治療藥物監(jiān)測第1頁/共112頁目錄理論與方法流程與要點回顧與展望第2頁/共112頁治療藥物監(jiān)測－理論與方法定義治療藥物監(jiān)測（TherapeuticDrugMornitoring，TDM）又稱臨床藥動學(xué)監(jiān)測（clinicalpharmacokineticmonitoring,CPM），是指根據(jù)藥動學(xué)原理，采用現(xiàn)代分析手段，對血液和其他體液中的藥物濃度進行測定并取得有關(guān)參數(shù)，為臨床用藥科學(xué)化、個體化、合理化提供依據(jù)，從而提高藥物療效，避免藥物中毒反應(yīng)。

——《實驗診斷學(xué)》

第3頁/共112頁Definitionsof

TherapeuticDrugMonitoring

-IATDMCT

ProposedbyStandardsofLaboratoryPracticeCommittee,2003ApprovedbyExecutiveCommittee,2004AmendedbyIATDMCTExecutiveCommittee,2011-/第4頁/共112頁Therapeuticdrugmonitoringisdefinedas“themeasurementmadeinthelaboratoryofaparameterthat,withappropriateinterpretation,willdirectlyinfluenceprescribingprocedures”.Commonlythemeasurementisinabiologicmatrixofaprescribedxenobiotic,butitmayalsobeofanendogenouscompoundprescribedasreplacementtherapyinanindividualwhoisphysiologicallyorpathologicallydeficientinthatcompound

第5頁/共112頁TDMisamulti-disciplinaryclinicalspecialtyaimedatimprovingpatientcarebyindividuallyadjustingthedoseofdrugsforwhichclinicalexperienceorclinicaltrialshaveshownitimprovedoutcomeinthegeneralorspecialpopulations.Itcanbebasedonapriorpharmacogenetic,demographicandclinicalinformation,and/orontheaposteriormeasurementofbloodconcentrationsofdrugs(pharmacokineticmonitoring)and/orbiomarkers(pharmacodynamicmonitoring)

第6頁/共112頁aprioriTDM:

consistsofdeterminingtheinitialdoseregimentobegiventoapatient,basedonclinicalendpointandonestablishedpopulationpharmacokinetic-pharmocodynamic(PK/PD)relationships.Theserelationshipshelptoidentifysub-populationsofpatientswithdifferentdosagerequirements,byutilizingdemographicdata,clinicalfindings,clinicalchemistryresults,and/or,whenappropriate,pharmacogeneticcharacteristics.第7頁/共112頁aposterioriTDM:

includespre-analytical,analyticalandpost-analyticalphases,eachwiththesameimportance;ismostoftenbasedonthespecific,accurate,preciseandtimelydeterminationsoftheactiveand/ortoxicformsofdrugsinbiologicalsamplescollectedattheappropriatetimesinthecorrectcontainers(PKmonitoring),ORcanemploythemeasurementofbiomarkersasasurrogateorend-pointmarkersofeffect(PDmonitoring)e.g.concentrationofanendrogenouscompound,enzymaticactivity,geneexpression,etc.eitherasacomplementtoPKmonitoringorasthemainTDMtool;requiresinterpretationoftheresults,takingintoaccountpre-analyticalconditions,clinicalinformationandtheclinicalefficiencyofthecurrentdosageregimen;thiscaninvolvePK-PDmodeling;canpotentiallybenefitfrompopulationPK/PDapproachespossiblycombinedwithindividualpharmacokineticforecastingtechniques,orpharmacogeneticdata.第8頁/共112頁TDM的理論及實踐基礎(chǔ)對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。直接測定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚難以做到。血液中的藥物濃度與細胞外液及細胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個可逆的平衡。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。實踐中發(fā)現(xiàn)，許多藥物的療效或不良反應(yīng)與血藥濃度相關(guān)性明顯高于與藥物劑量相關(guān)的程度。第9頁/共112頁第10頁/共112頁AUC(Css,av之上）AUC(Css,av之下）濃度給藥間隔時間（h)AUCssAUC(單劑量)AUC(1,t)小時濃度Css,maxCss,min第11頁/共112頁人體對藥物的處置及反應(yīng)性的差異導(dǎo)致藥物對人體的作用存在著相當(dāng)大的個體差異，按常規(guī)劑量給藥時，有些人效果很弱或無效，而另一些人則可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。第12頁/共112頁藥動學(xué)個體差異的存在是實施TDM的前提——F.BengtssonTherDrugMonit,2004,26(2):145-15

