惡性黑色素瘤的診治內科進修生班第1頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五惡性黑色素瘤(Malignantmelanoma)來源于黑色素細胞黑色素細胞由神經管多能干細胞的成黑素細胞分化而來，分布于表皮與真皮交界處、鱗狀細胞覆蓋的粘膜、牙垠、葡萄膜、腦膜不含黑色素細胞的部位也可能發生黑色素瘤，如肌腱和腱膜的透明細胞肉瘤在生理狀態下，黑色素細胞很少增殖，其生存、遷移及分化受特定基因以及表達于自身與鄰近細胞表面和細胞外基質的一系列分子調控發病率：澳大利亞17/10萬；美國10/10萬中國：？很低腫瘤醫院2000年－2002年新診斷30人/年第2頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五美國惡性黑色素瘤發病率和死亡率上升情況發病率不斷上升第3頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五不同人種和年齡階段黑色素瘤的發病率第4頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五危險因素風險系數遺傳≧3名一級親屬患病史35～70

其他家族史3痣

多發良性痣（>100個）11

多發不典型性痣11既往皮膚腫瘤史

黑色素瘤史8.5

其他皮膚惡性腫瘤史2.9免疫抑制狀態

器官移植受者3

艾滋病患者1.5日光敏感性I型皮膚（易曬傷而不易曬黑）1.7

雀斑2.5

藍色角膜1.6

紅發2.4UV暴露史

發皰性曬傷史2.5第5頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五黑色素瘤的發展過程（Clark模型）第6頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五TNM分期AJCC2002版對1997版大幅修訂依據：13個癌癥中心和協作組的17600例惡性黑色素瘤患者的詳細資料，所有患者均未行術后輔助治療預后分析：1）局限性黑色素瘤（I～II期）：腫瘤厚度和潰瘍形成是最重要的預后相關因素，而對于T1的病例，腫瘤浸潤深度也有重要意義2）局部轉移性黑色素瘤（III期）：轉移淋巴結的數目、大小（轉移淋巴結腫瘤負荷）、原發灶潰瘍形成情況、淋巴管內轉移情況（過路轉移灶或衛星病灶形成）是最重要的預后相關因素；3）遠處轉移性黑色素瘤（IV期）：遠處轉移灶的數目、解剖位置以及血清乳酸脫氫酶水平是最重要的預后相關因素第7頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五更改項目1997版2002版說明原發灶厚度次要預后因素T分期的主要標準，與轉移風險相關

.75mm,1.5mm,4mm1mm,2mm,4mmClark分級T分期的主要標準只限于T1期薄病灶預后相關潰瘍形成未包括作為T分期的次要標準局部進展期病灶衛星病灶T分期屬于N分期淋巴管內轉移淋巴結直徑

N分期的主要標準去除與預后無關淋巴結數目未包括N分期的主要標準淋巴結顯微病灶未包括N分期的次要標準肺轉移M1b單列預后較好LDH水平未包括M分期的次要標準IV期的預后相關

2002版和1997版的差異第8頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五

腫瘤厚度潰瘍形成情況

Tx原發腫瘤情況無法評估T0無原發腫瘤存在證據Tis原位癌T1≦1.0mma:無潰瘍形成和ClarkII/III級

b:有潰瘍形成或ClarkIV/V級T21.01～2.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T32.01～4.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T4﹥4.0mma:無潰瘍形成b:有潰瘍形成T分期第9頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五①潰瘍形成：指病理組織學檢查發現原發灶表面的表皮層不完整②Clark分級：

I級：腫瘤在完整的基底膜之上（原位癌）

II級：腫瘤進入真皮乳頭層

III級：腫瘤達到真皮乳頭層與網狀層之間

IV級：腫瘤侵入真皮網狀層

V級：腫瘤侵入皮下脂肪層第10頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五

轉移淋巴結數目轉移淋巴結大小Nx無法評估N0無區域淋巴結轉移證據N11個a:微小③b:臨床可見N22～3個a:微小，b:臨床可見，

c:過路或衛星轉移灶，而不伴淋巴結轉移N3≧4個，淋巴結互相融合成團，過路或衛星轉移灶伴淋巴結轉移N分期第11頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五

