一、藥物研發的現狀國內外醫藥產業發展狀況進入21世紀以來，全世界醫藥產業年增速高達12%-15%，是全球GDP增長率的3~4倍。2006年醫藥總產值達7000億美元

現在是1頁\一共有85頁\編輯于星期一產品格局化學藥是主體，生物藥和天然藥物增長迅速,成為醫藥產業新的增長點現在是2頁\一共有85頁\編輯于星期一2005年世界前10強制藥公司暢銷品種分布現在是3頁\一共有85頁\編輯于星期一國產暢銷藥10強銷售額分布現在是4頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是5頁\一共有85頁\編輯于星期一問題：a.

盲目性大，活性不能被預測。b.

尋找比現有藥物更優秀的藥物己日漸困難。c.

疾病種類不斷增多，而對新出現的疾病的本質認識不足。d.

對新藥的有效性和安全性的要求越來越高。

現在是6頁\一共有85頁\編輯于星期一二、藥物分子設計理想的藥物*特異的藥效學*良好的物化性質、合理的藥代動力學*盡可能低的不良反應有效性可控性安全性這些取決于藥物的化學結構，諸多屬性凝集于化學結構之中現在是7頁\一共有85頁\編輯于星期一創制新藥的四要素靶點的確定模型的建立先導物的發現先導物的優化生物科學(藥理學)藥物化學生物技術相互配合現在是8頁\一共有85頁\編輯于星期一藥物分子設計以理性的策略和科學的規劃，構建具有預期藥理活性的新化學實體方法：天然產物、虛擬篩選、QSAR等分子結構的多樣性、互補性和相似性，是藥物分子設計的策略基礎現在是9頁\一共有85頁\編輯于星期一1.分子的多樣性分子的多樣性是發現先導化合物的物質基礎天然活性物質:次級代謝產物結構的新穎性組合化學合成:多組份反應和骨架的多樣性組合生物合成:用基因克隆方法合成非天然的天然產物組合生物催化:在溫和條件下對天然產物的多元衍生化－功能基轉化隨機篩選:法人化合物庫的高通量篩選現在是10頁\一共有85頁\編輯于星期一1).天然活性物質動物、植物、微生物和海洋生物的多樣性，決定了天然產物的結構多樣性生活在極端條件下的生物，產生獨特結構的次生代謝產物天然活性物質作為次級代謝產物，是為自身的防御和種群繁衍而產生的天然活性產物是良好的先導物，但本身未必是藥物現在是11頁\一共有85頁\編輯于星期一SmallMoleculeNewChemicalEntities

01/1981-10/2008,BySource(N=1024)

anunmodifiednaturalproductamodifiednaturalproductasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithanaturalproductpharmacophoreasyntheticcompoundshowingcompetitiveinhibitionofthenaturalproductsubstrateasyntheticcompoundwithnonaturalproductconceptionJ.Nat.Prod.2007,70,461Chem.Rew.

2009inpress(updated)Natureasasourcenotonlyofpotentialchemotherapeuticagentsbutalsoofleadcompoundsthathaveprovidedthebasisandinspirationforthesemisynthesisortotalsynthesisofeffectivenewdrugs.現在是12頁\一共有85頁\編輯于星期一天然產物的結構改造以天然活性成分為先導物，作結構改造以優化活性和（或）藥代，是非常活躍的領域

紫杉醇喜樹堿大環內酯青蒿素CombretastatinA1(4)烯二炔類FK506（免疫抑制劑和促神經生長，簡化物）頭孢類現在是13頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是14頁\一共有85頁\編輯于星期一長春堿長春瑞賓5－失碳－Δ15,20-失水長春堿現在是15頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是16頁\一共有85頁\編輯于星期一喜樹堿依利替康拓撲替康硝基喜樹堿現在是17頁\一共有85頁\編輯于星期一微生物來源--桔青霉菌的代謝產物洛伐他汀辛伐他汀現在是18頁\一共有85頁\編輯于星期一動物來源--九肽替普羅肽（Teprotide）從巴西毒蛇的毒液中分離得到口服活性差，沒有良好的臨床價值。卡托普利（Captopril）血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑現在是19頁\一共有85頁\編輯于星期一2)經典方法a.分子生物學途徑西咪替丁組胺

