他汀治療的常見(jiàn)問(wèn)題他汀治療常見(jiàn)問(wèn)題長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)心什么？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他?。块L(zhǎng)期使用會(huì)否降得太低？眾多的降脂方案如何取舍？（非他汀類，其他他?。﹦┝恳蕾囆越^大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN多見(jiàn)于開(kāi)始治療/增大劑量的頭3個(gè)月內(nèi),一過(guò)性增高常見(jiàn)絕大多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無(wú)明確關(guān)系（1/100萬(wàn)，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報(bào)道他汀可引起遺傳易感個(gè)體的肝臟自身免疫攻擊他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點(diǎn)及發(fā)生率轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

他汀安全性再添新證

已有肝臟疾患的人群，他汀治療并未增加肝損風(fēng)險(xiǎn)

他汀治療肝酶升高、非酒精性脂肪肝、丙肝、肝硬化、肝移植和肝癌患者的證據(jù)顯示，這些患者能從他汀治療中獲益，同時(shí)未增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，基于上述證據(jù)，這些人群無(wú)需停用他汀。OnofreiMD,etal.Pharmacotherapy.2008Apr;28(4):522-9他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸及處理他汀相關(guān)肝酶異常肝酶明顯升高（>3倍）減量或停藥,觀察（鑒別：酒，脂肪肝，肝炎，其他藥物），多為一過(guò)性。特別是治療初期肝酶輕度升高（<3倍），無(wú)癥狀，不需調(diào)整劑量，70%可自行下降。（過(guò)度焦慮患者減量觀察？）繼續(xù)治療并監(jiān)測(cè)中肝酶持續(xù)進(jìn)行性增高(>3倍)，考慮停藥觀察，排查原因即使減量或停藥，肝酶明顯升高伴有癥狀，黃疸，膽紅素升高，停藥轉(zhuǎn)消化科處理使用保肝藥可能有益？臨床表現(xiàn)比指標(biāo)更重要？

立普妥?安全可靠LDL-C降低百分比(%)03年12月份更新的數(shù)據(jù)庫(kù)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070ALT>3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)立普妥?(10-80mg)JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51CALT升高和LDL-C降低之間的關(guān)系

MIRACL：大劑量阿托伐他汀用于ACS人群，無(wú)論年齡，肝臟安全性良好肝酶升高發(fā)生率總結(jié)：AndersG.Olsson,etal.AmJCardiol2006online患者<65歲患者≥65歲阿托伐他?。╪=689)安慰劑（n=725)阿托伐他?。╪=849）安慰劑（n=823）ALT≥3倍正常上限3.3%0.2%3.2%0.5%AST≥3倍正常上限2.7%0.0%2.2%0.5%他汀治療常見(jiàn)問(wèn)題長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)心什么？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他?。块L(zhǎng)期使用會(huì)否降得太低？眾多的降脂方案如何取舍？（非他汀類，其他他?。┘∶干哳A(yù)防與處理不一定要測(cè)定基線CK，肌病易感性患者強(qiáng)烈推薦基線CK測(cè)定若患者肌肉癥狀不可耐受，不管CK水平如何，應(yīng)停用他汀。癥狀消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一劑量或較低劑量若癥狀可以耐受，CK正常或輕度升高(＜5ULN)，可繼續(xù)他汀治療(維持原劑量或減量)。如CK中度或明顯升高，則停用他汀發(fā)生橫紋肌溶解患者（>10ULN），應(yīng)停止他汀治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況泡沫細(xì)胞脂紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊復(fù)合性病變/破裂10歲開(kāi)始30歲開(kāi)始40歲開(kāi)始脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞和膠原血栓出血糞膽汁酸和中性固醇類

