人類疾病的動(dòng)物模型AnimalmodelsofHumanDiseases

YanshuZhang,ProfessorDefinition人類疾病動(dòng)物模型是指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料。人類各種疾病的發(fā)生、發(fā)展是十分復(fù)雜的，但以人作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象來研究是有局限性的，許多實(shí)驗(yàn)在道義上也受到限制，不可能也不允許在人體上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，但利用動(dòng)物復(fù)制疾病模型加以研究，克服這些不足。

Significant避免了臨床實(shí)驗(yàn)的局限性利于對(duì)發(fā)病率低、潛伏期或病程長(zhǎng)的疾病的研究可增加方法學(xué)的可比性同時(shí)獲得大量的實(shí)驗(yàn)材料取材方便、簡(jiǎn)化有助于全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)重復(fù)性理想的人類疾病動(dòng)物模型應(yīng)該是標(biāo)準(zhǔn)化的，可重復(fù)再現(xiàn)的。應(yīng)盡量選擇標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，也應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)施內(nèi)完成，要均一性

可靠性應(yīng)力求可靠地反映人類疾病。

PrincipleandEvaluation--

適用性應(yīng)盡量考慮在今后臨床能適用。雌激素能中止大小鼠的早期妊娠，但不能中止人妊娠；用大小鼠篩選雌激素避孕藥也會(huì)帶來錯(cuò)誤的結(jié)論；用大小鼠復(fù)制實(shí)驗(yàn)性腹膜炎也不適用，因?yàn)榇笮∈髮?duì)G—細(xì)菌具有較高的抵抗力，不易形成腹膜炎

可控性要能控制疾病的發(fā)展，難以控制的也不宜復(fù)制。例如狗腹腔注射糞便濾液-->腹膜炎，很快引起大量死亡80%，來不及做實(shí)驗(yàn)治療觀察

易行性應(yīng)盡量做到方法容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)原則，在選擇復(fù)制方法和指標(biāo)的檢測(cè)上也要注意這一原則

PrincipleandEvaluation--

人類疾病動(dòng)物模型種類很多，可按不同情況進(jìn)行分類，按產(chǎn)生原因分類，按系統(tǒng)范圍分類，按模型對(duì)象分類，按中醫(yī)體系分類。1按產(chǎn)生原因分類

自發(fā)性動(dòng)物模型

誘發(fā)性動(dòng)物模型

動(dòng)物模型的分類-

人工復(fù)制性人類動(dòng)物模型又稱為誘發(fā)性動(dòng)物疾病模型(derivationalanimalmodels)又稱實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型是指通過物理化學(xué)生物復(fù)合及生物技術(shù)因素作用于動(dòng)物復(fù)制疾病模型。動(dòng)物模型的分類-(1)物理因素誘發(fā)的動(dòng)物模型(physicalanimalmodels)是指用常見的物理方法如機(jī)械損傷、放射線、氣壓、手術(shù)等復(fù)制的動(dòng)物模型。例如外科手術(shù)復(fù)制的大鼠急性肝衰和肺水腫動(dòng)物模型，放射線復(fù)制的放射病等。(2)化學(xué)因素誘發(fā)的動(dòng)物模型(chemicalanimalmodels)是指用化學(xué)的方法復(fù)制的動(dòng)物模型，如化學(xué)致癌、化學(xué)中毒、強(qiáng)酸堿燒傷、某種有機(jī)成分的增或減導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)性疾病等復(fù)制的動(dòng)物模型。動(dòng)物模型的分類-人工復(fù)制性(3)微生物因素誘發(fā)的動(dòng)物模型(microorganismanimalmodels)是指用常見的生物方法，如細(xì)菌病毒寄生蟲等復(fù)制的模型。例如柯薩奇B病毒復(fù)制大小鼠豬等心肌炎模型；志賀桿菌復(fù)制猴的細(xì)菌(4)復(fù)合因素誘發(fā)的動(dòng)物模型(complexanimalmodels)是指兩種以上的方法復(fù)制的模型例如，大鼠或豚鼠的慢支：細(xì)菌+寒冷香煙+寒冷細(xì)菌+SO2；大鼠肝硬化：CCl4、膽固醇、乙醇等因素來復(fù)制；大鼠腫瘤：二甲基偶氮苯胺+γ-射線。

