血脂基礎和臨床熱點問題動脈粥樣硬化全球死亡的首因血漿（清）中的脂質(脂肪+類脂）=血脂主要是指膽固醇和甘油三酯必須與蛋白質（載脂蛋白）和磷脂一起組織脂蛋白，才溶于血，被運送到各組織血脂代謝=血漿脂蛋白代謝高脂血癥=高脂蛋白血癥（血脂異常）什么叫血脂？脂蛋白的結構血漿脂蛋白分類（超速離心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510VLDL殘粒IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)

sLDL脂蛋白類型LiverVLDLCECECE周圍組織細胞LDLTGTG游離脂肪酸LPLTG血脂代謝TGCEIDLLPL游離脂肪酸TGCEHDL膽汁酸動脈粥樣硬化斑塊是怎么發生的？動脈粥樣硬化斑塊的真正危害是什么？動脈粥樣硬化斑塊為什么會擴大？動脈粥樣硬化斑塊為什么會破裂?為什么他汀藥物降低LDL-C是冠心病治療最核心措施？LDL-C應該降多低？LDL-C應該降多久？LDL-C應該降多早？動脈粥樣硬化斑塊是怎么發生的？動脈粥樣硬化斑塊的真正危害是什么？動脈粥樣硬化斑塊為什么會擴大？動脈粥樣硬化斑塊為什么會破裂?為什么他汀藥物降低LDL-C是冠心病治療最核心措施？LDL-C應該降多低？LDL-C應該降多久？LDL-C應該降多早？正常動脈內膜結構中型肌彈力動脈動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程--------LDL沉積于動脈內膜下(1)LDL沉積于動脈內膜下動動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程--------沉積于動脈內膜下LDL氧化修飾(2)LDL的修飾LDL氧化巨噬細胞內皮細胞

平滑肌細胞髓過氧化酶脂氧化酶還原型輔酶II氧化酶（NADPH）可被巨噬細胞SR-AI受體識別并清除動動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程--------單核細胞粘附與趨化(3－4)單核細胞粘附至血管內膜單核細胞遷移至血管內膜下動動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程--------巨噬細胞吞噬OX-LDL及泡沫細胞形成(5-6)SR-AandCD36aretheprincipalreceptorsresponsibleforfoam-cellformationMacrophagecelltakesuplipidbySR-ANativeLDLox-LDL結合慢結合快LDL-RSR-A表達減少

功能下調表達增加

功能上調巨噬細胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬細胞的保護性吞噬作用泡沫細胞（FoamCell）動脈粥樣硬化脂紋期內皮下聚集的大量泡沫細胞動動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程--------粥樣斑塊形成(7－8)纖維帽基質的合成++++++–合成降解脂核TNF-

MCP-1

M-CSF纖維帽IFN-CD-40L基質降解酶膠原酶金屬蛋白酶彈性蛋白酶巨噬細胞氨基酸T-淋巴細胞氨基酸膠原彈力纖維動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程

動脈粥樣硬化斑塊是怎么發生的？動脈粥樣硬化斑塊的真正危害是什么？動脈粥樣硬化斑塊為什么會擴大？動脈粥樣硬化斑塊為什么會破裂?為什么他汀藥物降低LDL-C是冠心病治療最核心措施？LDL-C應該降多低？LDL-C應該降多久？LDL-C應該降多早？內皮功能失調從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質沉積平滑肌細胞和膠原血栓形成泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S動脈粥樣硬化真正的危害是斑塊的不定時破裂動脈粥樣硬化斑塊是怎么發生的？動脈粥樣硬化斑塊的真正危害是什么？動脈粥樣硬化斑塊為什么會擴大？動脈粥樣硬化斑塊為什么會破裂?為什么他汀藥物降低LDL-C是冠心病治療最核心措施？LDL-C應該降多低？LDL-C應該降多久？LDL-C應該降多早？斑塊內新生血管易破裂易滲漏動脈粥樣硬化斑塊是怎么發生的？動脈粥樣硬化斑塊的真正危害是什么？動脈粥樣硬化斑塊為什么會擴大？動脈粥樣硬化斑塊為什么會破裂?為什么他汀藥物降低LDL-C是冠心病治療最核心措施？LDL-C應該降多低？LDL-C應該降多久？LDL-C應該降多早？斑塊內出血是斑塊擴大變不穩定的主因纖維帽基質的降解++++++–合成降解脂核TNF-

