淺談胰腺癌的新輔助治療第1頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日1胰腺癌的簡介2胰腺癌化療的進展3FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗4FOLFIRINOX治療LAPA和BRPA5總結&FOLFIRINOX的臨床實驗構想內容第2頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日胰腺癌的簡介1第3頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日胰腺癌的簡介胰腺癌是惡性程度最高的消化系統惡性腫瘤，全世界每年200,000患者死亡，發病率持續上升；約90%的胰腺惡性腫瘤為胰腺導管癌，75%發生在胰頭；手術是唯一潛在可治愈的治療手段，但診斷時80%已為局灶晚期癌或轉移癌；腫瘤生活學行為決定其對放化療敏感性差，治療緩解率低；預后極差，能切除的，中位生存時間約15個月，5年生存率6%，不能切除者，中位生存時間約6個月；第4頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日胰腺癌的化療進展2第5頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日胰腺癌的化療進展單用吉西他濱曾是轉移性胰腺癌的一線治療方法，但其生存期和治療緩解率均不理想。中位生存月數：吉西他濱vs氟尿嘧啶（5.6vs4.4，p=0.002）；吉西他濱單藥治療的3期實驗，4組中位生存期從5.0到7.2個月不等；聯合多種細胞毒性或靶向制劑相比于單用延長生存期，但臨床意義甚微，如吉西他濱聯合埃羅替尼vs吉西他濱單用（6.24vs5.91）。治療緩解率：低于9.4%；吉西他濱聯合卡培他濱vs吉西他濱單用（19.1%vs12.4%，P=0.03）。第6頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日胰腺癌的化療進展伊立替康對于晚期胰腺癌有療效；伊立替康在氟尿嘧啶和亞葉酸鈣之前使用有協同增效；奧沙利鉑僅在與氟尿嘧啶聯用時對胰腺癌有療效；在體外，奧沙利鉑和伊立替康聯用有協同增效；氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康和奧沙利鉑聯用不會出現毒性疊加效果；FOLFIRINOX方案（oxaliplatin,irinotecan,fluorouracil,andleucovorin）誕生了。第7頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗3第8頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗遂繼續開展了2，3期臨床進一步研究FOLFIRINOX的療效和安全性。背景：Conroy等人在2005年開展的一項聯合奧沙利鉑，伊立替康，氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療轉移性胰腺癌的1期臨床實驗共納入46位受試者，結果顯示，總體中位生存期為10.2個月（無病中位生存率是8.2個月），治療緩解率達到26%（4例患者出現完全緩解）。反應患者生活質量的EORTCQLQ-C30問卷，FOLFIRINOX組患者評分優于吉西他濱組。第9頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗ACCORD實驗對象納入標準：＞18歲，組織細胞學確診胰腺癌，未接受過化療，EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)體能狀況評分0到1分，粒細胞計數≥1500/mm3，血小板計數，≥100,000/mm3，膽紅素≤1.5倍正常值上限。ACCORD實驗對象排除標準：

≥76歲，胰腺內分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對病灶進行過放療，有腦轉移，有其他癌癥病史，活動性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期。

第10頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗342名患者隨機分配到FOLFIRINOX組（171名）和吉西他濱組（171名）。FOLFIRINOX組給藥：奧沙利鉑85mg/㎡，2h靜滴；亞葉酸鈣400mg/㎡，2h靜滴；30min后，伊立替康180mg/㎡，維持90min；氟尿嘧啶400mg/㎡，靜滴，氟尿嘧啶2400mg/㎡，持續灌注46小時。治療周期為2周。吉西他濱組給藥：1000mg/㎡，進行7周的每周30min靜脈滴注，休息1周，連續3周治療，再休息1周。治療周期為2周。所有的對治療有緩解的患者都被建議做6個月的治療。

第11頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗不良事件控制：粒細胞≤500-999/mm3或血小板50,000-100,000/mm3，吉西他濱劑量減少25%；出現3-4級粒細胞減少或血小板減少時，FOLFIRINOX治療暫停直至恢復，藥物劑量強度減小。治療評估：

治療前評估，血清CA19-9水平，CT，EORTC-QLQ-C30問卷；治療中評估，每周期開始前，全身體格檢查，ECOGPS評分，全血細胞計數，血液生化檢查，EORTC-QLQ-C30問卷；6周一次CT測量腫瘤體積，實驗結束后統一閱片；腫瘤緩解情況根據實體腫瘤緩解評估標準（RECIST）判定。第12頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗A.總體中位生存期，FOLFIRINOX組為11.1個月。B.無病中位生存期，FOLFIRINOX組為6.4個月，吉西他濱組為3.3個月。第13頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗納入了88人的2期實驗，FOLRINOX組44人出現14例治療緩解，吉西他濱組有5例；納入了342人的3期實驗，FOLFIRINOX組171人的緩解率為31.6%，吉西他濱組緩解率為9.4%；第14頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗不良事件發生情況：3-4級中性粒細胞減少癥，發熱性中性粒細胞減少癥，血小板減少癥，腹瀉和感覺神經病變在FOLFIRINOX組明顯更高；FOLFIRINOX組非格司亭使用率為42.5%，吉西他濱組為5.3%；FOLFIRINOX組1位患者死于發熱性中性粒細胞減少癥，吉西他濱組1位患者死于心功能不全；