第13頁/共112頁TDM的應(yīng)用范圍比較窄血藥濃度只是藥效的間接指標,本質(zhì)也是一種生物標志物（biomarker）；有客觀而簡便的藥物效應(yīng)指標時，就不必進行血藥濃度測定（降糖、降壓、降溫）；良好的臨床效應(yīng)指標總是優(yōu)于血藥濃度指標；絕大多數(shù)臨床常用藥物都不必進行TDM。第14頁/共112頁需要進行TDM的情況治療指數(shù)低，有效血藥濃度范圍窄；藥物動力學(xué)個體差異顯著或具有非線性藥動學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等；懷疑藥物中毒，而中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的；治療失敗會帶來嚴重后果者，如抗排異藥；患有心、肝、腎和胃腸道臟器疾患，影響藥物體內(nèi)代謝者；長期用藥依從性差的患者，確定是否按醫(yī)囑用藥。第15頁/共112頁TDM的臨床價值——Ju-SeopKang,Min-HoLee.KoreanJInternMed2009;24:1-10第16頁/共112頁最有可能從TDM中獲益的情況沒有可靠的臨床證據(jù)進行療效或毒性反應(yīng)的評價，血藥濃度是唯一的或最重要的藥效評價指標；血藥濃度與治療效果或毒性反應(yīng)的相關(guān)性良好；治療指數(shù)很低；在體內(nèi)主要以原形存在，較少代謝為活性代謝物。第17頁/共112頁實施TDM的必備條件確切的量效關(guān)系，即血藥濃度與臨床效果（療效或不良反應(yīng)）有良好相關(guān)性；明確的有效血藥濃度范圍（窄治療窗）；