MCP-1

M-CSF纖維帽IFN-CD-40L基質降解酶膠原酶金屬蛋白酶彈性蛋白酶巨噬細胞氨基酸T-淋巴細胞氨基酸膠原彈力纖維動脈粥樣硬化斑塊是怎么發生的？動脈粥樣硬化斑塊的真正危害是什么？動脈粥樣硬化斑塊為什么會擴大？動脈粥樣硬化斑塊為什么會破裂?為什么他汀藥物降低LDL-C是冠心病治療最核心措施？LDL-C應該降多低？LDL-C應該降多久？LDL-C應該降多早？動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程--------LDL沉積于動脈內膜下是啟動環節動脈粥樣硬化斑塊是怎么發生的？動脈粥樣硬化斑塊的真正危害是什么？動脈粥樣硬化斑塊為什么會擴大？動脈粥樣硬化斑塊為什么會破裂?為什么他汀藥物降低LDL-C是冠心病治療最核心措施？LDL-C應該降多低？LDL-C應該降多久？LDL-C應該降多早？LDL—C越低越好顆粒濃度LDL>50-80mg/dL顆粒直徑<75nmldl20-30內皮細胞通透性內皮下基質的特性5070901101301501701904SLIPIDCAREHPS研究開始和結束時的LDL-C水平

(mg/dL)辛伐20-40mg普伐40mg普伐40mg辛伐40mg8.7%10.2%12.3%19.0%他汀組事件發生率*

27%

24%

24%

34%相對風險降低*

*引用的終點（非主要終點）:4SandTNT=冠心病死亡、非致命性心梗、心臟復蘇;LIPID,CARE,andHPS=冠心病死亡和非致命性心梗.ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;

SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22.他汀vs.安慰劑早期安慰劑對照研究均顯示：

他汀對穩定性冠心病患者獲益確切4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治療

P=安慰劑治療發生CHD事件的患者比例％TNT：阿托伐他汀80mgTNT：阿托伐他汀10mg辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀篩查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90

(2.3)110

(2.8)130

(3.4)150

(3.9)170

(4.4)190

(4.9)210

(5.4)70

(1.8)將LDL-C降至遠低于100mg/dL(2.6mmol/L)，

仍可顯著獲益縱觀NCEPATP演變：

CHD患者的LDL-C達標值lowerandlowerNCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII1993200119882004著眼于LDL-C水平，未區分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，如基線LDL-C<100mg/dL,可選擇使LDL-C<70mg/dLJACC2008;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度還需加大危險程度目標值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)極高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一個其它主要CVD危險因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包括：1)無糖尿病或已知的臨床CVD，但至少有兩個其它主要CVD危險因素；2)糖尿病，但無其它主要CVD危險因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90對有心血管代謝危險因素和血脂異常的患者，推薦的治療目標值：其它主要CVD危險因素（血脂異常以外），包括：吸煙、高血壓、CAD早發的家族史2008年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化，CVD患者應控制LDL-C在50mg/dL

動物和人體的飲食和藥物干預試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩定和逆轉有關，這進一步支持了LDL-C“低一點，好一些”的觀點，特別是在已經明確CVD的患者中。理論上，所有人都應該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒”水平，以預防動脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類似低的水平。JACC2008;51(15):1512-15242009ATPⅣ值得期待……NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIIATPIII更新ATPIATPIII19932001198820042009ATPⅣ著眼于LDL-C水平，未區分CHD患者CHD患者，LDL-C≤100mg/dLCHD患者，如基線LDL-C<100mg/dL,可選擇使LDL-C<70mg/dL？

0.04816* 135(3.5)placebo72(1.9)ACSMIRACL2oprevention1oprevention

0.048

0.0010.0736§2211

119(3.1)angioplasty101(2.6)Atova.10mg99.8(2.57)prava.20mg77(2.0)77(2.0)80(2.06)CHDCHDCHDAVERTTNTIDEALDiabetesHypertensionCHDACSPatientpopulation37?36?17?16*1oendpointreduction(%)

0.0010.0005

0.02

0.005P-valueComparatorAtorvastatin80mg

119(3.1)placebo68(1.8)CARDS

133(3.5)placebo87(2.3)ASCOT

110(2.8)usualcare95(2.5)ALLIANCE

95(2.5)pravastatin62(1.6)PROVE-ITFollow-upLDL-C,mg/dL(mmol/L)Study臨床試驗表明降至<70mg/dl難度甚大他汀類每次劑量翻倍，療效僅增加“6%”10204080LDL的下降(%)mg他汀-10-20-30+10mg-6%+20mg-6%+40mg-6%-40-500他汀類的“6”定律降LDL-C新藥依折麥布鯊烯合酶抑制劑抑制apoB-100的合成的反義核苷類溶酶體甘油三酯轉運蛋白(MTP)抑制劑LDL受體水解酶(PCSK9)抑制劑apoB轉錄和含apoB脂蛋白分泌抑制劑依折麥布聯合辛伐他汀：

降低LDL-C療效優于他汀劑量加倍平均變化%10mg依折麥布10mg+辛伐他汀