肺部感染及其治療關注點細菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）第一頁，共56頁。肺炎是ICU常見的感染性疾病，病死率高11.ZhangY,etal.IntJInfectDis.2014Dec;29:84-90.對2007-2012年間的344篇文獻進行系統回顧與薈萃分析，結果顯示我國ICU-肺炎病死率高達37.4%以上，相關診療措施亟待改善。第二頁，共56頁。G-菌是肺炎的主要病原體，占所有病原體的80.8%。細菌，尤其是G-菌，是引起肺炎的主要病原體22.楊青,等.中國感染與化療雜志,2013,13(5):357-64.第三頁，共56頁。3.WatererGW,etal.AmJRespirCritCareMed.2011Jan15;183(2):157-64.4.DelacherS,etal.JAntimicrobChemother.2000Nov;46(5):733-9.患者藥物病原體回本溯源，立足診療始終從三個角度關注肺炎患者的治療3,4細菌-患者：病人特征及疾病嚴重程度的分層，是否危及生命細菌-藥物：是否存在MDR感染風險藥物-患者：是否遵循PK/PD的原理用藥第四頁，共56頁。肺部感染及其治療關注點細菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）第五頁，共56頁。評分模式：PSI&CURB-651重癥肺部感染的識別中華醫學會呼吸病學分會：重癥肺炎診斷標準2中國醫師協會專家共識：重癥肺炎（ICU）的標準3第六頁，共56頁。肺部感染嚴重程度分層兩大評分模式5-7PSI與CURB-65是目前肺炎嚴重程度分級應用最為廣泛的兩種模式，且被多個國家CAP診療指南所推薦，用于患者肺炎嚴重程度的預測。美國日本英國7.NationalClinicalGuidelineCentre(UK).Pneumonia:DiagnosisandManagementofCommunity-andHospital-AcquiredPneumoniainAduLts.2014.5.MandellLA,etal.ClinInfectDis.2007Mar1;44Suppl2:S27-72.6.MiyashitaN,etal.InternMed.2006;45(7):419-28.第七頁，共56頁。PSI對患者20個臨床及實驗室指標進行評估，分為5個風險等級（I-V級），且將患者分為輕度（I-III級）、中度（IV級）和重度（V級）。肺部感染嚴重程度分層評分模式——PSI8得分等級建議I級0低風險/輕度門診治療II級<70III級70-90短期留觀住院治療IV級91-130中風險/中度V級>130高風險/重癥住院治療8.FineMJetal.NEnglJMed.1997;336:243-250.第八頁，共56頁。意識不清、呼吸頻率高、低血壓、尿毒癥、年齡≥65歲共5項，每項1分CURB-65評分≥2分的患者即達到住院護理標準肺部感染嚴重程度分層評分模式——CURB-6599.LimWS,etal.Thorax.2003May;58(5):377-82.第九頁，共56頁。CAP和HAP患者風險評估8,9評分標準PSI8CURB-659優點可很好的區分患者應接受門診治療還是住院治療簡單易行缺點不宜在臨床急診開展對區分普通CAP與重癥CAP是否需要ICU監護治療存在一定缺陷建議標準采用PSI聯合CURB-65評分標準。將PSII、II級歸為門(急)診治療，PSIIII級歸為短期留觀住院治療，PSIIV、V級歸為入院治療。CURB-65評分為2分時歸為入院治療評分，3分時歸為ICU治療。8.FineMJetal.NEnglJMed.1997Jan23;336(4):243-50.9.LimWSetal.Thorax.2003;58:377-382.執行建議——根據各種評分標準，評估患者是否為重癥肺炎臨床醫生可采用CUBR-65評價標準快速評估肺炎患者病情有條件的情況下，可聯合參考CUBR-65與PSI評價標準評估患者疾病嚴重情況，及時采取有效的處理措施第十頁，共56頁。CAP和HAP患者風險評估1010.中華醫學會呼吸病學分會.中華結核和呼吸雜志.2006;29(10):651-5.——根據中華醫學會呼吸病學分會重癥肺炎診斷標準：出現下列征象中1項或以上者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時，建議收住ICU治療意識障礙呼吸頻率≥30次/min動脈血氧分壓(PaO2)<60mmHg，PaO2/吸入氧分數值(FiO2)<300，需行機械通氣治療動脈收縮壓<90mmHg并發膿毒性休克X線胸片顯示雙側或多肺葉受累，或入院48h內病變擴大≥50%少尿:尿量<20

ml/h，或<80ml/4h，或并發急性腎功能衰竭需要透析治療第十一頁，共56頁。呼吸頻率≥30次/分PaO2/FiO2≤250多葉、段性肺炎意識障礙/定向障礙氮質血癥(BUN≥20mg/dL,7mmol/L)白細胞減少癥(WBC≤4000/uL)血小板減少癥(PLT≤100,000/uL)低體溫(中心體溫﹤36℃)低血壓，需要積極的液體復蘇氣管插管機械通氣膿毒性休克，需要血管活性藥物重癥肺炎（ICU）的標準1111.中國醫師協會急診醫師分會.中國急救醫學,2011,31(10):865-967.