靈敏可靠，質(zhì)量可控的血藥濃度測定方法；要有明確的監(jiān)測目的。第18頁/共112頁目前臨床常規(guī)實施TDM的主要藥物免疫抑制劑：環(huán)孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、霉酚酸酯(MMF)等；抗癲癇藥：丙戊酸、苯妥英、卡馬西平等；抗菌藥物：糖肽類（如萬古霉素）、氨基糖苷類；抗腫瘤藥：甲氨蝶呤（MTX）；抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥：第19頁/共112頁方法：人體生物樣本的概念生物樣本是指來自健康受試者或患者的全血、血漿、血清、尿液、唾液等。具有取樣量少、藥物濃度低、干擾物質(zhì)多、個體差異大等特點。干擾物質(zhì)包括激素、維生素、膽紅素等內(nèi)源性物質(zhì)，以及殘留的衍生化試劑、藥物代謝產(chǎn)物、聯(lián)合使用的其他藥物等。第20頁/共112頁生物樣本定量分析常用方法色譜法可完成90%藥物的濃度分析HPLC,LC-MS,LC-MS/MS,GC,GC-MS免疫學(xué)方法主要用于蛋白質(zhì)和多肽類藥物放免法（RIA）、酶免法（EMIT,ELISA，CMIA）、熒光偏振免疫法（FPIA）。微生物學(xué)方法主要用于抗菌藥物監(jiān)測第21頁/共112頁第22頁/共112頁生物樣本測定方法的選擇借鑒文獻方法，綜合考慮多方面因素待測藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、體內(nèi)處置過程生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范圍實驗室具備的條件，能夠使用的儀器設(shè)備優(yōu)先選擇色譜法第23頁/共112頁建立色譜法應(yīng)考慮的內(nèi)容色譜條件的選擇色譜柱類型常用C18柱流動相的組成及流速檢測波長柱溫樣品處理方法萃取、沉淀第24頁/共112頁建立一種有效方法的基本原則準確記錄標準的操作步驟;對每一步驟進行研究，確定環(huán)境、介質(zhì)、材料、程序變化等對方法的影響程度.第25頁/共112頁為保證測定結(jié)果的準確性和可靠性需對分析方法的效能指標進行測定，測定的全過程就叫分析方法的驗證（validationofanalyticalmethods）效能指標也叫方法學(xué)驗證參數(shù)專屬性（特異性）標準曲線和線性范圍精密度和準確度定量下限樣品穩(wěn)定性和提取回收率第26頁/共112頁專屬性（特異性、選擇性）指在樣本中存在干擾成分的情況下，分析方法能夠準確、專一地測定待分析物的能力。色譜分析中方法的專屬性是指待測成分的色譜峰與其他成分的色譜峰之間達到基線分離。必須提供證據(jù)，證明所測物質(zhì)是待測藥品的原型或特定活性代謝物，內(nèi)源性物質(zhì)、其他代謝產(chǎn)物等不得干擾對樣品的測定。第27頁/共112頁一般通過分析空白樣品來確定內(nèi)源性物質(zhì)等是否對測定方法產(chǎn)生干擾。在空白樣品中加入合并應(yīng)用的藥物時，其濃度應(yīng)盡可能達到臨床樣品的高限。提供的色譜圖至少應(yīng)包括空白生物樣品色譜圖空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）用藥后生物樣品色譜圖第28頁/共112頁標準曲線和線性范圍通過制作標準曲線來驗證測定方法的線性，并將其作為待測樣品（包括質(zhì)控樣品）的定量尺度。根據(jù)所測物質(zhì)的濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān)系，用回歸分析的方法獲得標準曲線。標準曲線的高低濃度范圍為線性范圍，線性范圍內(nèi)測定結(jié)果應(yīng)達到試驗要求的精密度和準確度。第29頁/共112頁必須用至少6個濃度建立標準曲線，最高濃度是最低濃度的50～500倍標準曲線不包括零點。如果實驗要求的濃度范圍跨度很大，可建立兩條頭尾相互重疊的標準曲線；必須使用與待測樣品相同的生物介質(zhì)；線性范圍要能覆蓋全部待測濃度，不允許將線性范圍外推求算未知樣品的濃度；應(yīng)提供標準曲線的線性方程和相關(guān)系數(shù)，要求相關(guān)系數(shù)大于0.99。第30頁/共112頁精密度與準確度（precisionandaccuracy）精密度是指在確定的分析條件下，相同介質(zhì)中相同濃度樣品的一系列測量值的分散程度。一般用質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間相對標準差（RSD）來考察方法的精密度。要求RSD應(yīng)小于15%，在定量下限（LLOQ）附近應(yīng)小于20%。考察方法精密度時應(yīng)自同一均勻樣品多次取樣，每份樣品從樣品制備開始到得到分析結(jié)果應(yīng)獨立完成。第31頁/共112頁準確度是指在確定的分析條件下，測得的生物樣品濃度與真實濃度的接近程度，反映分析方法測量值的正確性。重復(fù)測定已知濃度待測物樣品可獲得準確度。通常以回收率為指標評價分析方法的準確度，一般應(yīng)在85%～115%范圍內(nèi)，定量下線附近應(yīng)在80%～120%范圍內(nèi)。理想的回收率是95%～105%，如果回收率過低或不穩(wěn)定，則應(yīng)改進樣品處理技術(shù)。第32頁/共112頁一般選擇高中低3個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準確度考察。低濃度通常選擇在LLOQ的3倍以內(nèi)，高濃度接近標準曲線的上限，中間選擇1個濃度。在測定日內(nèi)精密度時，每一濃度至少制備并測定5個樣品。進行日間精密度考察時，應(yīng)在不同工作日連續(xù)制備并測定，至少應(yīng)有連續(xù)3個工作日的分析結(jié)果合格。第33頁/共112頁定量下限（LowerLimitofquantitation，LLOQ）LLOQ也稱最低定量限是標準曲線上的最低濃度點，表示所用方法能夠測定的符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度，是方法靈敏度的重要指標。要求至少能滿足測定3～5個消除半衰期時樣品中的藥物濃度，或能檢測出Cmax的1/10～1/20時的藥物濃度。準確度應(yīng)在真實濃度的80%～120%范圍內(nèi)，相對標準差（RSD）應(yīng)小于20%，信噪比應(yīng)大于5。應(yīng)有至少5個標準樣品測試結(jié)果證實。第34頁/共112頁樣品穩(wěn)定性（stability）根據(jù)具體情況，對含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同存放時間進行穩(wěn)定性考察，以確定生物樣品的存放條件和時間。還應(yīng)注意考察儲備液的穩(wěn)定性及樣品處理后的溶液中藥物的穩(wěn)定性，以保證檢測結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性。第35頁/共112頁提取回收率從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物的響應(yīng)值除以標準品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取揮手率，亦即供試生物樣品中分析物提取出來供分析的比例。一般考察高中低3個濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)精密、可重現(xiàn)。一般要求大于70%，特殊情況下50%也可接受。第36頁/共112頁質(zhì)量控制（略）室內(nèi)質(zhì)控室間質(zhì)評第37頁/共112頁流程與要點第38頁/共112頁TDM工作需要多學(xué)科合作完成TDM的目標是利用血藥濃度測定結(jié)果，調(diào)整用藥方案，進而優(yōu)化臨床藥物治療效果。TDM涉及到臨床化學(xué)、醫(yī)學(xué)、護理、臨床藥學(xué)等多個學(xué)科的工作內(nèi)容，需要多學(xué)科密切配合，才能獲得準確的、有臨床價值的結(jié)果。在制定用藥方案時就應(yīng)設(shè)計TDM相關(guān)內(nèi)容，要根據(jù)患者的基本情況如年齡、體重、重要器官功能以及合并用藥等情況制定TDM策略。第39頁/共112頁護士臨床藥師管理部門：藥學(xué)部治療藥物監(jiān)測工作流程發(fā)布日期：2013年8月5日流程編號：LC-H1流程目標：規(guī)范治療藥物監(jiān)測工作適用范圍：藥學(xué)實驗室、臨床藥師室醫(yī)師診斷疾病1、選擇藥物2、制定給藥方案，擬定目標濃度3、給藥科研藥師4、測定血藥濃度4、觀察臨床反應(yīng)血藥濃度測定工作流程TDM報告單維持/調(diào)整治療方案5.評估治療效果護理記錄報告不達標達標第40頁/共112頁TDM流程可分為三個階段分析前階段分析準備：監(jiān)測申請、樣本選擇、抽樣時間分析階段實施分析：方法、干擾分析后階段分析報告，結(jié)果解釋第41頁/共112頁分析前階段：監(jiān)測申請懷疑中毒－中毒濃度？用藥無效－濃度過低？評估給藥方案的依從性評價用藥方案調(diào)整的治療情況第42頁/共112頁分析前階段：血樣采集在正確的時間里采集適宜的血樣，是TDM的基礎(chǔ)。用于TDM的血樣包括全血、血漿和血清，樣本類型的選擇是由藥物性質(zhì)和測定方法所決定的。血清：最常用，如丙戊酸、MTX、地高辛等；血漿：如霉酚酸；全血：環(huán)孢素、FK506、西羅莫司等（主要分布在紅細胞內(nèi)，且細胞內(nèi)外濃度差受溫度等影響。）抗凝管：推薦使用EDTA抗凝試管。第43頁/共112頁采樣時間的安排不當(dāng)，是導(dǎo)致結(jié)果解釋錯誤的最主要原因。TDM要求穩(wěn)態(tài)時開始取樣，一般5～6個半衰期。達峰時間采樣：靜脈輸注結(jié)束后30min、肌注后0.5～1h、口服后1～3h。體內(nèi)分布已經(jīng)完成。要考慮影響藥物吸收的因素。谷濃度采樣：再次服藥前30min左右。第44頁/共112頁熟悉所測藥物的藥動學(xué)特點，確定采血時間點

