斑塊逆轉與他汀類第1頁/共32頁概述斑塊與ACS他汀類在逆轉斑塊中的作用第2頁/共32頁泡沫細胞脂質條紋中間階段損傷動脈粥樣化纖維斑塊復合病變破裂

從十幾歲開始

從30歲開始

從40歲開始

主要為脂肪積聚平滑肌細胞和膠原栓塞出血

內皮功能不全ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998冠心病發病自然史

動脈粥樣硬化斑塊的發生始于內皮損傷第3頁/共32頁動脈粥樣硬化斑塊的發生和發展內皮損傷炎性細胞進入內皮下單核細胞和淋巴細胞趨化細胞粘附分子表達增加巨噬細胞吞噬氧化LDL指紋和脂質斑塊形成泡沫細胞形成第4頁/共32頁LDL顆粒的致動脈粥樣硬化作用黏附分子單核細胞內膜血管腔內皮細胞LDLLDLMCP-1巨噬細胞MODIFIED

LDL細胞因子泡沫細胞細胞增殖基質降解生長因子金屬蛋白酶第5頁/共32頁ACS是以急性心肌缺血

為共同特征的一組臨床綜合征Plaque

ruptureStableanginaUAOldtermNon-

Q-waveMIQ-waveACS是動脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現CannonCP.JThrombThrombolysis1995;2:205–218.STEMIST段抬高心肌梗死NSTEMI非ST段抬高心肌梗死NewtermUA不穩定心絞痛第6頁/共32頁Circulation.2000;101:598-603.斑塊大小與冠脈事件呈正相關第7頁/共32頁多數心肌梗死由輕度狹窄引起Pooleddatafrom4studies:Ambroseetal,1988;Littleetal,1988;Nobuyoshietal,1991;andGiroudetal,1992.

FalkEetal,Circulation,1995.維持斑塊的生物學穩定性是治療的關鍵狹窄嚴重時的斑塊,急性改變少見輕中度狹窄時的斑塊,常為多發性輕中度狹窄時的斑塊,引發大多數臨床事件

治療易損斑塊--ACS治療關鍵第8頁/共32頁斑塊生物學特征決定臨床結果– T淋巴細胞–巨噬細胞泡沫細胞–激活平滑肌細胞– 正常平滑肌細胞穩定斑塊活動性斑塊Lumenareaof

detailLumenLipidcoreLipidcore第9頁/共32頁58歲男性患者,有心梗史的血管造影和血管鏡影像非犯罪病變處10-12的多個不穩定斑塊帶有血栓(紅色)的犯罪病變(#8)非犯罪病變處1-7的多個不穩定斑塊美國心臟病學會.2001;37:1284-1288.多數ACS存在多發性不穩定斑塊第10頁/共32頁ACS發生機制ACS大多是由于冠狀動脈內粥樣斑塊不穩定、破裂基礎上誘發急性血栓形成所致發生機制EC功能障礙分泌多種因子+斑塊內炎性反應內含大量炎性細胞斑塊不穩定破裂多種活性物質和組織因子大量釋放瀑布樣凝血反應內源性外源性局部血栓形成ACS發生第11頁/共32頁概述斑塊與ACS他汀類在逆轉斑塊中的作用第12頁/共32頁他汀類：多方位抗動脈粥樣硬化藥物降脂作用

4S試驗降低TC和LDL-C，降低冠心病死亡率，比傳統類降脂藥物更為有效降脂外作用抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能并穩定動脈粥樣硬化斑塊等作用第13頁/共32頁他汀類藥物調脂以外的作用獨特的穩定斑塊作用不抑制平滑肌細胞增生，加強斑塊帽，抑制斑塊破裂對中心脂質的消耗和穩定作用抑制巨噬細胞等獨特的抗血小板血栓形成作用抑制血小板聚集和沉積降低纖維蛋白原、血粘度和PAI-1減少炎癥反應恢復內皮功能改善內皮依賴血管擴張改善血管反應*關于以上4項作用和作用機理，他汀之間有顯著的差異第14頁/共32頁他汀類調脂以外作用的循證證據MAAS--辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用IVUS研究--辛伐他汀治療逆轉冠狀動脈粥樣硬化REVERSAL研究--大劑量他汀對動脈粥樣斑塊的作用MRI研究--辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉CASHMERE--阿托伐他汀對頸動脈內膜中膜厚度的作用第15頁/共32頁隨機,雙盲,多中心研究,研究在多大程度上、以何種速度降低血脂可以使彌散性和局灶性冠狀動脈粥樣斑塊消退381名冠心病患者隨機接受飲食治療加辛伐他汀20mg/天或飲食治療加安慰劑治療觀察4年.基線、2年和4年接受定量冠脈血管造影,評估平均及最小管腔直徑和平均管腔狹窄EffectOfSimvastatinOnCoronaryAtheroma:TheMulticentreAnti-AtheromaStudy(MAAS）Lancet1994;344:633-38MAAS--辛伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化的作用第16頁/共32頁40例患有高脂血癥，缺血性心臟病，和未接受血管重建的冠脈狹窄不顯著的男性ACS患者基線,低脂飲食3個月后接受辛伐他汀40mg/天治療12個月接受冠狀動脈血管內超聲（IVUS)檢查，評估斑塊＋中膜的體積,外彈性膜體積和管腔體積改變RegressionofCoronaryAtherosclerosisbySimvastatinASerialIntravascularUltrasoundStudy.Circulation.2004;110:265-270.IVUS研究