轉移灶部位血清LDHMx遠處轉移灶情況無法評估M0無遠處轉移證據M1皮膚、皮下軟組織或遠處淋巴結轉移正常M2肺轉移正常M3其他內臟器官轉移升高M分期第12頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五0TisN0M0IAT1aN0M0IBT1bN0MOT2aN0M0IIAT2bN0M0,T3aN0M0IIBT3bN0M0,T4aN0M0IICT4bN0M0IIIAT1-4aN1aM0,T1-4aN2aM0IIIBT1-4bN1aM0,T1-4bN2aM0,T1-4aN1bM0,T1-4aN2bM0,T1-4aN2cM0,T1-4bN2cM0IIICT1-4bN1bM0,T1-4bN2bM0

任何TN3M0IV任何T任何N任何M

臨床分期第13頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五問題1997版和2002版無連續性強調淋巴顯像和前哨淋巴結活檢國內前哨淋巴結活檢？分期不準LDH第14頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T分期淋巴結5年生存率％10年生存率％P值T1aN-(n=379)94±2.086±4.00.0035N+(n=15)64±17.764±17.7T2aN-(n=1480)94±0.886±1.6﹤0.0001N+(n=150)73±5.673±5.6T3aN-(n=808)86±1.673±2.4﹤0.0001N+(n=177)59±6.053±5.1T4aN-(n=203)75±3.963±6.10.0116N+(n=66)61±7.441±11.4微小轉移對預后的影響第15頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五17600例I～IV期黑色素瘤患者遠期生存情況第16頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五惡性黑色素瘤的遠期生存率

分期5年生存率10年生存率I期93％85％II期68％55％III期45％36％IV期11％6％第17頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五治療原則以手術為主的綜合治療I～III期患者應根治性切除原發灶和受累淋巴結,依據復發風險選擇輔助性IFN-α治療或參加臨床試驗。多個淋巴結和結外軟組織受累的IIIC期患者可輔助性放療IV期和復發患者應個體化治療，選擇免疫治療、化療、生物化療或參加臨床試驗第18頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五手術原則足夠切緣：T1期：切緣距腫瘤1.0cm；T2～T4期：切緣距腫瘤2cm；如為面部等有美容要求的特殊部位，或較難切除以及廣泛切除后難以愈合的部位，邊緣可為1～2cm區域淋巴結切除：淋巴結清掃數目腹股溝區不少于10枚，腋窩區不少于15枚，頸部不少于15枚并應包括I～V區淋巴結，必要時切除腮腺；腹股溝淋巴結受累者若盆腔CT提示髂窩或閉孔淋巴結轉移，或3枚以上淺表淋巴結轉移，則應行深部腹股溝淋巴結清掃術（清掃髂窩及閉孔淋巴結）前哨淋巴結活檢陰性者不行預防性區域淋巴結切除第19頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五復發風險①低危：0～I期②中危：IIA期③高危：IIB期、IIC期、III期、非皮膚原發者④極高危：IV期第20頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五輔助治療大劑量IFN-a有助于減少復發,尤其是單個淋巴結受累者腫瘤疫苗、自體淋巴細胞治療和單克隆抗體等治療方法的輔助治療價值尚不明確沒有證據提示輔助化療（單藥或聯合化療）能減少高危患者的復發率第21頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五（一）IFN-a1.機制：1）免疫調節；2）抑制血管生成；3）直接抑制腫瘤細胞生長2.大劑量IFN-α輔助治療黑色素瘤的證據主要來自E1684、1690和16943項III期臨床試驗。在上述臨床試驗中淋巴結受累患者占大多數，不能肯定大劑量IFN-α輔助治療能否使無淋巴結受累（II期）的高危復發患者受益3.大劑量IFN-α的價值:改善高危患者RFS，對OS的影響尚有爭議。4.大劑量IFN-α毒副作用明顯，大多數中國人不能耐受。5.小劑量IFN-α對生存無改善，中等劑量的價值不明6.推薦IFNa-2b,IFN-r無效第22頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五大劑量IFN-a的臨床證據研究編號IFN-α2b劑量對照組病例數分期中位隨訪期RFSOSE168420MU/m2I.V.5天/周×4周，觀察287IIB,IIC6.9年＋＋