(~700mg/天)膽汁

膽固醇

(~1000mg/天)吸收(~700mg/天)肝臟合成*

(~800mg/天)腸(1300–1700mg/天)飲食膽固醇

(~300–700mg/天)肝外

組織膽固醇合成與吸收持續(xù)終生動(dòng)脈粥樣硬化自幼年開(kāi)始并持續(xù)進(jìn)展LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量停用他汀LDL-C會(huì)升高膽固醇70%是內(nèi)源性合成的他汀抑制HMG-CoA還原酶活性，膽固醇合成減少停用他汀，膽固醇將繼續(xù)合成，LDL-C水平升高他汀:HMG-CoA還原酶抑制劑膽固醇HMG-CoA甲羥戊酸(膽固醇前體)××HMG-CoA還原酶+動(dòng)脈粥樣硬化是長(zhǎng)期系統(tǒng)性疾病他汀不僅僅是降脂藥更是抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物也是卒中預(yù)防的藥物他汀需要長(zhǎng)期應(yīng)用他汀治療常見(jiàn)問(wèn)題長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)心什么？腦出血？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量？LDL-C基線水平不高，是否需用他汀？長(zhǎng)期使用會(huì)否降得太低？眾多他汀要如何取舍？他汀大型臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)論他汀治療安全，并顯著降低心血管危險(xiǎn)他汀降低心血管危險(xiǎn)的程度：1）取決于基礎(chǔ)心血管危險(xiǎn)程度；2）取決于他汀治療獲得的LDL-C降低的幅度；3）不取決于（independentof）治療前的LDL-C水平摘自O(shè).FaergemanEHJ2004Circulation.2007;116:613-618.即使LDL-C<40mg/dL的患者，應(yīng)用他汀也可改善生存率基線LDL-C（mg/dL）121086<4040-4950-59P=0.24P=0.08420年死亡率(%)對(duì)照組他汀P=0.03因素調(diào)整后，HR,0.51;95%CI,0.33to0.79他汀用多久？Thelonger，thebetter！2007WHO心血管疾病預(yù)防指南他汀治療常見(jiàn)問(wèn)題長(zhǎng)期使用他汀我們擔(dān)心什么？腦出血？肝臟損害？肌肉損害？LDL-C達(dá)標(biāo)后能否停藥/減量？基線LDL-C水平不高，能否用他汀？長(zhǎng)期使用會(huì)否降得太低？眾多他汀要如何取舍？瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益？？？？？？LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？2005年來(lái)自荷蘭臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的回顧性分析：

阿托伐他汀比其他他汀,能更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累積無(wú)事件比率治療時(shí)間（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR

0.70

（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.0006241218363001052015302535P=0.12（％）患者安慰劑瑞舒伐他汀月2007年CORONA研究曾以失敗告終：瑞舒伐他汀未能顯著減少患者主要終點(diǎn)事件NEnglJMed2007;3578%主要終點(diǎn)：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中NEnglJMedonline

同期發(fā)表評(píng)論討論CORONA研究血脂水平顯著改善LDL-C↓44%HDL-C↑2mg/dL（變化百分比）終點(diǎn)事件無(wú)顯著獲益X可能原因：入選人群老年高危這些患者得到了充分治療他汀對(duì)心衰的影響可能有更復(fù)雜的機(jī)制FrederickA.etal.nengljmed10.1056/NEJMe0707221以上研究給我們的啟示：臨床實(shí)踐中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管獲益仍有顯著差異。不能根據(jù)LDL-C降幅，簡(jiǎn)單推斷他汀的療效等式瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益除LDL-C外，可能尚有其它機(jī)制影響他汀的臨床獲益//////立普妥，降脂強(qiáng)效，安全可靠頭對(duì)頭研究中LDL-C降低幅度>50%無(wú)劑量相關(guān)的肌肉副作用；臨床應(yīng)用中與華法令無(wú)藥物相互作用；腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量；以下情況無(wú)劑量受限：維拉帕米、胺碘酮、紅霉素和吉非貝齊瑞舒伐他汀辛伐他汀√√√√√×××××××1.PrescribinginformationforCrestor2.PrescribinginformationforVytorin3.PrescribinginformationforZocor阿托伐他汀CURVESNASDACPediatricsStudy降脂療效臨床終點(diǎn)替代終點(diǎn)非心血管亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHGAINREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVEIT*代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVEIT*立普妥?里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：超過(guò)400項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目入選患者超過(guò)80,000名立普妥?

：

在冠心病患者中積累了廣泛的循證證據(jù)*ARMYDA-1、GREACE、PROVEIT和ARBITER為非輝瑞贊助研究立普妥?

六項(xiàng)研究推動(dòng)指南修改他汀已完成臨床終點(diǎn)研究影響血脂指南更新的研究數(shù)目立普妥?13416*10*6項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀立普妥?

：卓越源自獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)活性代謝產(chǎn)物—對(duì)HMG-CoA還原酶抑制活性與母化合物相似,半衰期更長(zhǎng)(20-30h)—直接抑制血管壁及肝臟中的膽固醇合成—更強(qiáng)抗氧化能力AmJCardiol,2005;96(suppl):11F-23F阿托伐他汀獨(dú)特的取代基，和藥效基團(tuán)共同作用生成獨(dú)特的羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨(dú)有OOFOHOHCa++OCH3H3CNNHC藥效基團(tuán)取