世界帕金森病日 藥物研發期待突破！讓老年人群遠離顫抖(附主要品種市場格局及批文情況)今年的4月11日，是第20個世界帕金森病日。筆者對“帕金森”這一舶來詞的第一個印象源于拳王阿里在亞特蘭大奧運會上顫抖的雙手。動作遲緩和顫抖被不少人認為是衰老的正常表現，但新的研究已證實這些癥狀的發生不只是衰老導致，更多的是帕金森病這一神經退行性病變的臨床表現。張振馨教授在柳葉刀發表的中國帕金森癥流行病學研究最新結果顯示，中國65歲以上老年人群的帕金森癥發病率為1.7%，全國帕金森癥患者總數超過200萬。中國的帕金森癥患者總數占到全球的40%以上，但所受到的關注還遠遠不夠。根據不久前深圳疾控中心的數據，當地帕金森癥的就診率尚不及10%。作為發達地區就診率尚且如此，可想而知全國的就診率會有多低！與此同時，帕金森癥的診斷水平也有待提高，由于該病的早期表現與多種老年常見疾病相似，單純用疾病表現確診存在問題，分子影像的檢查技術臨床上卻沒有普及。治療現狀不能治愈，只能控制或延緩病情治療原則是早期發現、早期治療，堅持劑量滴定，盡量用最少藥物最低劑量控制患者病情，延長有效用藥時間，同時控制運動和非運動癥狀。帕金森病作為一個復雜的神經領域退行性疾病，目前病因依然不清楚，疾病進程越靠后治療效果越差，因此早期發現和早期診療非常重要。帕金森病的治療提倡綜合治療，治療的方法和手段包括藥物治療、手術治療、運動和心理治療，其中藥物治療是首選也是最重要的治療方法，手術治療對于某些晚期患者有不錯的效果。 研究認為，帕金森病與多巴胺等物質相關，因此對于帕金森病患者早期普遍的首選治療藥物包括復方左旋多巴藥物、多巴胺受體激動劑或兒茶酚-0-甲基轉移酶(COMT)抑制劑。其中，伴認知減退的患者盡量首選復方左旋多巴，金剛烷胺由于治療費用低可以作為經濟水平較差的患者的治療用藥。對于帕金森癥出現的嚴重顫抖，可以考慮使用抗膽堿能藥物苯海索，但苯海索對認知有一定影響，因而不適用于伴隨認知減退的帕金森癥患者。 帕金森癥中晚期的治療難度加大，同時會出現運動并發癥等難治性并發癥。藥物治療可以通過增加劑量、聯合用藥等方式進行控制，但多數藥物治療方案都不理想，更好的方案是手術治療。早期的手術治療采用神經核團毀損術，術后綜合征非常嚴重，目前推薦的是腦起搏器刺激術(DBS)。DBS術后綜合征發生率大大降低，但依然不能治愈疾病，主要用于改善癥狀，提高生活質量。此外，DBS需要每5年更換起搏器電池，也加大了治療風險；高昂的治療費用更是阻礙了大量患者。對于中晚期，一些研究也在嘗試基因或者干細胞治療帕金森癥，不過目前這些研究還缺乏有效結果，包括柳葉刀的一篇綜述對此也提出了一定的質疑，短期內這些新療法應該更多地立足于探索性研究。市場格局非麥角胺類多巴胺受體激動劑引領市場曾有很長一段時間，國內帕金森癥用藥主要以左旋多巴類藥物為主。不過，考慮到左旋多巴類藥物在治療中存在一些不足，臨床上多巴胺受體激動劑的使用日益廣泛。多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑一般分為麥角胺類和非麥角胺類。麥角胺類包括溴隱亭、二氫麥角隱亭和培高利特等，由于麥角胺類藥物相對容易出現心臟瓣膜病變和肺纖維化，臨床使用受到限制，其中培高利特已經停用。非麥角胺類藥物使用則增長迅速，目前臨床使用的非麥角胺類藥物包括普拉克索、吡貝地爾、羅替戈汀和羅匹尼羅。