動(dòng)物模型的分類-人工復(fù)制性

1)疾病的基本過程動(dòng)物模型(animalmodelsoffundamentalpathologicprocesses)是指各種疾病共性的一些病理變化過程模型。例如，發(fā)熱、缺氧、水腫、休克、DIC、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等。2)各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型(animalmodelsofdifferentsystemdisease)是指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的人類疾病動(dòng)物模型。例如，消化、呼吸、心血管、泌尿、神經(jīng)、血液、內(nèi)分泌、骨骼等。也可按學(xué)科分類，內(nèi)、外、婦、兒、皮膚、五官、眼等。動(dòng)物模型的分類-按系統(tǒng)分類

3按模型對(duì)象分類疾病模型的對(duì)象包括整體動(dòng)物、離體器官和組織、細(xì)胞株.4按中醫(yī)藥體系分類按中醫(yī)可分為陰虛、陽(yáng)虛、氣虛、血虛、脾虛、腎虛動(dòng)物模型等；按中藥可分解表、清熱、瀉下、驅(qū)風(fēng)濕、利水滲濕、止咳、化痰、活血化瘀、補(bǔ)益、理氣藥等。動(dòng)物模型的分類-

（一）免疫缺陷動(dòng)物疾病模型

1B淋巴細(xì)胞缺陷疾病模型CBA/A小鼠，起源于CBA/H品系，特點(diǎn)是B淋巴細(xì)胞功能減退，為X-鏈隱性突變系，基因符號(hào)是Xid。臨床表現(xiàn)為免疫球蛋白缺失，細(xì)胞免疫正常。常用人類疾病動(dòng)物模型-自發(fā)性

3T，B淋巴細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷疾病模型

Scid(Severecombinedimmunedeficiency)小鼠，為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物，表現(xiàn)T、B細(xì)胞大大減少，低γ-球蛋白血癥、低淋巴細(xì)胞血癥，由于B細(xì)胞缺乏在淋巴結(jié)內(nèi)生發(fā)中心消失和T細(xì)胞缺乏，在脾動(dòng)脈周圍淋巴細(xì)胞鞘和淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)縮小、淋巴細(xì)胞減少。細(xì)胞和體液免疫功能均缺損，但巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞功能未受影響。現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于免疫細(xì)胞分化和功能的研究、異種免疫功能重建、人單抗生產(chǎn)、人類自身免疫性疾病及免疫缺陷性疾病、病毒學(xué)及腫瘤學(xué)等方面的研究，是理想的動(dòng)物模型。

常用人類疾病動(dòng)物模型-自發(fā)性

(二)、遺傳性高血壓大鼠疾病模型自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneoushypertensiverat,SHR)高血壓、病理生理及組織學(xué)變化與人相似，并可產(chǎn)生腦血栓、腎硬化、心梗等變化。目前有八個(gè)品系，遺傳性高血壓品系(GH)、自發(fā)性高血壓品系(SHRSR)、中風(fēng)型高血壓品系(SHRSP)、Milan高血壓品系(MNS)、鹽敏感品系(DS)、Lyon高血壓品系(LH)、Munster品系(SHM)和

Sabra高血壓品系(SBH)常用人類疾病動(dòng)物模型-

(三)自發(fā)腫瘤疾病動(dòng)物模型幾乎所有人類腫瘤都可在動(dòng)物中找到。小鼠乳腺腫瘤在C3H,A/He,DBA/2發(fā)病率高，在C3H雌性動(dòng)物月齡超過9個(gè)月后，發(fā)病率達(dá)100%；皮膚腫瘤在C57L/He,BR/cd；肝臟腫瘤在C3H,C3Hf,C3He,C57；淋巴網(wǎng)狀瘤在C58,AKRC57L；血管內(nèi)皮瘤在HK,BALB/C；白血病在AKR等發(fā)病率較高常用人類疾病動(dòng)物模型-

（一）心血管疾病動(dòng)物模型

1動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型常選用兔、豬、大鼠、雞、鴿、猴和狗等。常用的方法有高膽固醇、高脂肪飼料法，免疫學(xué)法、兒茶酚胺藥物注射法等。兔:優(yōu)點(diǎn)為敏感性高，容易造成模型，時(shí)間短，缺點(diǎn)為它的脂質(zhì)代謝與人類不同，兔表現(xiàn)為血源性泡沫細(xì)胞增多，解剖分布以胸動(dòng)脈為主，小動(dòng)脈常有病變。豬:與人類相似，結(jié)合胸X-線照射，可引起冠狀動(dòng)脈痙攣。狗:還需抑制甲狀腺功能，才能復(fù)制模型。大鼠:對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有自然抵抗力，高脂可發(fā)生凝血因子水平增高小鼠:各品系不同對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化易感性也不同。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型