10MU/m2S.C.3次/周×48周III（89％）12.6年＋—E1690A:20MU/m2I.V.5天/周×4周，觀察642

IIB,IIC6.2年A：＋－

10MU/m2S.C.3次/周×48周IIIB:3MUS.C.3次/周×2年B：－－E169420MU/m2I.V.5天/周×4周GM2774同上1.9年＋＋

10MU/m2S.C.3次/周×48周疫苗第23頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五大劑量IFN-a的常見毒副作用急性:發熱、寒戰、頭痛、惡心、食欲減退、肌痛、粒細胞減少、轉氨酶升高慢性：乏力、抑郁、認知障礙、消瘦、食欲減退、皮疹300－600－900萬單位遞升方案每月查WBC和肝功能第24頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五（二）疫苗（抗原+佐劑）抗原：肽、蛋白質、細胞、核酸佐劑：明礬、BCG、NDV

細胞因子－GM-CSFAPC－DC

蛋白質：HSP第25頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第26頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1.Canvaxin病人：IV期，根治術后疫苗－Canvaxin：3株細胞系（8x10E（6)/株）、混合、照射，表達20種以上的腫瘤抗原方案：1次/2周x5→1次/月x10→1次/6月到第5年底HsuehEC.JCO,2002;23(11):4549第27頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第28頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第29頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五中國的具體情況不能耐受大劑量IFN-a

我們的輔助治療方案：高危復發者，生物化療2程后小劑量IFN-a維持治療1年，有條件者加上腫瘤疫苗（DC-CIK，4-6次/前2年）第30頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五轉移性黑色素瘤

第31頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五藥物病例數CR+PR（％）

DTIC193620TMZ5621BCNU12218CCNU27013DDP18823CBP5814VCR5212VLB6213VDS27314IFO3611PTX6518DOC30171.化療單藥對黑色素瘤的有效率第32頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五DTIC單藥是標準治療(有效率20％，平均緩解期5.7個月）—DTIC200-250mg/m2,d1-d5,3周重復—DTIC400mg/2,d1-d3，3周重復—DTIC850mg-1000mg/m2，d1，3周重復

以DTIC為基礎的聯合化療提高有效率（20％－40％）和毒性，不改善生存—CVD:DDP/VLB/DTIC—Dartmouth:DDP/CCNU/DTIC/TAMTMZ可能有助于減少腦轉移第33頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2.細胞因子治療IL-2的原理：1)通過誘導NK細胞激活、促進LAK細胞產生,2)誘導其他一些細胞因子如TNF、IFN-γ大劑量IL-2方案：60萬至72萬IU/kg，靜脈注射，每8h1次，不超過15次副作用：低血壓、心律失常、肺瘀血、肝腎功能損害、精神異常、骨髓抑制療效：270例，有效率為16％，CR6％，中位有效時間為8.9個月，中位CR持續時間可達59個月以上不清楚降低IL-2劑量對療效的影響第34頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五大劑量IFN-a單藥平均有效率16％GM-CSF胸腺肽a1(日達仙）第35頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五3.生物化療（MDAnderson）入組190例，其中21例III期，169例IV期化療組：CVD，生物化療組：＋IL-2、IFN-a

生物化療組化療組有效率48％25％CR7％2％全組OS11.9月9.2月RR者OS18.4月15.7月有效部位：淋巴結、軟組織、肺轉移血小板減少和貧血明顯增加第36頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Kaplan–Meieranalysisofprogression-free(A)andoverall(B)survivalforpatientswithdistantmetastaticmelanomaaccordingtoserumlossofheterozygosity(LOH)statusattheinitiationofconcurrentbiochemotherapyTabackB,etal.JNatlCancerInst2004;96:152–6個體化生物化療第37頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Survivalofpatientswithmetastaticmelanomabiochemotherapy(dacarbazine,vinblastine,cisplatin,IL-2,andIFN-2)bycombinationofIFN-g(+874A!T),IL-10(1082G!A),andERCC1(codon118)genepolymorphismsLiuD,etal.ClinCancerRes,2005,11:1237第38頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.腫瘤疫苗對轉移性黑色素瘤的有效率低下有效患者療效持久第39頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五RosenbergSA.NatMed2004;10(9):909第40頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.1異體腫瘤細胞疫苗Melacine由來源于2個不同惡性黑色素瘤患者皮下轉移灶建立的細胞系制成：①Mel-D，表達HLA-I,II類分子；②Mel-S，表達HLAI類分子。每支疫苗含20×106細胞數的裂解物,表達的黑色素瘤抗原包括：gp100，神經節苷脂GD2、GD3，酪氨酸酶，MART-1/Melan-A，TRP-1，MAGE-1、2、3，HMW-MAA等第41頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Melacine治療轉移性黑色素瘤