普拉克索和吡貝地爾目前均只有原研藥獲批在中國上市，分別是勃林格殷格翰的森福羅和施維雅的泰舒達。羅匹尼羅的國內首仿藥(重慶植恩藥業)于2013年獲批，原研藥GSK的羅匹尼羅緩釋劑(RequipXL)也于此后獲得CFDA的批準，該緩釋劑和也在國內獲批的普拉克索緩釋片都是只需每日服用一次的劑型，對于老齡人群具有不小的優勢。羅替戈汀目前原研藥和仿制藥都還在開展臨床研究，獲批還需要一段時間。需要指出的是，目前國內不少企業正在仿制非麥角胺類多巴胺受體激動劑，其中普拉克索的仿制已經出現了申報扎堆。由于羅匹尼羅獲批時間較短，目前非麥角胺類藥物臨床上主要使用的是普拉克索和吡貝地爾。其中，普拉克索經過多年的高速增長市場份額位居抗帕金森藥物首位，2015年樣本醫院銷括柳葉刀的一篇綜述對此也提出了一定的質疑，短期內這些新療法應該更多地立足于探索性研究。市場格局非麥角胺類多巴胺受體激動劑引領市場曾有很長一段時間，國內帕金森癥用藥主要以左旋多巴類藥物為主。不過，考慮到左旋多巴類藥物在治療中存在一些不足，臨床上多巴胺受體激動劑的使用日益廣泛。多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑一般分為麥角胺類和非麥角胺類。麥角胺類包括溴隱亭、二氫麥角隱亭和培高利特等，由于麥角胺類藥物相對容易出現心臟瓣膜病變和肺纖維化，臨床使用受到限制，其中培高利特已經停用。非麥角胺類藥物使用則增長迅速，目前臨床使用的非麥角胺類藥物包括普拉克索、吡貝地爾、羅替戈汀和羅匹尼羅。普拉克索和吡貝地爾目前均只有原研藥獲批在中國上市，分別是勃林格殷格翰的森福羅和施維雅的泰舒達。羅匹尼羅的國內首仿藥（重慶植恩藥業于年獲批，原研藥的羅匹尼羅緩釋劑 也于此后獲得 的批準，該緩釋劑和也在國內獲批的普拉克索緩釋片都是只需每日服用一次的劑型，對于老齡人群具有不小的優勢。羅替戈汀目前原研藥和仿制藥都還在開展臨床研究，獲批還需要一段時間。需要指出的是，目前國內不少企業正在仿制非麥角胺類多巴胺受體激動劑，其中普拉克索的仿制已經出現了申報扎堆。由于羅匹尼羅獲批時間較短，目前非麥角胺類藥物臨床上主要使用的是普拉克索和吡貝地爾。其中，普拉克索經過多年的高速增長市場份額位居抗帕金森藥物首位，201年5樣本醫院銷售額超過1.2億9元；吡貝地爾則增長緩慢。其他三類常用藥物除了多巴胺受體激動劑，臨床常用的帕金森癥藥物還包括左旋多巴類藥物、抑制劑、單胺氧化酶型抑制劑、金剛烷胺和苯海索。臨床上使用較多的左旋多巴類藥物是復方左旋多巴芐絲肼和復方左旋多巴卡比多巴。前者樣本醫院銷售額為0.7億2元，其市場幾乎全部被原研藥羅氏的美多芭占據；后者的商品名是息寧，為默沙東的獨家品種。抑制劑臨床常用的是恩他卡朋，為諾華的原研藥，商品名為珂丹，樣本醫院銷售額為0.3億4元。此外，諾華最新上市的恩他卡朋雙多巴（達靈復）是恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的復方制劑，對病情相對嚴重的患者療效優越。單胺氧化酶型抑制劑目前臨床使用的是司來吉蘭，該藥國內有多個生產廠家，但原研藥咪多吡占據了絕大多數份額。研發進展期待有突破性創新的新藥在研藥物中，有一些有一定特色的品種可以成為抗帕金森藥物新的補充，但尚無具有突破價值的品種出現。