離子通道概論心血管系統藥理第1頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一

是細胞中的跨膜蛋白質分子，對某些離子能選擇性通透，是細胞生物電活動的基礎。具有：通透性（permeation）、選擇性（selectivity）和門控（gating）。離子通道（Ionchannels）第2頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一Patchclamptechnic（膜片鉗技術）Molecularcloningtechnic（分子克隆技術）孔道特性（Porecharacteristic）門控過程（Gatingprocess

）結構和功能（Structureandfunction

）闡明細胞生物電現象的本質、疾病發生原因和疾病的防治（藥物作用的分子機制）研究離子通道的意義第3頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一離子通道分類1.按通道激活方式1）電壓門控離子通道(voltagegatedchannels，VGC)

:

voltage-dependent,time-dependent

2）配體門控離子通道(ligandgatedchannels，LGC):transmitter&receptor2.按離子選擇性分類1）Na+通道

(sodiumchannels)

2）Ca2+通道(calciumchannels)3）K+通道(potassiumchannels)

4）Cl-通道(chloridechannels)第4頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鈉通道(sodiumchannels)

主要功能：維持細胞膜興奮性及其傳導。分類

1）神經類鈉通道：對TTX敏感性高

2）骨骼肌類鈉通道：對TTX和μCTX敏感性均高

3）心肌類鈉通道：對TTX和μCTX敏感性均低

持久鈉通道（產生的內向INa

）電壓低，失活速度慢，參與AP的2相。對低濃度的利多卡因和奎尼丁敏感。

瞬時鈉通道（產生的內向INa

）電壓高、失活速度快、引起AP的0相去極化，只對高濃度的利多卡因和奎尼丁敏感。第5頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一特征：

1）電壓依賴性

2）激活(1ms)和失活(10ms)速度快

3）有特異性激活劑(BTX,GTX)和阻滯劑(TTX,STX)。鈉通道(sodiumchannels)

第6頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鈣通道(sodiumchannels)

主要功能：存在于機體各種組織，是調節細胞內Ca2+([Ca2+]I)的主要途徑。分類1）電壓門控鈣通道：L、N、T、P、Q、R亞型

L型鈣通道(long-lasting,長程型慢通道)：作用持續時間長，激活電壓高，電導大，是細胞興奮時外鈣內流的最主要途徑，分布于各種興奮細胞。T型鈣通道(transienttype)：多見于心臟傳導組織，激活電壓低，失活迅速，對調節心臟的自律性有一定作用。

2）受體調控性鈣通道：

存在于細胞器如肌質網和內質網膜上，是儲鈣釋放進入胞漿的途徑。Ryanodine受體鈣釋放通道、IP3受體通道第7頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鈣通道(sodiumchannels)

電壓門控鈣通道特征：

1）電壓依賴性：除極化時通道開放所需電壓在各類通道都不一樣。

2）激活速度緩慢(20～30ms)：失活速度慢于激活(100～300ms)。L和T型參與快反應自律細胞復極2相；竇房結的4相；L型還參與心肌收縮性和房室結的傳導性。

3）對離子的選擇性較低：正常狀態下，能選擇性讓Ca2+通過；在[Ca2+]o↓時，也允許Na+通過。第8頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鉀通道(potassiumchannels)

主要功能：亞型最多，作用最復雜；廣泛存在于骨骼肌、神經、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及腺體等細胞；在調節細胞的膜電位和興奮性以及平滑肌舒縮活性中起重要作用。分類

1、電壓依賴性鉀通道：KV、KA2、鈣依賴性鉀通道：KCa3、內向整流性鉀通道：KIR

4、配體門控性鉀通道：KATP

、KAch

第9頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一電壓依賴性鉀通道1）延遲整流鉀通道(delayedrectifierK+channels,KV)

電流為Ik

。有9個亞型，KV1～KV9，廣泛分布于各種組織細胞。在去極化時激活產生外向電流,與膜的復極化有關。

慢延遲整流鉀通道：電流為Iks，激活時間3s。快延遲整流鉀通道：電流為Ikr，激活時間150ms。Iks、Ikr為復極3期的主要離子。超快速延遲整流鉀通道：電流為Ikur，激活時間50ms，存在于心房肌，與心房肌復極有關。2）瞬時外向鉀通道(transientoutwardK+channels,KA)

