ml~20μg/ml，新生兒約5μg/ml~10μg/ml。最小中毒濃度成人及少年為20μg/ml，新生兒則為15μg/ml。

55治療藥物監(jiān)測新版第55頁（二）藥動學口服用