—為什么CsA測C2，K506測C0第45頁/共112頁注意要特殊情況采血時間的確定MTX：ALL治療，24h靜脈輸注MTX3～5g/m2，36hCF解救；44h、68h抽血測血清MTX濃度。疑藥物中毒時要即刻采樣，或峰濃度采樣。。要注意對樣本保存的特殊要求。準確記錄給藥和采樣的具體時間第46頁/共112頁血樣測定階段測定方法要求精密、準確、專屬性強色譜法（HPLC、GC、LC-MS、GC-MS、高效毛細管電泳）熒光偏振免疫法（FPIA）酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）放大酶免疫法（EMIT）要求經(jīng)過方法學(xué)驗證專屬性、線性范圍、準確度、精密度、檢測限、定量限、穩(wěn)定性等第47頁/共112頁嚴格質(zhì)量控制確保測定結(jié)果準確可靠嚴格執(zhí)行操作規(guī)程室內(nèi)質(zhì)控室間質(zhì)評第48頁/共112頁分析階段尤其要注意干擾物質(zhì)對測定結(jié)果的影響血藥濃度測定中的干擾物質(zhì)內(nèi)源性物質(zhì)：如膽紅素、纖維蛋白、洋地黃類似物等合并用藥：結(jié)構(gòu)類似物，中草藥前體藥物或代謝產(chǎn)物干擾物質(zhì)的影響類型影響測定結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)果偏高影響測定過程，如纖維蛋白導(dǎo)致管路堵塞第49頁/共112頁分析后階段：報告結(jié)果，調(diào)整用藥方案出具的報告內(nèi)容包括測得濃度、使用的分析方法、推薦的有效濃度范圍以及對本次結(jié)果的解釋。還可以包括對治療方案調(diào)整的意見或建議。獲得準確可靠的測定結(jié)果很重要；而明了結(jié)果的含義，并能做出合理的解釋更重要。后者直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整等問題。結(jié)果解釋是TDM關(guān)鍵，TDM意義的大小在很大程度上取決于結(jié)果解釋水平的高低。第50頁/共112頁結(jié)果解釋應(yīng)遵循的原則結(jié)合所測藥物的藥動學(xué)特征進行解釋密切結(jié)合患者的臨床資料進行解釋切忌將血藥濃度測定結(jié)果作為決定給藥劑量的唯一依據(jù)。第51頁/共112頁影響血藥濃度測定結(jié)果的因素很多，包括用藥史和用藥方案、血樣采集時間、測定方法等，還包括患者因素如年齡、疾病狀態(tài)、遺傳因素等。進行結(jié)果解釋時，應(yīng)綜合考慮患者因素（年齡、性別、體重、疾病狀態(tài)）、實驗室因素、臨床治療效果。要重點考慮到藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異，藥物相互作用等。第52頁/共112頁關(guān)注存在藥動學(xué)或藥效學(xué)個體差異的特殊人群老人和兒童用藥劑量存在問題的患者合并用藥多的患者藥物代謝異常的患者第53頁/共112頁重視藥動學(xué)的相互作用藥動學(xué)相互作用是影響TDM結(jié)果的最重要因素之一；藥動學(xué)相互作用可以發(fā)生在藥物體內(nèi)過程的各個階段，其中吸收和代謝兩個環(huán)節(jié)影響尤為明顯；既可發(fā)生藥物與藥物間的，也可發(fā)生在藥物與食物、煙酒等其他物質(zhì)之間；藥物代謝酶P450、藥物轉(zhuǎn)運子如P-GP等是作用靶點。重點是免疫抑制劑、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥、抗病毒藥等。第54頁/共112頁對于臨床藥師而言，關(guān)注的重點的不是測定結(jié)果是否符合事先假設(shè)的濃度，而應(yīng)該關(guān)注血藥濃度測定結(jié)果說明了什么問題。結(jié)合臨床目標，運用藥劑學(xué)、藥動學(xué)和藥效學(xué)知識，TDM方能明確評價特定藥物治療方案的有效性和安全性。要重視相互溝通，團隊協(xié)作。第55頁/共112頁回顧與展望第56頁/共112頁