（140例，加拿大）MelacineDartmouth有效率7.1%10%中位OS281天362天P<.05與化療相當，但疫苗組生活質量明顯提高，加拿大批準上市第42頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Melacine治療失敗的18例IV期黑色素瘤患者，治療結束2周后改用IFN-α5MU/m2，3次/周治療，可取得44％的有效率和27.8％的CR率，有效者中位生存期達36個月第43頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Melacine聯合小劑量IFN-a輔助治療604例III期黑色素瘤術后聯合治療組接受Melacine接種1次/周×4次，1次/4周×1次，繼以1次/8周，第4周起予IFN-α5MU/m2，3次/周，共治療2年；IFN-α單藥組應用IFNα-2b20MU/m2，5次/周×4周，10MU/m2，3次/周×48周中期分析示聯合治療組中位RFS31個月，大劑量IFNα-2b組25個月（P>0.05），中位生存期尚未達到，但Melacine聯合小劑量IFN-α組毒性較低第44頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.2樹突狀細胞（DC）

-職業抗原遞呈細胞

免疫系統的哨兵源于骨髓CD34＋細胞未成熟時攝取、加工抗原→成熟后遞呈抗原到CD4＋和CD8＋T淋巴細胞成熟DC:多突起、高表達MHC-I、II類分子，高表達免疫共刺激分子和細胞因子第45頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五DC疫苗抗腫瘤的機理激活記憶T淋巴細胞，致敏原初T淋巴細胞，打破免疫耐受誘導產生大量CD8＋CTL細胞和激活CD4＋T細胞激活NK、NKT細胞啟動效應細胞遷移到腫瘤部位保持效應細胞在腫瘤部位抑制腫瘤血管生成（細胞因子？）第46頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五樹突狀細胞疫苗第47頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五DC疫苗的臨床試驗從1996年到2003年底,報告于著名醫學雜志、ASCO、AACR、ASH的臨床試驗98個,累計>1000例病種:>20種,黑色素瘤、腎癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤…試驗設計：I、II期，前列腺癌III期（－)小樣本、多種制備方法、免疫方案和免疫檢測指標第48頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第49頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第50頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第51頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第52頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Vaccinationofmelanomapatientswithpeptide-ortumorlysate-pulseddendriticcells

NatMed.1998Mar;4(3):328-32.NestleFO,AlijagicS,GillietM,SunY,GrabbeS,DummerR,BurgG,SchadendorfDDepartmentofDermatology,UniversityofZurichMedicalSchool,Switzerland16例轉移性MM，2CR，3PR＋MR2003年4月提前關閉III期臨床試驗第53頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2004年ASCO，德國SchadendorfIII期隨機對照研究，比較在IV期黑色素瘤自體多肽抗原負載的DC疫苗與DTIC化療的療效

DC組化療組RR3.8％5.5％中位TTP2.8個月3.2個月中位OS9個月11個月第54頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五4.3熱休克蛋白疫苗HSP抗原遞呈的分子伴侶HSP疫苗IV期黑瘤

CR2/28SD3/28第55頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗前）第56頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗16個月后）第57頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1例HSP疫苗治療后CR患者（接種疫苗32個月后）第58頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五5.淋巴細胞祛除性化療聯合TIL治療轉移性黑色素瘤PrepareCTLfromTIL（高親和力克隆）CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細胞，尤其是Tr）WhenLymphocyte<20/mm3,CTLinfusion(averge7.8(2.3~13.7)x10(10),followedbyIL-2720,000u/kgtidtotolerance(2~12dose)（維持CTL活性）DudleyME.Science，2002；298,850–854第59頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Response13metastaicmelanoma,heavilypretreatedPR6casesResponsesite:lung,liver,lymphnode,intraperitonealmass,cutaneousandsubcutaneoussite第60頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第61頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第62頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第63頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五6.小分子靶點藥物第64頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Sorafenib單藥:PR1/20(5％)Sorafenib+PTX+CBPRR11/35（31％）