2高血壓疾病動(dòng)物模型

可采用腎包扎法及腎動(dòng)脈縮窄法復(fù)制繼發(fā)性高血壓，用噪聲刺激復(fù)制神經(jīng)性高血壓模型。3心肌缺血和心肌梗死

電刺激法，雄兔麻醉后，用弱、強(qiáng)電交替刺激（0.8-1.6mA及4-6mA）右側(cè)下丘腦背側(cè)核，即可形成心肌缺血模型；藥物法，給大鼠或兔注射異丙腎上腺素，狗靜脈注射麥角新堿復(fù)制冠狀動(dòng)脈痙攣；冠狀動(dòng)脈阻斷法，用大鼠或狗麻醉，在冠狀動(dòng)脈套上壓迫環(huán)，復(fù)制心肌缺血和心梗模型。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型（二）神經(jīng)系統(tǒng)動(dòng)物模型1大鼠卒中模型

結(jié)扎大鼠中動(dòng)脈可形成卒中模型，該模型優(yōu)點(diǎn)是能產(chǎn)生非致命性孤立性病灶損害，可提供長(zhǎng)期的行為學(xué)和生物化學(xué)的研究。2兔腦積水模型

選用雌性幼兔，飼以限制維生素A飼料，可誘發(fā)兔腦積水。該模型易復(fù)制，可同時(shí)獲得較多胎兔和新生兔的樣本。通過血清維生素A的監(jiān)測(cè)，可控制血清中維生素A的濃度，有利進(jìn)行生化和形態(tài)學(xué)的研究。3誘發(fā)性大鼠紋狀體損害

將紅藻氨酸溶于人工腦脊液中注入大鼠紋狀體內(nèi)，可選擇性誘發(fā)亞急性或慢性紋狀體損害，該模型用于研究紋狀體神經(jīng)元變性引起的病變。4大鼠囊狀腦動(dòng)脈瘤

結(jié)扎大鼠頸總動(dòng)脈，同時(shí)佐以去氧皮質(zhì)酮和高滲鹽水處理，飼喂含有β氨基丙睛的飼料，即形成大鼠囊狀動(dòng)脈瘤模型。此模型用于研究人類腦動(dòng)脈瘤與血液動(dòng)力學(xué)的關(guān)系、病變的發(fā)展及發(fā)病機(jī)理。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型

（三）消化系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型

l小牛輪狀病毒性腸炎模型輪狀病毒能引起人類與許多動(dòng)物患感染，如小鼠、兔、羊、豬等，人類與動(dòng)物還可交叉感染。小牛輪狀病毒性腸炎模型有利于生產(chǎn)大量血清與抗原，是傳染病學(xué)、生理學(xué)研究用較好模型。2豚鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型豚鼠口服變質(zhì)角叉菜(從紅海藻中提取)溶液產(chǎn)生潰瘍性結(jié)腸炎，臨床表現(xiàn)與人類潰瘍性結(jié)腸類相似，是研究潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)理、綜合征對(duì)全身影響和治療方法的模型。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型

3病毒性肝炎動(dòng)物模型

人類病毒性肝炎病毒對(duì)宿主有強(qiáng)的選擇性，絨猴接種甲肝病人血漿后會(huì)產(chǎn)生肝損傷的生化改變和肝病變，發(fā)病絨猴的血清再接種絨猴，甚至傳5代以后，仍能引起肝病變?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)鴨肝炎病毒與人肝炎病毒特征十分相似，不少學(xué)者用鴨病毒性肝炎動(dòng)物模型進(jìn)行研究。免疫性肝炎疾病模型可用肝細(xì)胞膜蛋白加佐劑分次注射而產(chǎn)生動(dòng)物免疫性肝炎模型。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型