電流為IA或Ito(Ito1和Ito2)。該通道激活迅速、失活快，去極化明顯時被激活，產生外向電流無整流特性，參與APD的1期復極過程。第10頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一電壓依賴性鉀通道3）起搏電流通道(pacemakerchannels)

電流為If，是非特異性陽離子（K+

、Na+）電流。為超極化激活的時間依賴性內向整流電流，是竇房結、房室結和希-浦系統的起搏電流之一。電生理特性：

①閾電位在-50mv～-70mv左右；②對Cs+敏感；③腎上腺素(Adr)促進其激活，If增加；④乙酰膽堿(Ach)抑制If，心率減慢。第11頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鈣依賴性鉀通道電流為IK(Ca)。此類通道電壓和鈣依賴性，去極化和[Ca2+]o↑均可激活，K+外流使膜復極化或超極化。根據電導大小分為3亞型：BK

、IK、SK

BK電導最大，廣泛分布血管平滑肌，直接參與血管張力的調節。血管平滑肌細胞去極化或Ca2+進入細胞時，BK將起到負反饋調節作用。第12頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一內向整流鉀通道電流為IK1，電壓-電流（V-I）曲線為“N”型，超極化部分為明顯的內向電流，去極化部分為細小的外向電流。內向整流的原因，是其外向離子流被細胞內正常生理濃度的Mg2+抑制所致。此通道在心房肌、心室肌、浦肯野細胞均有，以心室細胞最為豐富，竇房結P細胞無。該通道激活依賴于電壓，且與[K+]o有關，參與3相復極，但主要維持4相靜息電位。第13頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一配體門控鉀通道1）ATP敏感K+通道(ATP-sensitiveK+channel,KATP或Kir6.2)

電流為Ik(ATP)。該通道為代謝性調節K+外流通道，受細胞內ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的調控，正常生理情況下處在失活狀態，只有在缺氧、能量耗竭及ATP減少時才逐步被激活而開放。

2)Ach激活的鉀通道(atrialmuscarinic-activedK+channel,KAch或Kir3)

電流為Ik(Ach)。該通道電導大、門控過程快，活性需要有[Ca2+]o和[Mg2+]i參與，具有內向整流特性。存在于竇房結、房室結和心房肌細胞。第14頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一氯通道(chloridechannels)

主要功能在興奮性細胞為穩定膜電位和抑制動作電位的產生；在肥大細胞等非興奮細胞維持其負的膜電位，為膜外Ca2+進入細胞提供驅動力。在調節細胞體積、維持細胞的內環境穩定中也起重要作用。分類

1、電壓敏感氯通道

2、囊性纖維跨膜電導調節體

受cAMP調節，具有輕度外向整流特性。缺陷可引起囊性纖維病變。

3、γ-氨基丁酸受體氯通道第15頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一離子通道的分子結構及門控機制一、電壓門控離子通道多亞基構成的復合體。構成孔道部分的是α(或α1)亞基。α亞基在膜上形成4個跨膜區(D1-D4)，其氨基酸組成有一定的同源性。每個跨膜區由6個呈α螺旋的跨膜片段(transmembranesegmants,S1-S6)及其間的連結肽鏈所組成。連接S5-S6的肽鏈部分稱為孔道區(poreregion)或P區；S4帶4～8個正電荷，稱為電壓感受器(voltagesensor)。鈉、鈣通道α亞基：4個跨膜區(D1-D4)以共價鍵連接。鉀通道的α亞基只有1個跨膜區，功能性鉀通道由4個α亞基以非共價鍵連接成四聚體。第16頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一α亞基第17頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一第18頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一α亞基第19頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一第20頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一第21頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一二、內向整流鉀通道由4個α亞基對稱排列而成，每個α亞基只有2個跨膜螺旋片段(M1和M2)，兩者由H5連接。離子通道的分子結構及門控機制第22頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一離子通道的分子結構及門控機制三、電壓門控通道的動力學過程如鈉通道：S4片段帶正電荷，膜電位變化而變化，稱為激活閘門(activationgate,m閘門)。S6與S1片段之間的肽鏈形成失活閘門(inactivationgate,h閘門)。失活態(inactivestate)靜息態(restingstate)開放態(openstate)H-H模型第23頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一ThestateofCa2+channels第24頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一作用于離子通道的藥物作用于鈉通道的藥物抗心律失常藥局部麻醉藥抗癲癇藥作用于鉀通道的藥物鉀通道開放藥鉀通道阻滯藥作用于鈣通道的藥物鈣通道阻滯藥第25頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鉀通道阻滯藥