現在是20頁\一共有85頁\編輯于星期一b.代謝產物中發現地西泮替馬西泮現在是21頁\一共有85頁\編輯于星期一c.臨床藥物的副作用磺胺異丙噻噠唑甲磺丁脲現在是22頁\一共有85頁\編輯于星期一2)組合化學組合化學，突破了傳統的逐一合成和評價的研究模式，快速產生具有結構多樣性的化合物庫。該新型合成策略和高通量篩選技術相整合有機小分子化合物庫為研究的主導方向從過去隨機制備組合化合物庫轉為目標化合物庫，提高了效率和多樣性與基于受體結構的藥物設計相結合的模式。與虛擬篩選（virtualscreening）接軌。提高入圍化合物（hits)的質量現在是23頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是24頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是25頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是26頁\一共有85頁\編輯于星期一3)組合生物合成原理：基因重組并克隆到不同生物體內→新酶系→新代謝產物整合了基因重組技術與組合化學策略，將產生次級代謝產物的酶系編碼的基因克隆到微生物細胞中，使產生多樣的非天然的天然物質，實現分子的多樣性。現在是27頁\一共有85頁\編輯于星期一聚酮是一大類生物活性物質，大多是由放線菌或真菌產生的代謝產物。在結構上分：大環內酯、多環芳香酮由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等經酶促Claisen縮合、還原、脫水、環合等反應而生成。通過遺傳操作，將聚酮合酶編碼的基因，以組合的方式（混合、匹配或交換）克隆到微生物細胞中。現在是28頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是29頁\一共有85頁\編輯于星期一用組合方式，將紅霉素A的基因發生多處變異，重組到微生物中，得到上百個6-deoxuerythronolideB類似物，超過了天然存在的大環內酯數目(McDanielRM,ThamchaipenetA,GustafssonCetal.ProcNatAcadSciUSA1999,96:1846-1851)。現在是30頁\一共有85頁\編輯于星期一4)組合生物催化酶催化優點：對熱敏感的先導物或產物保持穩定；高度區域選擇性和立體特異性酶既可以識別先導物的結構特征，也能識別功能基的性質，故可以催化結構不同的化合物大多結構骨架和功能基都可采用該法現在是31頁\一共有85頁\編輯于星期一5)組合生物催化cDNA表達酶先導物組合生物催化衍生物生物功能藥效利用天然催化劑（酶，細胞）以及重組酶的多樣性,對重要的天然活性物質直接衍生化。與組合生物合成之區別在溫和的條件下，用組合化學策略，將天然產物衍生出眾多化合物現在是32頁\一共有85頁\編輯于星期一對黃嘌呤氧化酶和尿激酶的抑制作用600個衍生物現在是33頁\一共有85頁\編輯于星期一2.分子的互補性分子識別是生物體實現特定功能的基本過程，在生命現象和藥物作用中起中心作用分子識別是受體與配體（底物，藥物）選擇性結合并產生特定功能的過程，是在超分子水平上進行信息處理的基礎分子識別是受體－配體結合的原動力，分子間互補性是識別之基礎。互補性包括立體形狀、靜電作用、氫鍵形成、疏水相互作用。互補結合導致系統能量的下降現在是34頁\一共有85頁\編輯于星期一1).計算機輔助藥物篩選尋找先導化合物基于受體結構的藥物分子設計*數據庫搜尋:分子對接*全新分子設計:原子生成和片斷組裝現在是35頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是36頁\一共有85頁\編輯于星期一基于數據庫搜尋的分子設計在基于受體結構的分子設計中，用數據庫搜尋方法發現先導化合物是最常用的技術，其中分子對接（DOCK）是一種重要的方法。分子對接是通過模擬藥物分子與受體結合部位相互作用并評價結合的優劣來進行藥物分子設計的。現在是37頁\一共有85頁\編輯于星期一分子對接藥物或配體分子與受體的結合是個復雜過程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構象的變化和兩者之間的相互作用等。藥物與受體的結合強度取決于結合的自由能變化（ΔG結合），結合的自由能變化與藥物-受體復合物的離解常數的對數成線性關系：ΔG結合＝-2.303RTlogKi現在是38頁\一共有85頁\編輯于星期一全新藥物分子設計基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團的相互作用作為產生配體分子的根據。配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團與受體的重要基團相結合。配體的結合點一旦確定后，設計產生結構的原子或基團應對應于受體的結合點，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補性。現在是39頁\一共有85頁\編輯于星期一由于產生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會有新型和完全新穎的結構此外，根據限制的程度，可產生數量不同的先導結構。這樣，凡是能夠與受體部位結合的分子都可能生成，因而可滿足分子多樣性的要求現在是40頁\一共有85頁\編輯于星期一全新分子設計的程式確定相互作用位點；產生新結構；對產生的結構打分、分級和分類。實際操作中結構隨著生成，隨著打分，并只保留高分值的結構。現在是41頁\一共有85頁\編輯于星期一基于受體結構的分子設計現在是42頁\一共有85頁\編輯于星期一2)反義寡核苷酸