TDM

是20世紀藥物治療學(xué)劃時代的進展之一,也是崛起已近半個世紀的一門新型邊緣學(xué)科,已成為21世紀醫(yī)療保健重要的定量指標。TDM的發(fā)展進程就是技術(shù)不斷進步、理念不斷更新的過程。第57頁/共112頁1927年，Wuth等在臨床檢驗工作中,開展了為精神病患者測定血清內(nèi)溴化物濃度的試驗，是與TDM相關(guān)的最早工作之一；1932年，Amberson等發(fā)表“有機非電解質(zhì)對哺乳動物唾液腺的滲透性“的文章(Thepermeabilityofmammaliansalivaryglandsfororganicnon-electrrolytes.JCellCompPhysiol.1932,2:201),是唾液藥物檢測的第一篇文獻；1960`年前后，首次提出血藥濃度測定的指導(dǎo)原則(隨著實驗室技術(shù)及研究水平的不斷提高，其指導(dǎo)原則亦有所增加及修訂）1976年，第1個均相酶免試劑盒(EMIT;SyvaCo）問世，拉開了血藥濃度自動化、商品化檢測及其市場競爭的序幕，血藥濃度測定在歐美興起。第58頁/共112頁1979年，《Therapeuticdrugmonitoring》

雜志創(chuàng)刊Editor-in-chief:GideonKorenHospitalforSickKids,Toronto,Canada第59頁/共112頁/drug-monitoring/pages/default.aspx第60頁/共112頁

1990年10月11日，IATDMCT成立大會在西班牙巴塞羅那舉行。SteveWong,USA–PresidentIanWatson,UK–President-Elect1990年國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理學(xué)協(xié)會成立（Inter-nationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology,IATDMCT）第61頁/共112頁/PierreWallemacqPresident，2013-15LoralieLangmanPresident-Elect，2013-15第62頁/共112頁國際治療藥物監(jiān)測和臨床毒理學(xué)術(shù)會議每兩年舉行一次October11-15,2015inRotterdam,Netherlands,14thInternationalCongress第63頁/共112頁1990年，投資三十億美元的人類基因組計劃HumanGenomeProject,HGP由美國能源部和國家衛(wèi)生研究院正式啟動，預(yù)期在15年內(nèi)完成。2000年6月26日，美國總統(tǒng)克林頓與英國首相布萊爾共同宣布人類基因組計劃工作草圖完成。

