目錄藥品生產凈化級別劃分環境監控方案的實施與管理生產過程中微生物控制第一頁，共44頁。一.藥品生產凈化級別劃分

思考：如何理解分級？如何理解靜態與動態指標的含義？設施設計如何執行級別劃分的方法？第二頁，共44頁。HVAC系統概念：主要功能包括：采暖、通風和空氣調節這三個方面縮寫HVAC(Heating,VentilatingandAirConditioning)，即為暖通空調。在制藥行業，HVAC系統是保證藥品生產環境的基礎。第三頁，共44頁。對HVAC系統的判斷？藥品生產環境區域設計就是凈化級別劃分凈化級別越高對藥品污染控制程度越有力物品、人員不得跨級別穿越不同級別物品不得混用第四頁，共44頁。HVAC凈化級別的項目與設置目的

“粒子”項目（分靜態與動態）凈化后的空氣“粒子”負荷水平系統的凈化能力“微生物”項目（僅有動態）不同藥品工藝控制的基準消毒程序、更衣程序、人員衛生操作行為的執行結果第五頁，共44頁。級別與工藝保護水平第六頁，共44頁。“保護產品”的含義保護的對象：－保護產品；－保護與產品接觸的無菌／（潔凈）工藝表面；－保護最終處理完畢的(直接接觸產品的)內包材和灌裝容器。第七頁，共44頁。“保護產品”的含義保護措施：－通過空間(物理)隔離來保護產品；－通過程序手段保護產品；－使用時間隔離(有時稱為“階段性生產”或“時間隔離”)來保護產品。第八頁，共44頁。凈化原理、工藝環境控制與凈化級別第九頁，共44頁。凈化原理、氣流方式第十頁，共44頁。靜態與動態指標的狀態“靜態”靜態是指在全部安裝完成并已運行但沒有操作人員在場的狀態。“動態”動態是指生產設施按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員進行現場操作的狀態。第十一頁，共44頁。動態與靜態狀態的差異第十二頁，共44頁。動態與靜態的涵義準確定義“靜態”的標準內涵系統設計計算基準系統性能滿足測試標準準確定義“動態”的標準涵義工藝環境滿足的原則日常環境控制手段實施有效性評價的依據第十三頁，共44頁。藥品生產區域與潔凈級別劃分步驟步驟1:依照工藝操作、輔助操作的流程進行區域劃分。步驟2:區分不同工藝區域／工位的環境條件與控制要求。步驟3:識別各自區域／工位的污染負荷水平，確定控制措施。步驟4:進行HVAC設置方式設計，能夠合理實現分區控制、靈活運行。步驟5:最終確定HVAC系統設計參數（靜態級別）的確定，進行系統驗證與系統運行控制。步驟6:建立各自區域／工位的消毒程序、更衣程序，確定各自區域的環境控制監測指標（動態級別）進行日程監測。第十四頁，共44頁。思維拓展：按照工藝、功能分區與加大空調凈化等級比較，哪個措施對于潔凈區環境更有效？冷庫是否可以設在潔凈區？級別是否可以跨越？（D-B;C-A）第十五頁，共44頁。二.環境監控方案的實施與管理思考什么是環境監測？為什么要進行環境監控？環境監控都包括哪些方面？第十六頁，共44頁。什么是環境監測？

環境監測是用于評價生產環境控制效果的一種工具。藥品制造廠房潔凈生產區和其它控制環境過程都是藥品生產保證程序中的一個重要部分。 第十七頁，共44頁。建立環境監控方案的必要性組織期望質量符合性法規符合性降低質量成本滿足供應充分利用產能縮短放行周期法規期望社會期望第十八頁，共44頁。GMP對環境監測的要求第四十八條應當根據藥品品種、生產操作要求及外部環境狀況等配置空調凈化系統，使生產區有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環境符合要求。

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產的暴露工序區域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區域，應當參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區的要求設置，企業可根據產品的標準和特性對該區域采取適當的微生物監控措施。第一百九十八條應定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。第二百二十一條質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求：