的出現使帕金森手術治療更容易被接受，基因和干細胞等新的治療手段也在嘗試給患者更滿意的治療結果。但是，目前各種治療手段都不能實現治愈，因此早期診斷和治療依然是目前帕金森治療的關鍵，而藥物治療依然是最重要的治療手段。帕金森病的病因依然不太清楚。近幾年，許多研究都關注到了 和基因突變與帕金森的關系，研究認為部分帕金森癥可能源于基因突變導致的線粒體功能障礙。此外，氧化應激、炎癥反應、a突觸核蛋白和細胞凋亡等也被認為是導致帕金森病的原因之一，激酶磷酸化同樣被認為有很大的致病可能。這些新的研究方向開拓了帕金森藥物的研究視野。根據湯森路透的數據庫，目前全球在研且已經進入臨床研究的抗帕金森用藥有10種5，其中多數還是多巴胺受體激動劑和多巴脫羧酶抑制劑，此外還有一些其他機制的藥物，如a突觸核蛋白抑制劑、腺苷受體拮抗劑等。在所有在研藥物中，有一些有一定特色的品種，可以成為抗帕金森藥物新的補充，不過尚無具有突破價值的品種出現。左旋多巴類新制劑越來越多的研究認為，左旋多巴的長期基礎治療對于帕金森癥患者具有非常積極的作用，尤其是有效延長藥物治療時間和延緩運動并發癥的發生，因此左旋多巴類藥物新制劑的研發一直非常活躍。 年初，的新型左旋多巴卡比多巴復方控釋制劑獲得了 的批準，該藥的組合非常有特色，既包含緩釋劑又包含速釋劑，可以在有效降低給藥頻次的同時更好地改善患者運動并發癥。 201年5，還批準了新給藥途徑的復方左旋卡比多巴——艾伯維公司的。該藥是用一個小輸液泵來給藥，直接將治療藥物傳遞到小腸，從而繞過胃部，每次給藥維持時間可以達到16個小時。不過需要關注的是，患者是否愿意接受這樣的給藥方式。 則在開發肺部給藥的左旋多巴制劑。吸入性制劑能避免藥物首先通過胃、肝臟等器官，從而更高效地到達給藥部位。目前該藥處于III期臨床研究階段，技術的成熟性和未來市場的認可度都還未知。 在研的成熟靶點在研藥物多數還是針對成熟靶點。 是新的類藥物，開發方是 和小野制藥，目前處于申報上市研究階段。在20個歐洲國家開展的多中心研究顯示，該藥對伴劑末現象的帕金森病效果顯著。 safin是 制藥的一個新型的單胺氧化酶抑制劑。該藥除作用于單胺氧化酶外，還作用于鈣離子通道等，其多靶點作用使得其對任何一個靶點的效果都不強烈，理論上具有不錯的安全性。新靶點新機制對于新靶點，較為關注的包括腺苷 受體拮抗劑，如和 n 的原研方是協和發酵，該藥已經在日本獲批，該藥可以顯著降低左旋多巴的劑末效應。 目前還處于I期臨床階段，該藥可以顯著減少帕金森癥關期時間和增加開期時間，并改善帕金森癥運動評分與生活質量。 是新機制藥物，該藥通過調節谷胱甘肽等作用于線粒體，目前已授予其治療遺傳性線粒體病綜合征孤兒藥資格，以加快其開發，由于研究認為帕金森癥和線粒體有很大關系，故該藥目前也在開展針對帕金森癥的研究，現在還處于II期臨床階段?！龇健鼍庉嬘嗳玷奉悾荆究梗九两鹕把笃放啤币琅f強勢201年5該品類生產廠商中，外資、合資企業把持著99%的份額，雖然國產仿制藥逐漸上市，但短期內難以撼動這種競爭格局。據世界衛生組織數據，全球有大約45萬0帕金森病患者，60歲以上老年人帕金森病的發生率已達1%，70歲以上患病率達~ %目前，我國正在加速進入老齡化社會。中國60歲以上人口約2.億1，占總人口的比重達15.。