（antisenseoligonucleotide）現在是43頁\一共有85頁\編輯于星期一反義寡核苷酸吸收性：能夠進入并停留在靶組織處特異性：能夠與靶標DNA或mRNA片段發生特異性結合，而不與其它核酸結合穩定性：能夠耐受核酸酶的水解易得性：容易合成并大量制備現在是44頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是45頁\一共有85頁\編輯于星期一肽核苷酸（PNA）以非天然氨基酸構成肽鏈骨架，連接堿基，堿基之間在空間的配置與核酸的堿基相匹配。肽核苷酸無磷酸和戊糖，易過胞膜，對核酸酶和肽酶亦穩定現在是46頁\一共有85頁\編輯于星期一反義寡核苷酸藥物⊙Fomivirsen,FDA已經批準(1998-08-24)抗艾滋病藥物,是21鏈節的硫代寡核苷酸：

5’-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3’⊙Alicaforsan,20鏈節硫代寡核苷酸,III期臨床，抗炎藥：5’-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3’⊙Afovirsen,20鏈節硫代寡核苷酸,II期臨床，抗病毒藥：5’-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3’⊙Trecovirsen,25鏈節硫代寡核苷酸，II期臨床,抗HIV-1,結合于mRNA的起始子：5’-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3’⊙Zitevir,17鏈節硫代寡核苷酸，II期臨床，為HIV整合酶抑制劑：5’GTGGTGGGTGGGTGGGT-3’現在是47頁\一共有85頁\編輯于星期一3.分子的相似性

相似的分子結構具有相同、相近或相反的藥理活性分子的相似性在不同的層次上有不同的含義，考察分子間是否有相似性可有多種內涵：分子量，原子類型，分子骨架，二維圖形，三維結構，范德華表面，分子場,藥效團分布等。現在是48頁\一共有85頁\編輯于星期一電子等排(isosterism)等效構象(conformationalequivalence)基于藥效團的設計(pharmacophore)肽模擬物(peptidomimetics)過渡態類似物(transitionstateanalogs)基于配體結構的設計（LBDD）定量構效關系(QSAR)前藥(prodrug)現在是49頁\一共有85頁\編輯于星期一1)生物電子等排法電子等排的定義：簡單地講，具有相等價電子的原子或基團互為電子等排體。例：一價電子等排體：H-X--CH3

二價電子等排體：-S--O--CH2-三價電子等排體：-N=-CH=-P=現在是50頁\一共有85頁\編輯于星期一生物電子等排體：凡具有相似的理化性質，又能產生相似或相反的生物活性的原子或基團。分類：經典的生物電子等排體非經典的生物電子等排體現在是51頁\一共有85頁\編輯于星期一a.經典的生物電子等排體a).一價電子等排體現在是52頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是53頁\一共有85頁\編輯于星期一b).二價電子等排體-S--O--NH--CH2-特點：疏水性差別大；鍵角相似，空間排布類似現在是54頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是55頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是56頁\一共有85頁\編輯于星期一c).三價電子等排體現在是57頁\一共有85頁\編輯于星期一b.非經典的生物電子等排體結構差別較大，但疏水性、電性、空間效應等重要參數類似，能產生相似或相反的生理活性。現在是58頁\一共有85頁\編輯于星期一2)肽擬似物近年來，發現許多天然的活性肽具有激素樣、生長促進劑、酶抑制劑、神經遞質和免疫調節等多種生理活性，它們對正常的生理和病理過程，對疾病的發生、發展或治療過程有十分重要的意義。現在是59頁\一共有85頁\編輯于星期一通過與相應受體結合呈現某種生物活性，調節特殊的生理行為開發為藥物生物活性肽在臨床應用中存在：A.不穩定、易水解B.選擇性差、副反應多現在是60頁\一共有85頁\編輯于星期一定義：生物活性肽經結構修飾獲得的化合物。特點：基本上不具有肽的理化性質，但具生物肽的活性。具耐酶、作用時間長、穩定性好等優點。方法：a.環化活性肽b.限制性氨基酸的取代c.肽類二級結構的分子擬似物d.假肽e.類肽現在是61頁\一共有85頁\編輯于星期一設計原理與方法a.生物活性肽的環化——構象限制由于柔性肽類分子的性質決定了生物活性肽不可能以特定的構象與受體結合目的：降低母體線性分子的柔性，穩定肽的二級結構，從而增強功效和提高選擇性。現在是62頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是63頁\一共有85頁\編輯于星期一現在是64頁\一共有85頁\編輯于星期一Tyr—Gly—Gly—Phe—Met甲硫啡肽(ME)

Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu亮啡肽(LE)呈現二種不同構象：反向平行β—折疊U型構象完全伸展的構象為了提高選擇性，設計構象限制擬似物，以了解生物多肽分子的生物活性構象現在是65頁\一共有85頁\編輯于星期一環合線性多肽的途徑：

---連接N端和C端---N端和側鏈---側鏈與C端---一個側鏈與另一個側鏈現在是66頁\一共有85頁\編輯于星期一A系列：μ-受體選擇性擬似物B系列：μ-和δ-受體選擇性擬似物，δ-受體選擇性擬似物C系列：μ-和δ-受體選擇性擬似物現在是67頁\一共有85頁\編輯于星期一b.酰胺鍵擬似物—假肽設計酰胺鍵

電子等排體取代假肽特點：立體形狀、電性分布、親脂性、pKa,氫鍵等變化，穩定性提高，受體亞型的選擇性以及藥動學性質改變。現在是68頁\一共有85頁\編輯于星期一a).酰胺鍵的逆轉修飾[-NH-C(O)-]現在是69頁\一共有85頁\編輯于星期一b).酰胺鍵還原-CH2-NH-（亞甲氨基）特點：不具雙鍵性質，C-N鍵能自由旋轉；N質子化(生理pH條件下)，不能成為氫鍵受體。保持β-折疊傾向的構象形式。表現出激動或拮抗活性。現在是70頁\一共有85頁\編輯于星期一c).

亞甲基硫醚和亞砜[-CH2-S-,-CH2-S(O)-]

亞甲基硫醚被認為是一種能提供分子極性、柔韌性和代謝穩定性的酰胺電子等排體。在用其修飾的線性腦啡肽擬似物中檢驗亞甲基硫醚修飾的穩定性試驗時，證實該擬似物的半衰期為亮啡肽的21倍。引入該修飾類型發展了高活性擬似物，如Tyr—D—Ala—Gly—Phe[CH2--S]Leu--NH2和Tyr—c[D—Lys—Gly—Phe[CH2—S]Leu]比它們相應的全酰胺母體對于μ—和δ—阿片受體具有更高的活性現在是71頁\一共有85頁\編輯于星期一

分子模型研究表明亞甲基硫醚與肽和蛋白質的二級結構相一致。酰胺鍵被亞甲基硫醚代替后，仍保留對肽骨架立體限制性。硫醚易被氧化為R-或S-構型的亞砜，得到的亞甲基亞砜也是一種有用的酰胺電子等排體，它可產生手性中心，為一種高限制性結構，具有較強的氫鍵接受體能力。現在是72頁\一共有85頁\編輯于星期一d).亞甲基醚[-CH2-O-]該修飾優于亞甲基硫醚1).與硫原子相比，氧原子親核性低，不易氧化2).極性較大，易成較強的氫鍵3).與酰胺鍵在幾何形狀上十分相近現在是73頁\一共有85頁\編輯于星期一e).亞乙基[-CH2-CH2-]無極性不成分子內氫鍵可塑性提高現在是74頁\一共有85頁\編輯于星期一3).類肽設計和其他定義：將C上的側鏈接到N上，得到N-取代的甘氨酸多聚體，稱類肽。特點：構象變化大、不能形成分子間氫鍵、對酶的穩定性提高、無手性、易制備。現在是75頁\一共有85頁\編輯于星期一4.前藥原理基本概念

1788年，德國化學家Hoffman把水楊酸經乙酰化制成其前藥——阿司匹林，以降低對胃腸道的刺激性，后者在體內轉化為水楊酸后發揮作用。

現在是76頁\一共有85頁\編輯于星期一

目前臨床上應用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題:--有的口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內分布不理想，產生非期望的毒副作用；--有的因水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導致疼痛；--有些藥物還由于首過效應被代謝破壞，或在轉運過程受到有關酶系的攻擊，發生降解，使半衰期縮短等等。現在是77頁\一共有85頁\編輯于星期一

在某些場合，運用制劑技術可解決一些問題，但有時亦不一定令人滿意。分析上述情況的原因，無不與藥物的化學結構有關，結構是決定藥物的理化性質和與受體結合、發揮療效的關鍵。為此，人們對涉及藥效的主要因素，對藥物的化學結構進行適當修飾，將其制成前藥（prodrugs），以改善藥動學行為，可不同程度