HumanGenomeProject,HGP第64頁/共112頁HGP衍生出各種“組學(xué)”藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）1997年6月28日金賽特（巴黎）可伯特實驗室宣布成立世界上第一個獨特的基因與制藥公司，研究基因變異所致的不同疾病對藥物的不同反應(yīng)，并在此基礎(chǔ)上研制出新藥或新的用藥方法。2000年10月12～13日在巴黎召開了第一次關(guān)于遺傳藥理學(xué)(ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ,ＰＧＮ)與藥物基因組學(xué)(ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ,ＰＧＭ)的歐洲會議。第65頁/共112頁藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics，PGM）研究DNA如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)Pharmacogenetics,PGN)研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異，屬于藥物基因組學(xué)的范疇單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)是指由單個核苷酸A,T,C或G的改變而引起的DNA序列的改變，造成包括人類在內(nèi)的物種之間染色體基因組的多樣性。第66頁/共112頁Personalizedmedicine應(yīng)運而生個體化醫(yī)學(xué)是在人類基因組計劃數(shù)據(jù)和循證醫(yī)學(xué)實踐結(jié)果基礎(chǔ)上發(fā)展起來的全新醫(yī)學(xué)模式，是根據(jù)個人的遺傳特征而個性化的對其疾病進行預(yù)防、診斷和治療，是目前前沿的臨床實踐。

Personalizedmedicine,intheformoftherapeuticdrugmanagementandpharmacogenetics,isemergingasawayfordiseasemanagementspecialiststoimprovepatients’qualityoflife。第67頁/共112頁我國約1979年開展TDM為主的臨床藥學(xué)，80年代中期隨著器官移植術(shù)后免疫抑制治療的開展TDM迅速發(fā)展興起。1983年以來,衛(wèi)生部臨床檢驗中心開展治療藥物的監(jiān)測并逐步列為常規(guī)工作。1989年國家衛(wèi)生部在醫(yī)院等級評審中規(guī)定三級甲等醫(yī)院必須開展TDM。第68頁/共112頁1993年國家衛(wèi)生部進行三級甲等醫(yī)院復(fù)核檢查中進行血藥濃度測定抽查。2000年以后，自動化檢測設(shè)備運用增多，血藥濃度檢測工作逐步移至檢驗科。2002年5月，北京大學(xué)治療藥物監(jiān)測和臨床毒理中心成立。(TherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology，TDM＆CT)2010年，國家臨床藥學(xué)重點專科評審標準中，TDM內(nèi)容占比10％。第69頁/共112頁中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會已于2011年7月25日獲國家民政部批準第70頁/共112頁中國藥理學(xué)會TDM研究專業(yè)委員會活動概況2011年9月24日在山東省濟南市成功舉辦了“中國藥理學(xué)會第十一次全國學(xué)術(shù)會議TDM專題分會暨第一屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會”。第二屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會于2012年8月23日至26日在北京蟹島度假村會議中心召開。“第三屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會”于2013年7月9-12日在上海國際會議中心召開。“第四屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會”將于2014年9月11-13日在湖南長沙舉行。第71頁/共112頁我國TDM工作先驅(qū)吳萊文教授《治療藥物監(jiān)測》吳萊文主編，人民衛(wèi)生出版社，1987年陳剛教授《治療藥物監(jiān)測理論與實踐》陳剛主編，人民軍醫(yī)出版社，1988年第72頁/共112頁周宏灝院士上世紀80年代在國際上率先發(fā)現(xiàn)和證實藥物反應(yīng)種族差異1986年，科學(xué)地證實黃種人和白種人對藥物代謝和敏感性均有顯著差異，并最終系統(tǒng)闡明了藥物反應(yīng)種族差異的機制（被國際同行譽為“藥物反應(yīng)種族差異的經(jīng)典研究”）（1984年至1991年美國范德比爾特Vanderbilt大學(xué)訪問學(xué)者）第73頁/共112頁TDM的理念的更新TherapeuticDrugMonitoringTherapeuticDrugMeasuring1930sTherapeuticDrugManagementTimes第74頁/共112頁TherapeuticDrugMeasuringTherapeuticDrugMonitoringTherapeuticDrugManagement第75頁/共112頁TherapeuticDrugMeasuring關(guān)注點的重點是血藥濃度測定本身方法學(xué)血樣采集血藥濃度范圍:不足或中毒第76頁/共112頁