（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環境監測數據、制藥用水的微生物監測數據）。第十九頁，共44頁。環境監測的有效性監測數據采集的執行需符合GMP的要求。 執行環境監測程序的人員應具備足夠的知識，并經過適當的培訓和授權。 所使用的設備必須經過校驗與驗證，其方法須經過合格的驗證，培養基必須用恰當的方法制備，確定程序并遵照執行。 清潔與消毒/殺菌，程序應規定取樣點選擇和監測頻率。是針每一個取樣點確定警戒和糾偏限度標準。也可以根據某個區域/系統中發生的偏差數量來設定警戒和糾偏限度標準。在監控程序中，應確定OOS／OOT發生時處理的相應偏差處理應急處理要求；對于超出警戒和/或糾偏限度標準的事件的處理措施應進行跟蹤控制。所有的環境監測數據應當記錄和并定期進行趨勢分析。第二十頁，共44頁。環境監測項目微粒監測監測項目為空氣懸浮粒子，不區分微粒的生物活性。微生物監測監測項目包括空氣微生物、設備表面微生物、人員衛生。環境條件監測溫濕度、壓差、風速、換氣次數、自凈時間等。第二十一頁，共44頁。懸浮粒子監測采樣模式第二十二頁，共44頁。微生物監測采樣模式空氣浮游菌的監測使用主動采樣法；空氣沉降菌監測使用被動式的自然沉降法；設備表面微生物、人員衛生情況監測使用接觸碟取樣法。第二十三頁，共44頁。各類微生物監測方法的優缺點空氣浮游菌優點：采樣迅速采樣條件便于控制采樣可定量，反映空氣中微生物濃度缺點：操作相對復雜對環境造成一定程度破壞增加成本第二十四頁，共44頁。空氣沉降菌優點：簡單直觀反映落下菌情況簡便價廉對空氣環境破壞小缺點：缺乏同懸浮菌量的相關性采樣條件難以控制第二十五頁，共44頁。接觸碟優點：能夠針對特定位置進行監控更多的反映人員操作、清潔的規范性缺點：只能對平整表面進行監控培養基的殘留第二十六頁，共44頁。環境條件監測以下哪一項條件更能良好的代表空調的凈化水平？溫濕度壓差換氣次數自凈時間風量風速第二十七頁，共44頁。換氣次數不能保證自凈時間，考核的是空調的送風能力；而自凈時間考核的是空氣分布的有效性。第二十八頁，共44頁。氣流可視化測試A／B級區需要空氣流型測試；通過視頻的方法進行證明；通過不同的“時態”的氣流測試，證明HVAC系統的性能；氣流的實際狀態和工作區工藝操作聯系起來。第二十九頁，共44頁。環境監控活動的常規管理環境監控限度標準的制定監控計劃與監控位點的確定制定取樣計劃取樣點和取樣計劃的風險評估環境監控活動的實施數據回顧與趨勢分析環境監測偏差處理第三十頁，共44頁。思維拓展：房間的自凈時間如何確定？如何檢測？自凈時間的確定按何種標準來執行？為什么環境溫濕度有特定的范圍標準，過高或過低會有何影響？生產過程大于4h，需更換一次沉降菌碟，最終判斷沉降菌結果是否合格是取平均數，還是應該分次結算？第三十一頁，共44頁。三.生產過程中微生物控制什么是污染？為什么要對藥品生產進行微生物控制？影響藥品微生物污染的的因素與污染途徑有哪些？第三十二頁，共44頁。什么是污染？污染就是指當某物與不潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時，即受污染。第三十三頁，共44頁。藥品生產污染的來源第三十四頁，共44頁。為什么要對藥品生產進行微生物控制？有些微生物可以致病。控制藥源性感染；不能讓我們的顧客有感染致病微生物的潛在危險。第三十五頁，共44頁。藥品生產工藝過程中污染途徑與預防手段第三十六頁，共44頁。典型的污染：人員（占潔凈區污染的80%以上）產品生產活動環境取樣緊急修理工作清洗持續的維護活動施工活動第三十七頁，共44頁。人員污染控制方法在人員衛生上實行最高的標準穿著專門的潔凈服以在人員和環境之間提供屏障遵循潔凈室清洗和更衣程序實施無菌操作技術第三十八頁，共44頁。無菌工藝操作原則：減少接觸性污染暴露工藝操作需在氣流保護下進行減少對關鍵區域的氣流干擾第三十九頁，共44頁。消毒劑的正確使用消毒劑正確使用時可以使細菌量減少99.9%.殺菌劑正確使用可以殺死無性生殖細菌、目標病毒和目標真菌滅菌劑正確使用可100％殺死所有微生物，包括孢子（枯草桿菌、生孢梭菌第四十頁，共44頁。理想的生物消毒劑可殺死廣泛的微生物對人類無毒害不會腐蝕或沾污設備具有清潔劑作用穩定起效快不會被有機物滅活極小的殘留價格合理第四十一頁，共44頁。思維拓展：哪種操作更有效？產塵車間走廊壓差大于房間壓差，