3肺氣腫動(dòng)物模型把木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰蛋白酶、蛋白溶解酶分別注入兔、大鼠、地鼠氣管內(nèi)誘發(fā)肺氣腫動(dòng)物模型。1978年Kartinsky和Snider曾總結(jié)自發(fā)性和誘發(fā)的肺氣腫動(dòng)物模型，在馬、兔、大鼠、小鼠中發(fā)現(xiàn)肺氣腫。發(fā)現(xiàn)花斑小鼠(Blotchymouse)的自發(fā)性進(jìn)行性全小葉肺氣腫的模型有遺傳性彈力纖維合成障礙。把肺氣腫的發(fā)生機(jī)制與彈力組織網(wǎng)遺傳性結(jié)合成缺陷聯(lián)系起來，為研究人類肺氣腫的病因開拓了思路。

4哮喘疾病動(dòng)物模型

狗是唯一可作為哮喘疾病動(dòng)物模型的動(dòng)物，當(dāng)受到抗原刺激后，臨床明顯表現(xiàn)是結(jié)膜炎、鼻炎和全身皮膚瘙癢癥，血中可測(cè)到ragweed抗原?？乖詺馊苣z激發(fā)過敏反應(yīng)后，畢革狗血漿中發(fā)現(xiàn)組胺和過敏慢反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)兩種物質(zhì)。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型

（五）泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型1Masugi型腎炎給兔、貓、狗注射異種抗腎血清可誘發(fā)與人腎小球腎炎相似動(dòng)物腎小球腎炎模型。2慢性腎小球腎炎模型

用異種動(dòng)物腎小球基底膜和弗氏佐劑，給綿羊注射，可獲得慢性腎小球腎炎。3血清病腎炎

注射異種血清蛋白，受試動(dòng)物產(chǎn)生可溶性抗原抗體復(fù)合物，沉淀于腎小球血管壁形成血清病腎炎。4腎衰動(dòng)物模型

給大鼠注射18%酪蛋白，一個(gè)月后復(fù)制出慢性腎衰大鼠動(dòng)物模型，動(dòng)物出現(xiàn)腎小球硬化，腎小球萎縮和腎小管鈣化。

常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型

（六）內(nèi)分泌與代謝:有手術(shù)、化學(xué)物質(zhì)損傷兩種方法1手術(shù)將犬作胰腺全切除術(shù)造成糖尿病后，陸續(xù)報(bào)道貓、大鼠、兔、豬、猴等切除80%-90%胰腺并受到高糖飲食刺激后，出現(xiàn)剩余β細(xì)胞退變衰竭而引起永久性糖尿病。2化學(xué)物質(zhì)損傷(l)鏈脲佐菌素(streptozocinSTZ)一次腹腔或靜脈注射30mg/kg-100mg/kg，但STZ造成糖尿病的同時(shí)，還可造成白內(nèi)障、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊(2)四氧嘧啶(alloxan)一次靜或腹注射30-150mg/kg，可使β細(xì)胞受到損害，復(fù)制糖尿病模型外還可造成肝、腎組織的損害，它在生理上不同于人類所患的糖尿病(3)環(huán)丙庚哌(cyproheptadine)給大鼠連續(xù)給藥4周后，出現(xiàn)胰島素β細(xì)胞的分泌顆粒逐漸消失。胰島素分泌在安靜時(shí)呈正常值，當(dāng)補(bǔ)充葡萄糖過量時(shí)，則不能引起胰島素的補(bǔ)充分泌，這與人類糖尿病患者的胰島素動(dòng)態(tài)極為相似，停藥一星期后，病態(tài)可自動(dòng)恢復(fù)正常，該模型比上述模型更接近于人體發(fā)病形式。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型

（七）腫瘤疾病動(dòng)物模型一般使用化學(xué)致癌物質(zhì)誘發(fā)動(dòng)物發(fā)生腫瘤。誘發(fā)小鼠肝臟腫瘤的化合物就有58種，誘發(fā)途徑口服、注射、埋藏、涂抹等，方法簡(jiǎn)單、操作容易、成功率高。常用方法有:1皮膚涂抹法將致癌物質(zhì)配制成溶液，反復(fù)涂抹皮膚，而復(fù)制出腫瘤，如用乙酰胺基的丙酮液涂抹皮膚復(fù)制皮膚癌。2注射法將致癌劑制成針劑，經(jīng)靜脈、腹腔、皮下等部位給動(dòng)物注射，如用氨基偶氮甲苯、揉酸等復(fù)制腫瘤。常用人類疾病動(dòng)物模型-誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型