TherapeuticDrugMonitoring關(guān)注點

－結(jié)果解釋和給藥方案個體化血藥濃度測定結(jié)果的解釋是TDM關(guān)鍵TDM意義的大小在很大程度上取決于血藥濃度測定結(jié)果解釋水平的高低。血藥濃度測定結(jié)果的合理解釋直接關(guān)系到治療方案的調(diào)整。第77頁/共112頁Therearenumerousvariablesthatinfluencetheinterpretationofdrugconcentrationdata:time,routeanddoseofdruggiven,timeofbloodsampling,handlingandstorageconditions,precisionandaccuracyoftheanalyticalmethod,validityofpharmacokineticmodelsandassumptions,co-medicationsclinicalstatusofthepatient(i.e.disease,renal/hepaticstatus,biologictolerancetodrugtherapy,etc.).第78頁/共112頁TherapeuticDrugManagement由美國臨床化學(xué)學(xué)會治療藥物管理與毒理學(xué)分會最先提出（TheTherapeuticDrugManagementandToxicology

DivisionoftheAmericanAssociationforClinical

Chemistry，AACC)強調(diào)全程化的治療藥物管理藥物基因組學(xué)理念與技術(shù)的應(yīng)用變事后處理為事先安排第79頁/共112頁TDM分析技術(shù)不斷進步50年代末和60年代初－比色法和分光光度法；60年代末－氣相色譜法(GC)；70年代中期,酶免技術(shù)開始應(yīng)用,使TDM實現(xiàn)了自動化分析(代表產(chǎn)品有美國雅培公司的TDX/AXSYM/I1000和瑞士羅氏公司的CobasFaraⅡ等)；80年代，高效液相色譜分析技術(shù)(HPLC)；2000年以后，液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)(LC-MS、LC-MS/MS)為體內(nèi)藥物檢測提供了更加敏感、特異、高效的濃度測定方法；2000年前后，基因測序技術(shù)用于TDM實踐。第80頁/共112頁TDM的研究熱點第81頁/共112頁方法學(xué)液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)（LC-MS、LC-MS/MS）的應(yīng)用群體藥動學(xué)（PopulationPharmacokinetic）替代采樣策略（AlternativeSampleStrategics）遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）定量藥理學(xué)（Pharmacometrics）熱點藥物免疫抑制劑(Immunosuppressiveagents)抗癲癇藥物(AntiepileticDrugs)抗感染藥物(Anti-infectiveDrugs)抗精神病藥物(AntipsychoticDrugs)第82頁/共112頁Developmentofthetherapeuticdrugmonitoring(TDM)serviceatKarolinskaHuddinge-EliassonE,etal.EurClinPharmacol,2013,69(Suppl1):s25-s32第83頁/共112頁免疫抑制劑的TDM原因治療指數(shù)低、有效治療窗窄；口服劑型的生物利用度低、藥動學(xué)個體差異大。主要品種CsA：吸收相個體差異大、治療窗窄、可致腎毒性；FK506：血藥濃度與臨床效果有顯著相關(guān)性（低排高毒）；MMF:藥動學(xué)參數(shù)與臨床效果有相關(guān)性、個體差異大、治療第一個月藥動學(xué)參數(shù)會發(fā)生改變、藥物相互作用、腎毒性；SRL：推薦有效全血濃度范圍5～10ng/ml,常規(guī)監(jiān)測尚缺乏有效證據(jù)。第84頁/共112頁抗菌藥物的TDM早期以氨基糖苷類監(jiān)測為主ICU監(jiān)測β－內(nèi)酰胺類受到重視TDM替代策略－“目標濃度干預(yù)”萬古霉素的TDM仍然熱議第85頁/共112頁抗菌藥物的療效與其PK/PD有關(guān)PK參數(shù):Cmax、Cmin

、AUC(0-24)、t1/2、V、CL。PD參數(shù)：MIC90、MBC、PAE。PK/PD參數(shù)：

Cmax/MIC、AUC(0-24/MIC、%T＞MIC。第86頁/共112頁第87頁/共112頁第88頁/共112頁萬古霉素TDM在“爭議”中發(fā)展早期的萬古霉素存在著嚴重的腎毒性和耳毒性，而TDM被認為是減少萬古霉素不良反應(yīng)的工具之一,因此國外普遍開展了此項工作。監(jiān)測的目的在于防范嚴重不良反應(yīng)。監(jiān)測方式包括測定藥峰濃度和谷濃度。定義萬古霉素有效血藥濃度范圍是：峰值30~40μg·mL-1谷值5~10μg·mL-1。