SD19/35（54.3％）第65頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第66頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第67頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小結2002版黑色素瘤的TNM分期與1997版無連續性分子靶點藥物治療尚無無重大突破，輔助治療以IFN-a為主，姑息治療以化療或生物化療為主第68頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎癌的治療第69頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎細胞癌（WHO，1998）腎透明細胞癌（90％）乳頭狀腺癌嫌色細胞癌腎直管癌顆粒細胞癌梭形細胞癌囊腫伴腎細胞癌起源：透明細胞癌－近曲小管，其它－遠曲小管第70頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T分期定義Tx:原發腫瘤不能評價T0:原發腫瘤未能證實T1:腫瘤最大直徑≦7cm,且局限于腎內

T1a:腫瘤最大直徑≦4cm，且局限于腎內

T1b:腫瘤最大直徑≦7cm，但>4cm,且局限于腎內T2:腫瘤最大直徑>7cm,且局限于腎內T3:腫瘤侵犯大血管、腎上腺和腎周圍組織，但仍局限于腎周圍筋膜內

T3a:腫瘤侵犯腎上腺、腎周圍組織，但局限于腎周圍筋膜內

T3b:肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或膈下靜脈

T3c:肉眼可見腫瘤侵犯膈上靜脈或靜脈壁T4:腫瘤侵犯腎周圍筋膜以外第71頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五N分期定義Nx:區域淋巴結不能評價

N0:無區域淋巴結轉移

N1:單個區域淋巴結轉移

N2:多于1個區域淋巴結轉移（備注：若行淋巴結切除，病理檢查至少包括8個淋巴結）第72頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五臨床分期分期TNMIT1N0M0IIT2N0M0IIIT1-3N1M0T3N0M0IVT4N0-1M0

任何TNM1第73頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五治療原則以手術為主的綜合治療臨床I期～III期患者行根治行腎切除術，特殊情況，如腫瘤直徑小于4cm、雙側腎癌、孤立腎、對側腎功能不良等，行單純腎癌切除術IV期病人行姑息性腎切除術不僅能緩解癥狀和還能提高免疫治療有效率。禁忌手術時可采用腎動脈栓塞控制血尿第74頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五5年生存率I、II期：50％～80％III期：35％～50％IV期：2％，中位生存18月第75頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五高危復發T>=7cmN(+),N2（多個區域淋巴結受累）2年DFS15％

T3c（腫瘤侵犯橫膈以上腔靜脈）2年無病生存率（DFS）25％第76頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五輔助治療IFNaIII期臨床試驗3項（-）IL-2：1項陰性腫瘤疫苗：2項，腫瘤裂解物1項（＋）腫瘤細胞+BCG1項（-）第77頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IFN-a(ECOG)

病人：pT3-4a或N＋

283例方案：IFN-α3MU/M2，d1,5MU/M2,d2,20MU/m2，d3-5，每3周1療程，重復12次

隨訪：中位隨訪10.4年第78頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五結果IFN-a組觀察組中位DFS（年）2.23.0中位生存（年）5.17.4第79頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五自體腫瘤細胞疫苗德國55單位隨機III期558例病人疫苗：腫瘤組織→單細胞懸液→IFNγ＋VitE孵育→5x10E(6)/份→凍融→細胞裂解液→皮內接種，4周1次，共6次JochamD,etal.Lancet,2004,363:594第80頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第81頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第82頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T3N0治療結果5yPFSmTTP25％TTPVaccine67.5％未到47.8月Control49.7％51.5月13.5月第83頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第84頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T3N（＋）Vaccine4/6復發Control2/5復發第85頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五T2N0治療結果5yPFSmTTP25％TTPVaccine81.3％未到未到Control74.6％未到58.9月第86頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第87頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五結論疫苗延長T3N0病人的生存時間第一個陽性III期臨床試驗，腎癌免疫治療的“milestone”第88頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五轉移性腎癌