--辛伐他汀治療逆轉冠狀動脈粥樣硬化治療12個月LDL-C降低

46.3%辛伐他汀能顯著縮小斑塊體積第17頁/共32頁REVERSAL研究阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02與基線相比p=0.98與基線比p=0.001JAMA.2004斑塊體積變化，%隨機、雙盲對照設計，502例穩定型冠心病患者隨機分為2組，分別應用大劑量阿托伐他汀(80mg/d)與常規劑量普伐他汀(40mg/d)治療隨訪18個月，應用IVUS檢測冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積的變化。第18頁/共32頁IVUSVSREVERSALIVUSREVERSAL入選病人冠心病；TC5.0mmol/l;LDL-C>3.5mmol/l冠脈內狹窄<50％冠心病例數/隨訪時間40/12個月655/18個月治療用藥ZOC40mgProva40mgVs.Atova

80mg療效LDL-C：-46.3%TC:-31%LDL-C:-25%Vs-46.3%TG:-7%Vs-20%HDL-C:+6%Vs+3%CRP:-5%Vs-36%主要結果斑塊面積較基線顯著下降6.3%斑塊進展強化組較一般治療組有顯著差別斑塊總體積較基線下降0.4%P=NSJAMA.2004JensenLO,etal.Circulation,2004;110:265-270第19頁/共32頁LipidLoweringbySimvastatinInducesRegressionofHumanAtheroscleroticLesionsTwoYears’Follow-UpbyHigh-ResolutionNoninvasiveMagneticResonanceImaging.Circulation.2002;106:2884-2887.MRI研究--辛伐他汀治療促使動脈粥樣斑塊逆轉21位無癥狀,未治療血脂異常患者,同時有通過超聲或MRI確認的動脈粥樣斑塊(44個主動脈斑塊,32個頸動脈斑塊),LDL-C>130mg/dl,主動脈斑塊≥4.0mm,頸動脈斑塊≥2.0mm在基線和每6個月,MRI觀察這些患者的斑塊,共2年舒降之20-80mg第20頁/共32頁153例有家族性高脂血癥的患者經過6周洗脫期，2年辛伐他汀80mg的治療，通過超聲評估頸動脈和股動脈的內膜-中膜厚度的平均變化RegressionofCarotidandFemoralArteryIntima-MediaThicknessinFamilialHypercholesterolemia.ArchInternMed.2003;163:1837-1841國際治療檔案2003;163:1837-1841超聲研究--辛伐他汀(80mg)的IMT消退研究第21頁/共32頁CASHMERE

CarotidAtorvastatinStudyinHyperlipidemicPost-MenopausalWomen:aRandomizedEvaluationofAtorvastatinVersusPlacebo研究目的：

評價阿托伐他汀80mg與安慰劑在中度高膽固醇血癥的絕經后婦女中對頸動脈內膜中膜厚度(cIMT)的作用，療程12個月研究人群

399例絕經后婦女，年齡≤70歲；LDL-C≥130-190mg/dL(3.37-4.92mmol/L)，TG≤4g/L(4.52mmol/L)，入組前節食六周（隨機前一年內采用他汀類藥物治療超過3個月，或者在隨機抽樣前的6個星期內服用過任何降血脂藥者均被排除出本研究）研究設計

隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、研究者主導型研究（比利時12個中心；法國54個中心，荷蘭3個中心）研究期限

第一例患者于2003年1月17日入組，最后一例患者于2006年7月14日結束觀察SimonTetal.,Fundamental&ClinicalPharmacology18(2004)131–138andPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第22頁/共32頁CASHMERE:基線資料安慰劑(n=206)阿托伐他汀(n=192)年齡(歲)57.757.1總膽固醇(mmol/L)6.4966.465甘油三酯(mmol/L)1.3561.351HDLchol(mmol/L)1.7161.738LDLchol(mmol/L)4.1484.108hs-CRP(mg/L)1.932.17cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6981(0.118)P=NSforallPfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第23頁/共32頁CASHMERE:十二個月時的治療變化安慰劑(基線)安慰劑(第12月)阿托伐他汀(基線)阿托伐他汀(第12月)治療差異總膽固醇(mmol/L)6.56.46.54.6p<0.0001甘油三酯(mmol/L)1.361.411.361.08p<0.0001HDL-C(mmol/L)1.721.751.71.77ns(p=0.277)LDL-C(mmol/L)4.183.984.12.36p<0.0001hs-CRP(mg/L)1.932.272.172.46ns(p=0.702)cIMT(SD-mm)0.6825(0.104)0.6960(0.118)0.6981(0.118)0.7102(0.117)P=0.288(ns)PfizerPhRMAWebSynopsisProtocolA258105129October2007FinalReport第24頁/共32頁有創無創QCAIVUSMRIIMT辛伐他?。ㄊ娼抵┮恢碌陌邏K研究證據對動脈粥樣硬化斑塊一致的治療益處劑量（d）20mg--40mg--80mg明顯優于其它他汀類藥物Why第25頁/共32頁等效LDL-C劑量的辛伐他汀與阿托伐他汀

HDL-C與ApoA-I*:p<0.05;***:p<0.001CurrentMedicalResearchandOpinionVol.17,No.1,2001,43-50第26頁/共32頁辛伐他汀可以顯著提高

膽固醇逆向轉運功能*:p<0.05ABCA1:ATP-bindingcassetteA1;LXRα=LiverXreceptorαCNT=ControlGroup;DM=DMwithnormolipidemia;DMHL=DMwithuntreatedHyperlipidemia;DMST=DMwithhyperlipidemiatreatedwithSimvastatin5-10mg/day相比沒有他汀治療的糖尿病高血脂患者,辛伐他汀可以顯著提高此類患者膽固醇逆向轉運過程中需要的多種生物活性分子的表達JAtherosclerThromb2008;15:000-000第27頁/共32頁辛伐他汀可以有效升高對心血管具有更好保護作用的HDL2SILHOUETTE研究CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINIONVOL.20,NO.