第89頁/共112頁針對萬古霉素治療藥物監(jiān)測方面存在的爭議，美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）、美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（ASHP）和美國感染病藥師協(xié)會（SIDP）聯(lián)合組織相關(guān)專家運用循證醫(yī)學(xué)方法對1958年-2008年發(fā)表的相關(guān)英文文獻進行證據(jù)等級的評價，并根據(jù)證據(jù)質(zhì)量給出相應(yīng)的推薦意見。第90頁/共112頁主要結(jié)論藥動學(xué)和藥效學(xué)監(jiān)測參數(shù)的選擇萬古霉素不是單純的濃度依賴性的抗生素，該藥的理想監(jiān)測參數(shù)是AUC/MIC；欲達到臨床治療效果，監(jiān)測參數(shù)的目標值是AUC/MIC≥400。給藥劑量對藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)的影響萬古霉素的給藥劑量應(yīng)根據(jù)實際體重（ABW）計算。對于肥胖患者，初始劑量可以依據(jù)ABW計算結(jié)果，然后根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量以達到治療水平。持續(xù)輸注與間歇性給藥相比，不太可能改善療效。（ⅡA）第91頁/共112頁根據(jù)以上述評內(nèi)容，IDSA、ASHP和SIDP聯(lián)合發(fā)布了一項萬古霉素治療指南RybakMJ.etal.CID2009,49:325-327第92頁/共112頁指南針對萬古霉素的治療藥物監(jiān)測和劑量調(diào)整等內(nèi)容進行了規(guī)定，如：根據(jù)穩(wěn)態(tài)谷濃度調(diào)整用藥劑量范圍（在第4個劑量或第5個劑量給藥前采血）；建議萬古霉素谷濃度維持在10mg/L以上，以避免產(chǎn)生耐藥菌；對于嚴重感染如金葡菌引起的菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎及院內(nèi)獲得性肺炎等，建議谷濃度維持在15～20mg/L(MIC≤1mg/L)。不推薦通過測定峰濃度。第93頁/共112頁萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）隨著萬古霉素純度提高，現(xiàn)在萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系已經(jīng)明確，臨床中不需要常規(guī)進行TDM。建議常規(guī)作TDM適應(yīng)證患者為：目前推薦應(yīng)用大劑量萬古霉素來維持其血藥谷濃度在15～20mg·L－1

并且長療程的患者；腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體患者；合用其他耳、腎毒性藥物的患者。第94頁/共112頁第95頁/共112頁“中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南啟動會”

于2013年12月6日在北京西城區(qū)干部培訓(xùn)中心召開

第96頁/共112頁我院治療藥物監(jiān)測工作概況1985年，我院以苯妥英、茶堿血藥濃度測定為切入點，率先在省內(nèi)啟動了治療藥物監(jiān)測工作。近30年來，堅持走與臨床相結(jié)合的可持續(xù)發(fā)展道路，支持常規(guī)監(jiān)測與科研工作并重、實驗室建設(shè)與人才培養(yǎng)并行，取得了一系列成效。

第97頁/共112頁1994年，主辦了“全省首期治療藥物監(jiān)測學(xué)習(xí)班”（屈建）第98頁/共112頁2005年，主辦了全省首個與治療藥物監(jiān)測相關(guān)的省級繼續(xù)教育培訓(xùn)班“色譜技術(shù)在治療藥物監(jiān)測中的應(yīng)用”（屈建）第99頁/共112頁

先后建立了27種藥物的血藥濃度測定方法，并開展了12個常規(guī)監(jiān)測項目去甲萬古霉素丙泊酚

霉酚酸

胺碘酮苯巴比妥苯妥英環(huán)孢素利奈唑胺

維拉帕米

百草枯

萬古霉素

瑞芬太尼丙戊酸

甲氨蝶呤

白消安

偽麻黃堿二甲雙胍

地高辛他克莫司絲裂霉素卡馬西平

多柔比星

奎尼丁

環(huán)丙沙星

氯丙嗪茶堿

甲硝唑

第100頁/共112頁1985年－2004年的20年間，作了大量的實驗室基礎(chǔ)建設(shè)、宣傳培訓(xùn)和人才培養(yǎng)工作，在省內(nèi)有一定的影響力，技術(shù)骨干在國內(nèi)有一定的知名度，但無論是常規(guī)工作還是科研工作都沒有明顯進步。影響因素眾多，其中臨床需求起著舉足輕重的作用。常規(guī)工作主要集中在抗癲癇藥物檢測方面；科研工作集中在配合臨床研究方面。第101頁/共112頁2005年以來，隨著我院造血干細胞移植、活體腎移植等臨床治療工作的常規(guī)開展，TDM監(jiān)測數(shù)量呈逐年增長趨勢，逐步形成了以造血干細胞移植、活體腎移植和兒童急性淋巴細胞白血病等患者個體化用藥為主要監(jiān)測內(nèi)容的工作特色。根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥方案的調(diào)整，如環(huán)孢素與他克莫司替換使用時劑量調(diào)