-細胞因子治療第89頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IL-2大劑量IL-2有效率7％～23％（平均14％），其中1/3達完全緩解。中位有效時間21個月，有效部位包括肝、腎、腎床、腎上腺、肺和淋巴結等處轉移明顯副作用，主要系血管滲透性增加引起的低血壓、肺水腫、腎功能受損，以及室上性心動過速、嘔吐、腹瀉、精神錯亂、呼吸困難、血小板減少癥、寒戰、發熱和不適等,早期治療相關死亡達2％～4％第90頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小劑量IL-2可能有效Bordivin報告極低劑量IL-2方案為皮下注射IL-23MU，一日2次，每周5天，持續6周。如果疾病無進展，休息21天后重復1療程，隨后每月治療5天，直到疾病進展為止92例轉移性腎癌病人完全緩解率2％、部分緩解率21％、穩定40％，中位有效時間25月，5年生存率9％第91頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2005年1月，美國細胞因子工作組公布的III期臨床試驗結果顯示，大劑量的IL-2治療轉移性腎癌的有效率為23.2％,而低劑量IL-2加IFN的有效率僅為9.9%有效者療效持久，以大劑量IL-2療法尤其明顯。2000年Rosenberg報告255例轉移性腎癌患者接受大劑量IL-2治療，有效率15％，中位生存時間16.3月，但是，部分緩解者疾病進展時間（TTP）為20月，完全緩解者TTP超過80月，估計5年生存率達10％～20％第92頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IFN-αIFN-α單藥于轉移性腎癌的有效率介于8％～26％之間，完全緩解率為2%～7%，部分緩解病人的中位進展時間是10個月最常見有效部位是肺和淋巴結治療開始到臨床上觀察到療效的時間通常是1～3個月，個別患者在6個月之后顯效，有效或穩定者IFN-α可持續治療1年以上第93頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎切除后IFN-α療效提高TTPMSTEORTC

手術＋IFN-α5月17月

IFN-α3月7月Flanigan

手術聯合IFN-α11.1月

IFN-α8.1月肺轉移、體力狀況較好、無不良預后因素者宜先行腎切除術，再接受IFN-α治療第94頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IL-2＋IFN：有效率提高，遠期生存無變化多項臨床試驗顯示IFN聯合IL-2治療轉移性腎癌有效率約11%～27%2項IL-2聯合IFN-α的III期臨床試驗未能顯示優于IL-2單藥。1998年德國Negrier報告IL-2、IFN-α2a和IL-2＋IFN-α2a有效率分別為6.5％、7.5%和18.6%，1年無事件生存率為15％、12％和20％，但3組的總生存率無差異IFN-α治療失敗后用IL-2的療效也差，反之亦然第95頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五影響細胞因子療效的因素腦轉移、肝轉移、兩個或兩個以上部位轉移、未行腎切除、1年內復發轉移、PS評分>1、半年內體重減輕>10%、血紅蛋白<6.3mmol/L、嗜中性粒細胞>6×109/L、LDH>280U/L、血沉≥70mmHg/h第96頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五3分法預測細胞因子治療反應體力狀態（0/1）、腫瘤復發間隔時間(≥24月/<24月)和轉移部位數量（1/>1）各1分

中位生存時間（天）

IL-2IFN-a化療1分5706523522分3203152023分177193158

第97頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五生物化療德國HannoverAtzpodien的IIF8周方案：第1周：IFN-α5MU,周一；IL-210MU,2次/日，周二至周五第2－4周：IFN-α5MU＋IL-22.5MU,周一、周三和周五第4－8周：IFN-α10MU＋5-Fu1000mg，周一，IFN-α10MU,周三和周五第98頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五療效1993年該協作組報告該方案對轉移性腎癌的總有效率達39％，完全緩解率17％，部分緩解率22％，中位生存時間17.5月2005年

IIF8周＋13-順式維甲酸+IFN/VLBRR(%)312720PFS（月）675MST（月）252716第99頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五IIF5天方案（MDAnderson）IIF5天方案：IFN-α4MU/m2/d，皮下注射，IL-22MU/m2/d，持續靜脈滴注，5-Fu600mg/m2/d，持續靜脈滴注，第一至第五天。28天1療程，用2－4療程27例轉移性腎癌，完全緩解16％、部分緩解31％，有效部位包括肺、淋巴結、軟組織和骨IIF5天方案適用于中國人第100頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五分子靶點治療第101頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五癌基因抑癌基因環境因素遺傳因素正常癌基因抑癌基因癌變

腫瘤

腫瘤是基因病第102頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五惡性腫瘤的生物學特征自我滿足的生長信號對生長抑制信號不敏感逃避凋亡無限復制的潛能血管生成侵襲和轉移免疫逃逸第103頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五受體（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2條主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT

信號通路調節和控制腫瘤的生物學行為第104頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小分子靶點藥物和單克隆抗體主要抑制癌基因信號