第15頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗生活質量：

FOLFIRINOX組患者出現生活質量明顯退化的時間（TUDD）更晚；采用的是EORTC-QLQ-C30問卷，采用10分最小臨床意義變化制。

第16頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗其他人的嘗試：一項研究FOLFIRINOX治療轉移性胰腺癌對生活質量影響（EORTC-QLQ-C30問卷）的研究證明其在改善患者生活質量方面明顯優于吉西他濱。一項納入61位美國患者的研究認為，盡管其不良事件(3-4級中性粒細胞減少癥19.4%)出現率高，劑量調整率也高（58.3%），但對于轉移或非轉移的病人療效很好，其毒性不能掩蓋總體緩解率（25%）和生存期（總體生存期13.5個月，無病生存期7.5個月）方面的優勢。一項納入36位日本患者的研究認為，FOLFIRINOX療效好（總體生存期10.7個月，無病生存期5.6個月，緩解率38.9%），治療毒性可接受，可考慮作為轉移性胰腺癌的標準治療方案。

第17頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC4第18頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX可成為局灶晚期胰腺癌治療的一種合理選擇根據ACCORD實驗，FOLFIRINOX對于轉移性胰腺癌有效影像學是判定胰腺癌是否可切除的重要依據，然而其精確性；FOLFIRINOX新輔助治療對胰腺切除的手術效果和臨床病理學結果第19頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC局灶晚期胰腺癌：長段的腸系膜靜脈/門靜脈狹窄、扭曲或閉塞，侵犯腸系膜上動脈180度以上，或者肝動脈或腹腔干的侵犯。可能切除的胰腺癌：腫瘤橋接，腸系膜靜脈/門靜脈的短段狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建，胃十二指腸動脈侵犯達肝動脈但未擴散至腹腔干，或侵犯腸系膜上動脈血管周徑小于180度。

第20頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC實驗者：MDT團隊診斷，評級，治療建議。對象：2011年4月至2014年2月份接受過或未接受FOLFIRINOX新輔助治療的外科胰腺癌手術病人。數據：CA19-9水平基線，術前CT的腫瘤體積和血管侵犯情況，術中出血量的估計，手術種類（胰十二指腸切除術，遠端胰腺切除術，全胰腺切除術），住院時間，Clavien-Dindo術后并發癥，術中放療，術后化療，腫瘤病理分級，TNM分期，手術切緣，淋巴結陽性率。

第21頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC人群特點：FOLFIRINOX組患者的ECOG評分更好，更年輕，BMI更低。

第22頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX組患者治療后，CA19.9水平顯著下降，腫瘤體積顯著減小；影像學認為：治療后僅有12例符合可切除條件。第23頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC手術時間延長主要因為增加了比如SMA這樣的重要血管的解剖；術后并發癥更少，沒有病人出現胰瘺；第24頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC腫瘤分期明顯下降；淋巴結陽性率更低；R0切除率92%高于直接切除患者86%；4名患者診斷是微小癌，2名患者病檢未發現癌細胞第25頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX組生存情況優于直接手術組；第26頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC放射影像分辨不了纖維化和癌細胞，影像學結果仍無法判斷接受新輔助治療的患者能否切除，有手術探查必要；FOLFIRINOX組患R0切除率高，術后并發癥更少，沒有胰瘺，有15%的病例最后診斷為微小癌或無瘤。第27頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想

5第28頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想FOLFIRINOX療效令人滿意，毒性反應可控制，可延長患者生存期，提高生活質量，目前已成為轉移性胰腺癌的一線治療方案。但適用條件嚴格：76歲以下，體能狀況良好（ECOGPS評分0或1分），沒有心臟缺血，正常或接近正常膽紅素水平

第29頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想FOLFIRINOX新輔助治療對于局灶晚期胰腺癌有效，傳統的影像檢查不再適合作為評判可切除的標準；FOLFIRINOX新輔助治療后患者手術探查中需進行血管切除時，須行快速病檢，如無法達成R0切除，則考慮姑息治療；FOLFIRINOX新輔助治療延長了患者的總體和無病生存期；FOLFIRINOX新輔助治療后使LAPC和BRPC腫瘤分期下降，其手術R0切除率可觀。

第30頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想臨床實驗背景：大部分研究表明新輔助治療可提高BRPC的R0切除率，改善患者預后，并且不增加圍手術期合并癥的發生率。然而相關研究多為回顧性研究，樣本量較小，一些多中心、大樣本量的前瞻性研究正在進行之中，尚缺乏高級別的循證醫學結論，具體的新輔助治療方案也未達成一致。第31頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想根據PICOS提出問題P：Patient/participationI:Intervation/exposureC:ControlO:OutcomeS:Setting/Study第32頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想P：Patient/participation實驗對象：2016.6.1起我院收治的可切除、可能切除的和局灶晚期胰腺癌患者。FOLFIRINOX組（實驗組）：包括局灶晚期胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中經MDT診斷傾向不可切除的160例。直接手術組（對照組）：包括可切除胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中經MDT診斷傾向可切除的80例。第33頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想P：Patient/participation納入條件：>18歲，ECOG體能狀況評分0~1，實驗組還需滿足以下條件，細胞學確診胰腺癌，無遠處轉移，未接受過化療，粒細胞計數≥1500/mm3，血小板計數，≥100,000/mm3，膽紅素≤1.5倍正常值上限。排除條件：≥76歲，胰腺內分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對病灶進行過放療，有腦轉移，有其他癌癥病史，活動性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期。第34頁，共37頁，2023年，2月20日，星期日總結&FOLFIRINOX臨床實驗構想I:Intervation/exposure干預措施：實驗組患者進行FOLFIRINOX治療。具體治療：FOLFIRINOX組治療8個周期，