——根據中國醫師協會急診醫師分會專家共識診斷標準：或A滿足1條主要標準B滿足3條次要標準主要標準次要標準第十二頁，共56頁。1重癥肺炎患者治療策略：降階治療12,1312.AmericanThoracicSociety,etal.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.13NiedermanMS.CurrOpinCritCare.2006Oct;12(5):452-7.定向窄譜抗生素治療根據微生物培養結果，從廣譜治療轉向窄譜治療起始經驗性廣譜抗生素的充分治療2獲得可靠的細菌培養和藥敏結果后，及時換用有針對性的窄譜抗菌藥物降階梯治療可降低抗菌藥物的過量使用，減少耐藥的發生包括治療適當和治療充分兩個方面為達到充分治療的目的不僅需要使用正確的抗生素，而且需要合理的劑量、療程、給藥途徑，感染部分較高的穿透力，必要時可聯合治療第十三頁，共56頁。指南推薦：重癥肺部感染治療的抗生素選擇14,15指南推薦第4代頭孢菌素頭孢吡肟，碳青霉烯類（美羅培南和亞胺培南等），以及BL/BLI類（哌拉西林/他唑巴坦等）單一或聯合給藥為目前治療重癥CAP、NP的主要方案。14.BodmannKF.Chemotherapy.2005Aug;51(5):227-33.15.WilkeM,etal.InfectDrugResist.2013Dec18;7:1-7.第十四頁，共56頁。PSI與CURB-65評分模式、中華醫學會呼吸病學分會指南?重癥肺炎標準、中國醫師協會專家共識?重癥肺炎（ICU）標準，是我國目前評估肺炎患者疾病嚴重程度的三大標準重癥肺部感染患者治療應遵循降階策略，即起始經驗性治療應選擇廣譜抗生素進行充分治療，此后根據培養結果，定向窄譜抗生素治療第四代頭孢、碳青霉烯類和酶抑制劑為指南所推薦治療重癥CAP、NP的一線藥物小結患者疾病嚴重程度的評估對于患者治療方式及藥物選擇具有重要指導意義！第十五頁，共56頁。肺部感染及其治療關注點細菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）第十六頁，共56頁。細菌耐藥已成為全球關注的焦點17-19美國：2015.03已實施抵抗耐藥細菌威脅計劃18在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發病及死亡的重要原因1717.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8):1079-81.18.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.03.19.WHO.2014年全球耐藥報告WHO：近三十年以來，無主要新型抗生素上市19氟諾喹酮無新型抗生素上市抗生素耐藥性是“當今世界面臨的最緊迫的公共衛生問題之一”“盡一切力量確?？股氐挠行浴薄獖W巴馬第十七頁，共56頁。MDR菌感染的VAP&NP存活率顯著降低20,2120.TedjaR,etal.AmJInfectControl.2014May;42(5):542-5.21.MicekST,etal.CritCare.2015May6;19:219.

