1.離子通道概論

離子通道概念、特性、分類、生理功能、分子結構及門控機制。2.作用于離子通道的藥物作用于鈉通道的藥物作用于鉀通道的藥物：鉀通道阻滯藥及鉀通道開放藥

內容提要第一頁，共28頁。內容提要鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥概念鈣通道阻滯藥分類鈣通道阻滯藥作用機制鈣通道阻滯藥藥理作用及臨床應用第二頁，共28頁。教學基本要求掌握：掌握離子通道特性、分類及生理功能。鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用及臨床應用。熟悉：鈣通道阻滯藥的作用機制。了解：離子通道的分子結構及門控機制；作用于離子通道的藥物。

第三頁，共28頁。第一節離子通道概論

離子通道（ionchannels）是細胞膜中的跨膜蛋白質分子，在脂質雙分子層膜上構成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎。第四頁，共28頁。第一節離子通道概論一、離子通道的特性1.離子選擇性： 某一種離子只能通過與其相應的通道跨膜擴散。2.門控特性： 離子通道一般都具有相應的閘門，通道閘門的開啟和關閉過程稱為門控（gating）。第五頁，共28頁。第一節離子通道概論二、離子通道的分類1.電壓門控離子通道（voltagegatedchannels）：即膜電壓變化激活的離子通道。2.配體門控離子通道（ligandgatedchannels）：由遞質與通道蛋白分子上的結合位點相結合而開啟。第六頁，共28頁。第一節離子通道概論（一）鈉通道 鈉通道（sodiumchannels）是選擇性允許Na+跨膜通過的離子通道。目前對鈉通道特征、門控動力學及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要是電壓門控離子通道，其功能是維持細胞膜興奮性及其傳導。在心臟、神經和肌肉細胞，動作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內流引起動作電位的0期去極化。現已克隆出9種人類鈉通道基因。第七頁，共28頁。第一節離子通道概論（二）鈣通道 鈣通道（calciumchannels）在正常情況下為細胞外Ca2+（[Ca2+]o）內流的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細胞興奮時外鈣內流的最主要途徑，分布于各種興奮細胞，是心肌動作電位2相平臺期形成的主要離子流。第八頁，共28頁。第一節離子通道概論表21-1幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA：一種蜘蛛毒素第九頁，共28頁。第一節離子通道概論（三）鉀通道 鉀通道（potassiumchannel）是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。鉀通道按其電生理特性不同分為：1.電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時外向鉀通道Ito，起博電流If。2.鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）電導鈣依賴性鉀通道3個亞型。3.內向整流鉀通道，包括內向整流鉀通道（KIR），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）。第十頁，共28頁。第一節離子通道概論（四）氯通道氯通道（chloridechannels）存在于機體的興奮性和非興奮性細胞膜，其生理作用是在興奮性細胞穩定膜電位和抑制動作電位的產生；在肥大細胞等非興奮性細胞維持其負的膜電位，為膜外Ca2+進入細胞內提供驅動力。該通道還在調節細胞體積、維持細胞的內環境穩定中起重要作用。目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型，主要包括電壓敏感氯通道，囊性纖維跨膜電導調節體（CFTR），γ-氨基丁酸受體氯通道。第十一頁，共28頁。第一節離子通道概論四、離子通道的生理功能（一）決定細胞的興奮性、不應性和傳導性（二）介導興奮-收縮耦聯和興奮分泌耦聯（三）調節血管平滑肌的舒縮活動（四）參與細胞跨膜信號轉導過程（五）維持細胞正常形態和功能完整性第十二頁，共28頁。第一節離子通道概論五、離子通道的分子結構及門控機制第十三頁，共28頁。第一節離子通道概論第十四頁，共28頁。第一節離子通道概論第十五頁，共28頁。第二節作用于離子通道的藥物一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。第十六頁，共28頁。第二節作用于離子通道的藥物二、作用于鉀通道的藥物 （一）鉀通道阻滯藥（potassiumchannelblockers,PCBs）選擇性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細胞、神經瘤細胞和肝細胞膜上的低電導鈣激活的鉀通道；北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）、樹眼鏡蛇毒素（dendrotoxin,DTX），可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。非選擇性PCBs：主要是四乙基銨（tetraethylammonium,TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）。磺酰脲類降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）選擇性阻滯ATP敏感的鉀通道。新Ⅲ類抗心律失常藥：如索他洛爾阻滯心肌鉀通道，延長動作電位時程。第十七頁，共28頁。第二節作用于離子通道的藥物（二）鉀通道開放藥 鉀通道開放藥（potassiumchannelopeners,PCOs）是選擇性作用于鉀通道，增加細胞膜對鉀離子的通透性，促進鉀離子外流的一類藥物。目前合成的鉀通道開放藥（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克羅卡林（cromakalim）。PCOs目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等的治療。第十八頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥 鈣通道阻滯藥（calciumchannelblockers），又稱鈣拮抗藥（calciumantagonists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細胞外Ca2+內流，降低細胞內Ca2+濃度的藥物。第十九頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥一、鈣通道阻滯藥分類二氫吡啶類（dihydropyridines,DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。苯并噻氮卓類（benzothiazepinesBTZs）：地爾硫zhuo（diltiazem）、克侖硫zhuo（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。苯烷胺類（phenylalkylamines,PAAs）：維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。第二十頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥二、鈣通道阻滯藥的作用機制 L--型鈣通道α1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結合受體。這些結合受體是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮艸卓類結合點在細胞膜內側，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結合位點在細胞膜外側。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結合后，通過降低通道的開放概率（p）來減少外Ca2+內流量。第二十一頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用【藥理作用】1．對心肌的作用（1）負性肌力作用（2）負性頻率和負性傳導作用2．對平滑肌的作用血管平滑肌：該類藥物能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。鈣通道阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病。其他平滑肌：鈣通道阻滯藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。3．抗動脈粥樣硬化作用4．對紅細胞和血小板結構與功能的影響 鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內流，減輕Ca2+超負荷對紅細胞的損傷。鈣通道阻滯藥抑制對血小板活化具有抑制作用。第二十二頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥表21-1三種鈣通道阻滯藥心血管效應的比較（注：＋~＋＋＋為作用的強弱，－為無作用）第二十三頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥【體內過程】 鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關效應強，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%~90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質，然后經腎臟排出。第二十四頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥表21-2-三種鈣通道阻滯藥的藥代動力學參數第二十五頁，共28頁。第三節鈣通道阻滯藥【臨床應用】 鈣通道阻滯藥的臨床應用主要是防治心血管系統疾病，近年也試用于其他系統疾病。高血壓心絞痛心律失常腦血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可預防由蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣及腦栓塞。其他鈣通道阻滯藥用于外周血管痙攣性疾病，硝苯地平和地爾硫卓可改善大多數雷諾病患者的癥狀。還用于預防動脈粥樣硬化的發生。此外，鈣通道阻滯藥還可用于支氣管哮喘、偏頭痛等。現證實維拉