(potassiumchannelblockers,PCBs)一、磺酰脲類降糖藥甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）、格列苯脲（優降糖）等用于治療輕、中度Ⅱ型糖尿病。特異性阻滯胰島β細胞膜上的KATP

→膜去極化→VDC開放→[Ca2+]i↑→胰島素↑二、Ⅲ類抗心律失常藥索他洛爾(sotalol)、Dofetilide、E-4031等阻滯心肌細胞膜上多種類型的鉀通道→K+外流↓→延長2和3期復極→APD和ERP延長，阻止折返形成。第26頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鉀通道開放藥

(potassiumchannelopeners,PCOs)1）苯并吡喃類克羅卡林(cromakalim)2）吡啶類尼可地爾(nicoradil)

3）嘧啶類米諾地爾(minoxidil)

4）氰胍類吡那地爾(pinacidil)5）苯并噻二嗪類二氮嗪(diazoxide)6）硫代甲酰胺類RP258917）1,4-二氫吡啶類niguldipine

按化學結構分類第27頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鉀通道開放藥

(potassiumchannelopeners,PCOs)作用機制選擇性作用于KATP

膜超極化→阻止VDC的激活→Ca2+內流↓

促進Na+-Ca2+

交換機制→Ca2+外流↑[Ca2+]i↓促K+外流可對抗神經遞質及激活所致去極化阻止鈣儲部位對Ca2+

的重攝取、儲存和釋放第28頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鉀通道開放藥

(potassiumchannelopeners,PCOs)臨床應用1.高血壓米諾地爾、吡那地爾能有效擴張小動脈，降壓作用強于鈣通道阻滯藥。心悸多見，與β–受體阻斷藥合用。2.心絞痛和心肌梗死尼可地爾具有促進KATP開放和增加細胞內cGMP的雙重作用，可同時降低心臟前、后負荷，保護缺血心肌，高選擇性地擴張正常及有病變的冠脈，改善冠脈血供。3.充血性心力衰竭尼可地爾降低心臟前、后負荷，增加心輸出量。第29頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鈣通道阻滯藥

(calciumchannelblockers,CCBs)1992年國際藥理學聯合會分類Ⅰ類：選擇性作用于L型通道的藥物

Ⅰa類

二氫吡啶類：硝苯地平等;

Ⅰb類

地爾硫卓類：地爾硫卓等;Ⅰc類

苯烷胺類：維拉帕米等;Ⅰd類

粉防己堿Ⅱ類：選擇性作用于其它電壓依賴性鈣通道的藥物作用于T型鈣通道：苯妥英等；作用于N型鈣通道：Conotoxin；作用于P型鈣通道：

某些蜘蛛毒素Ⅲ類：非選擇性鈣通道調節藥普尼拉明、氟桂利嗪等第30頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一鈣通道阻滯藥

(calciumchannelblockers,CCBs)鈣通道阻滯藥的作用方式維拉帕米

與L-型鈣通道α1亞基D4的S6細胞膜內側結合，抑制開放狀態的通道，具有頻率依賴性或使用依賴性，負性頻率和負性傳導作用明顯。硝苯地平與L-型鈣通道α1亞基D4的S6細胞膜外側與P區相連處結合，抑制失活狀態的通道，使用依賴性較弱，對心臟的自主活動、心率和心臟傳導的影響都較小，但血管選擇性強，特別是病變血管。第31頁，共33頁，2023年，2月20日，星期一【Pharmacologicaleffects】

1.Cardiovasculareffects:

Ca2+channelsantagonistsorblockersinhibitthevoltage-dependentCa2+channelsinvascularsmoothmuscleatsignificantlylowerconcentr-ationthanrequiredtoblockreceptor-operatedCa2+channels