MDR-菌感染的肺炎vs.非MDR-菌肺炎的存活率顯著降低MDR-/非MDR-銅綠假單胞菌NP死亡率比較第十八頁，共56頁。MDR菌感染的ICUAP存活率顯著降低，且耐藥程度越高，存活率越低2222.Martin-LoechesI,etal.JInfect.2015Mar;70(3):213-22.第十九頁，共56頁。G-菌是導致HAP、VAP和HCAP的常見致病菌肺部感染的G-耐藥菌以銅綠假單胞菌，大腸桿菌，肺炎克雷伯氏菌和不動桿菌屬為主肺部感染的主要耐藥菌12,20,23,2412.AmericanThoracicSociety,etal.AmJRespirCritCareMed.2005Feb15;171(4):388-416.20.TedjaR,etal.AmJInfectControl.2014May;42(5):542-5.23.JeanSS,etal.ExpertOpinPharmacother.2011Oct;12(14):2145-8.24.胡付品,等.中國感染與化療雜志,2014,14(5):365-74.*在G-菌中的檢出率產ESBL腸桿菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌是肺部感染感染的主要G-耐藥菌數據來自2013年CHINET耐藥監測結果第二十頁，共56頁。既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療)醫院獲得性感染住院時間>14天入住ICU插管(包括胃造口術/經鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機械通氣25.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.26.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316.產ESBL腸桿菌感染的高危因素25,26第二十一頁，共56頁。鮑曼不動桿菌定植住院時間延長(達15天)入住ICU插管(包括經鼻胃管、中心靜脈插管)機械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染(APACHEⅡ評分達24分)27.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.28.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect.2008;41:118-123.MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素27,28第二十二頁，共56頁。粒細胞缺乏(粒細胞計數<500/mm3)外科引流及全身營養住院時間延長(>20天)插管(包括經鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質激素治療29.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect.2011;139:1740–1749.MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素29第二十三頁，共56頁。細菌共同點不同點產ESBL腸桿菌感染長期住院(>14天)入住ICU既往接受抗菌治療插管(如尿路插管、中心靜脈插管、經鼻胃管)機械通氣尤其與既往接受頭孢菌素或青霉素治療相關MDR鮑曼不動桿菌感染鮑曼不動桿菌定植MDR銅綠假單胞菌感染住院時間更長，多>20天化療、皮質激素治療、外科引流、全身營養、粒細胞缺乏(粒細胞計數<500/mm3)MDRG-菌感染高危因素匯總25-29患者存在以下高危因素：住院時間≥5天、入住ICU、既往接受抗菌治療（90天內）、插管、機械通氣了解不同MDR致病菌感染的高危因素，有助于MDR感染肺炎患者的識別，為經驗性治療提供依據27.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.28.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123.29.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.25.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.26.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316.第二十四頁，共56頁。ATS指南：MDR感染風險是調整抗菌治療方案的關鍵3030.ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.疑為HAP、VAP或HCAP者（所有嚴重程度）遲發（≥5天）或存在MDR感染風險因素窄譜抗生素治療廣譜抗生素治療（MDR致病菌）否是HAP經驗性抗生素治療“是否存在MDR致病菌感染風險”是決定起始經驗性治療方案的關鍵！第二十五頁，共56頁。頭孢菌素治療MDR致病菌，尤其是產ESBL

致病菌感染存在爭議31頭孢菌素類對產ESBL菌株的敏感性低，且存在著接種效應。因此，不作為MDR肺部感染治療的首選。31.吳娜,等.中國感染與化療雜志,2011,11(1):31-35.第二十六頁，共56頁。酶抑制劑復合劑（βL/βLIs）作為MDR肺炎一線治療用藥存在局限性32-3432.ReubenRetal.ClinInfectiousDis.2006;42:S164.33.VardakasK,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2793-803.34.HarrisPN,etal.LancetInfectDis.2015Apr;15(4):475-85.體外敏感性優于三代頭孢菌素對產ESBL致病菌感染療效有一定作用βL/βLIs針對產ESBL菌的抗菌研究過少，且大都來自于外尿道感染的研究，高質量的研究資料更少無明確的頭對頭關于βL/βLIs與碳青霉烯的隨機研究標準給藥劑量下，達標濃度維持差，且MIC較高，且存在一定的接種效應哌拉西林/他唑巴坦鈉4.5gq8h給藥后肺組織濃度，未能超過許多常見病原菌的MIC值產ESBL菌，尤其是肺炎克雷伯菌，對βL/βLIs的耐藥性在增加酶抑制劑復合制劑（βL/βLIs）第二十七頁，共56頁。針對“明確”致病菌治療

碳青霉烯

vsβL/βLIs患者死亡率3333.VardakasK,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2793-803.碳青霉烯的死亡率更低第二十八頁，共56頁。33.VardakasK,etal.JAntimicrobChemother.2012Dec;67(12):2793-803.針對“經驗性”致病菌治療

碳青霉烯

vsβL/βLIs患者死亡率33碳青霉烯的死亡率更低第二十九頁，共56頁。35.NicasioAM,etal.Pharmacotherapy.2008Feb;28(2):235-49.碳青霉烯是治療產ESBL重癥肺部感染的首選35碳青霉烯不被ESBL水解碳青霉烯具有最小的接種效應碳青霉烯治療產ESBL菌感染，成功率一直保持在80％以上，沒有其他類藥物的療效超過碳青霉烯美國感染病藥劑師學會權威推薦第三十頁，共56頁。碳青霉烯也是治療鮑曼不動菌和銅綠假單胞菌選擇性MDR肺部感染的首選3636.GrgurichPE,etal.ExpertRevRespirMed,2012Nov;6(5):533-55.選擇性多重耐藥菌性VAP的抗生素治療一線治療碳青霉烯也是治療鮑曼不動菌和銅綠假單胞菌選擇性MDR肺部感染的首選第三十一頁，共56頁。37.Garnacho-Monteroetal.BMCInfectiousDiseases2014,14:135.碳青霉烯類是MDR-VAP第一推薦的抗生素，同時應給予充足劑量、縮短給藥間期和延長滴注！