第105頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五小分子靶點藥物名稱靶點適應癥上市時間GlivecKit/PDGFR/BCR-ABLGIST、CML2001IressaEGFRNSCLC2002TarcevaEGFRNSCLC2004Sorafenib多靶點腎癌、肝癌2005Sutent多靶點腎癌、GIST2006ZD6474EGFR/Her2甲癌2006Bortezomib

蛋白酶體多發性骨髓瘤2003第106頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第二代直接作用于靶細胞的分子靶點藥物第107頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五腎細胞癌的分子生物學特點VonHippel-Lindau(VHL)抑癌基因突變>75％高表達VEGF、TGF-a、PDGF、EGFR高表達MDR第108頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五pVHL與HIF的相互作用及其信號轉導。(a)VonHippel–Lindau基因編碼的蛋白(pVHL)是腫瘤的抑制蛋白，在有氧的情況下能結合HIF-α形成復合物。此復合物隨后被蛋白酶降解。(b)在pVHL突變或功能異常或缺氧時，此復合物不能形成，并導致HIF-α的聚集。隨后，HIF-α轉移至細胞核，與HIF-β形成二聚體,導致一些乏氧可誘導的基因轉錄，如某些生長因子VEGF,PDGF,bFGF,促紅細胞生成素和TGF-α第109頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第110頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五抗血管生成主要靶標抗細胞增殖主要靶標藥物VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTORAvastinSorafenibSutentTarcevaAG-013736CCI-779靶向抗血管生成和抗細胞增殖作用第111頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五1.SORAFENIBBay43-9006FDA:2005.12靶點：多靶點VEGFR/kit/PDGFR/Raf…適應癥：轉移性腎癌、肝癌用法：400mg/d，bid第112頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Sorafenib的開發過程第113頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第114頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五II期randomizeddiscontinuationtrial(RDT)試驗第115頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五TARGETs試驗PhaseIIITreatmentApproachesinRenalcancerGlobalEvaluationTrial隨機、雙盲、安慰劑的多中心研究903例,19個國家，117個腫瘤中心第116頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五安慰劑索拉非尼400mgbid1:1隨機化N=903入選標準組織學/細胞學證實為不可切除性和/或轉移性疾病細胞組織透明可測量性疾病最近8個月內系統性治療失敗ECOG體力狀況0或1器官功能良好沒有腦轉移低風險Motzer組除外TARGETs研究 216例安慰劑組病人揭盲，轉服索拉非尼索拉非尼400mgbid第117頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第118頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五*研究者評價;

患者最晚于數據收集起始日期2005-5-31前6周隨機入組DatafromEscudierB.ECCO;November3,2005;Paris,France.最佳反應率

(RECIST標準)治療組(n=451)安慰劑組(n=452)CR(%)1(<1)0(0)PR(%)43(10)8(2)SD(%)333(74)239(53)PD(%)56(12)167(37)第119頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第120頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五亞組分析年齡（65歲)復發時間（1.5年)肝、肺轉移既往細胞因子治療（IL-2、IFN-a）對sorafenib療效無影響人種？第121頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五副反應皮疹40％手足綜合癥30％腹瀉43％疲乏37％I－II度第122頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五2.SUTENTSunitinib、SU11248FDA:2006.1多靶點：VEGFR、PDGFR、KIT、FLT3、RET抑制Tr細胞（CD4＋CD25＋CTLA-4+T細胞）適應癥:轉移性腎癌，伊馬替尼耐藥的GIST用法：50mg/d，持續4周，休息2周第123頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第124頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五SUTENT一線治療轉移性腎癌SUTENTIFN

病例數375375

有效率24.8％4.9%PFS47.3周24.9周第125頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五第126頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五受體（EGFR、Kit、PDGFR、VEGFR…)2條主要通路Ras-raf-MAPKPI3K/AKT

第127頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五3.CCI-779Temsirolimus(TEMSR,CCI-779)

mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶點）抑制劑第128頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五Mammaliantargetofrapamycin(mTOR)signalingpathways.ActivationofmTORviagrowthfactorsandenvironmentalnutrientsdownstreamsignalingfrommTOR.第129頁，共152頁，2023年，2月20日，星期五OverallSurvivalbyTreatmentArmIFN(Arm1)TEMSR(Arm2)TEMSR+IFN(Arm