MDR-VAP（正常腎功能）抗生素治療種類和劑量推薦碳青霉烯治療MDR肺部感染需優化給藥劑量與輸注持續時間37第三十二頁，共56頁。MDR可顯著增加肺部感染患者的死亡率，且耐藥程度越高，死亡率越高MDR是重癥肺部感染經驗性方案調整的關鍵碳青霉烯是治療產ESBL腸桿菌、選擇性MDR鮑曼不動菌和銅綠假單胞菌重癥肺部感染的首選碳青霉烯治療MDR肺炎時，應給予充足劑量、縮短給藥間期和延長滴注小結碳青霉烯是治療MDR感染重癥肺炎的首選美羅培南？亞胺培南？第三十三頁，共56頁。肺部感染及其治療關注點細菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）第三十四頁，共56頁。70%－90%/尚可＜70%/較差＞90%/非常好

常見細菌敏感率（%）美羅培南亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦大腸埃希菌100.0100.082.496.7肺炎克雷伯菌90.991.472.785.0奇異變形桿菌100.0100.0100.0100.0陰溝腸桿菌99.498.278.489.8弗勞地檸檬酸桿菌96.096.081.382.7粘質沙雷菌98.598.593.896.9摩根摩根菌100.026.2100.0100.0銅綠假單胞菌71.359.677.577.5洋蔥伯克霍爾德菌88.5－－－鮑曼不動桿菌36.037.833.129.138.CMSS2012,王輝等,中華醫學雜志,2013,Vo93.No18,1388－1396.美羅培南抗G-菌，較亞胺培南覆蓋更廣、敏感率更高38第三十五頁，共56頁。單位：μg/mL美羅培南，覆蓋G-菌，MIC90值明顯低于亞胺培南和帕尼培南390.0080.030.120.5283239.2009年日本耐藥監測,TheJapaneseJournalofAntibiotics.64-2.2011;Apr:53-95.第三十六頁，共56頁。N=845MIC美羅培南亞胺培南敏感折點38.CMSS2012,王輝等,中華醫學雜志,2013,Vo93.No18,1388－1396.腸桿菌科，美羅培南MIC90值比亞胺培南低2-32倍38

0.0320.0640.1250.250.51

2

4MICμg/mL第三十七頁，共56頁。全球資料薈萃分析顯示美羅培南臨床療效和細菌清除率優于亞胺培南4027項研究2000例患者的薈萃分析臨床療效

P=0.001細菌清除率

P=0.008不良反應

P=0.02RR>1.00表明美羅培南療效優于亞胺培南/西司他丁RR<1.00表明美羅培南不良反應少于亞胺培南/西司他丁40.StevenJ.CURRENTMEDICALRESEARCHANDOPINION2005;21(5):785–794.0.750.800.850.900.951.001.051.10美羅培南比亞胺培南有更卓越的臨床和細菌學療效（有統計學差異）美羅培南比亞胺培南有更少的不良反應（有統計學差異）第三十八頁，共56頁。美羅培南和亞胺培南退熱能力與退熱時間相當41,4241.CraigWA.ClinInfectDis.1998Jan;26(1):1-10;quiz11-2.42.ArnoldHM,etal.Pharmacotherapy.2009Aug;29(8):914-23.治療天數102例中性粒細胞減少伴發熱患者，未退熱患者比率未退熱患者比率第三十九頁，共56頁。美羅培南抗G-菌較比亞胺培南覆蓋面更廣，敏感性更高美羅培南抗G-菌MIC90值比亞胺培南低2-32倍美羅培南較亞胺培南具有更優的臨床療效與細菌清除率、低的不良反應等特點同等劑量下，美羅培南治療肺炎的退熱時間與亞胺培南相當或更低小結美羅培南是治療重癥肺炎的首選藥物！第四十頁，共56頁。肺部感染及其治療關注點細菌-患者：重癥肺部感染的識別與治療策略細菌-藥物：MDR感染的危害與治療藥物-患者：重癥肺炎的治療（抗生素的選擇&PK/PD用藥）第四十一頁，共56頁。肺泡上皮細胞毛細血管壁肺泡-毛細血管屏障的結構圖肺部組織藥物濃度是決定肺部感染治療成功的關鍵43,44肺泡上皮細胞間連接致密，是抗生素進入肺部組織的主要屏障，因此根據血藥濃度與MIC值所制定的體外藥物敏感性折點不完全適用于肺部感染肺泡-毛細血管屏障的存在，可顯著降低水溶性抗生素（如β-內酰胺類）在肺部的濃度，因而對MIC值高的細菌易出現亞治療濃度，達不到其PK/PD目標值43.MartauLldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220.44.TuLienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324.第四十二頁，共56頁。按照理化溶解特性抗生素的分類43,4443.MartauLldemolinsetal.CHEST2011;139:1210–1220.44.TuLienTextoris,etal.EuiJAnaesthesiol2011;28:318-324.水溶性抗生素：脂溶性抗生素：優先分布血管內和間隙體液中，不能夠通過脂質細胞膜，細胞內不能通過滲透到達有效的濃度，不能殺滅細胞內的病原菌，ELF/血漿濃度比率<1水溶抗生素的分布容積(Vd)等于細胞外水，通常分布于0.1L/kg-0.3L/kg，80-90%以原型從腎臟排除能夠通過脂質細胞膜，分布細胞內和進入脂肪組織，可殺滅細胞內的病原菌，ELF/血漿濃度比率>1脂溶性抗生素Vd依賴于脂肪組織的量，脂肪組織的量通常與總體重成比例，有較大的Vd值；主要在肝臟代謝第四十三頁，共56頁。常見的水溶性和脂溶性抗生素4545.CritCareMed2009;37(3):840-51.水溶性脂溶性β-內酰胺氟喹諾酮氨基糖苷類大環內酯類糖肽類林可酰胺類達托霉素四環素和替加環素多粘菌素利福平甲硝唑棘白菌素類利奈唑胺美羅培南與亞胺培南到達肺部組織中的濃度如何？第四十四頁，共56頁。美羅培南在肺部組織達峰速度快，

濃度高4646.TomaselliF,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004Jun;48(6):2228-32.Tmax=

0.16hCmax約為10mg/L靜脈滴注美羅培南1g，20min時間(h)美羅培南濃度(mg/L)第四十五頁，共56頁。亞胺培南肺部組織濃度，最高為2.1mg/L左右47亞胺培南在單一靜脈輸注給藥后2小時，平均滲透率約為20%47.MuLler-SerieysC,etal.JAntimicrobChemother.1987Oct;20(4):618-9.時間（h）第四十六頁，共56頁。ab臨床研究：美羅培南治療重癥肺部感染臨床療效

滿意率高于或等同于亞胺培南48,4933/3732/4241/6035/5148.GarauJ,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.1997Nov;16(11):789-96.49.VerwaestC,etal.ClinMicrobiolInfect.2000Jun;6(6):294-302.一項多中心、隨機研究：比較同等劑量美羅培南與亞胺培南（均為1g）治療院內獲得性重癥感染研究，其中重癥HAP患者85例；一項多中心、開放、隨機研究：比較同等劑量美羅培南與亞胺培南（均為1g/8h，靜脈滴注）治療院ICU重癥感染研究，其中重癥HAP患者111例第四十七頁，共56頁。ab一項多中心、隨機研究：比較同等劑量美羅培南與亞胺培南（均為1g）治療院內獲得性重癥感染研究，其中重癥HAP患者85例；一項多中心、開放、隨機研究：比較同等劑量美羅培南與亞胺培南（均為1g/8h，靜脈滴注）治療院ICU重癥感染研究，其中重癥HAP患者111例臨床研究：美羅培南治療重癥HAP細菌學療效

優于或等同于亞胺培南48-4919/2522/2932/5224/4248.GarauJ,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.1997Nov;16(11):789-96.49.VerwaestC,etal.ClinMicrobiolInfect.2000Jun;6(6):294-302.第四十八頁，共56頁。臨床研究：美羅培南治療老年重度HAP臨床療效

和細菌清除率優于亞胺培南50美羅培南組（n=53），亞胺培南組（n=79）：兩藥均為500mg,bid,iv,療程5-16d50.蔣麗娟,等.中國抗生素雜志,2005,30(9):542-5.第四十九頁，共56頁。臨床研究：美羅培南根除ICU重癥LRTI感染G-分離株能力顯著高于亞胺培南5151.VerwaestC,etal.ClinMicrobiolInfect.2000Jun;6(6