5綜合有關數據預測，到202年0，我國60歲以上人口占總人口比例將達19.，32%05年0則可能達到38.。6中%國老年人群慢性病患病率已達67.，3每%年帕金森病新發病例近1萬人。 概況新藥上市乏力 據數據， 年全球七大藥品市場抗帕金森病藥市場規模為28.億8美5元，主要是普拉克索、復方左旋多巴芐絲肼為主的10個藥物。在抗帕金森新藥上市乏力的影響下，該類藥物市場一直低迷：即使在公司的 進入統計數據之后，也僅比上一年增長了4.9。5%近五年來，抗帕金森新藥管線沒有突破性發展。盡管 年美國 批準了艾伯維的和益邦制藥的 ，但這兩個藥物都是左旋多巴卡比多巴，僅是釋藥技術和給藥技術的進步，提高了患者的依從性。 年，歐盟批準了 公司的新分子實體藥物沙非酰胺 ， ，有望給全球帕金森病用藥市場增添能量。洋品牌把持99市%場據最新統計數據，201年5中國城市公立醫院帕金森病用藥市場規模已達3.4億8元，同比上一年增長了12.8，3但%比上一年的增長率下滑0.9個2百分點。 200版《9國家醫保目錄》收載的帕金森病治療藥物已有個，占據 批準國內上市的該類藥物的70%左右。帕金森病治療藥物主要分為抗膽堿類藥物、擬多巴胺藥物兩大類。擬多巴胺藥物又細分為左旋多巴類、促多巴胺釋放劑、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶型抑制劑、兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑等五個亞類。 據最新統計數據，201年5抗帕金森藥物生產廠商中，外資、合資企業把持99%的市場份額，國內廠商僅占1%。隨著我國老齡化社會的快速發展以及健康支出的增加，抗帕金森病藥物市場需求日益凸顯，將是一個利潤可觀的領域，加快開展仿制藥質量一致性評價工作、進一步開拓國內帕金森病藥物市場大有可為。品種多巴胺受體激動劑占45%《中國帕金森病治療指南（第三版）》提示，目前大多推崇多巴胺受體激動劑，尤其是非麥角類多巴胺受體激動劑為首選藥物，藥物從小劑量開始，逐漸增加劑量后，獲得滿意療效而不出現副作用是主要目標。非麥角類多巴胺受體激動劑主要有普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅、阿樸嗎啡，麥角類多巴胺受體激動劑主要有溴隱亭和a二氫麥角隱亭。據最新統計數據， 年中國城市公立醫院多巴胺受體激動劑市場規模為1.5億6元，同比上一年增長了12.8，3而%且占據了帕金森用藥市場的45%?！锲绽怂髌绽怂魇恰秶裔t保目錄》中的藥物，由德國勃林格殷格翰公司進口，商品名森福羅 ，年月 批準了普拉克索緩釋片上市，從而帶動了市場增長。另一個倍受推崇并進入《國家醫保目錄》的是法國施維雅的吡貝地爾緩釋片，商品名泰舒達。目前森福羅和泰舒達國產仿制藥尚未獲準上市。 ★羅匹尼羅葛蘭素史克公司的羅匹尼羅 也是全球熱銷的非麥角類多巴胺受體激動劑。201年4全球羅匹尼羅銷售額為1.億8美元，受仿制藥競爭同比上一年下滑了8.1；62%01年35月9日，批準重慶植恩藥業的羅匹尼羅原料藥及其片劑獨家上市。年， 批準西班牙 的羅匹尼羅緩釋片在中國面市。★羅替戈汀另外一個非麥角類多巴胺受體激動劑是羅替戈汀，由比利時 和日本大冢公司在全球銷售，商品名。年，全球羅替戈汀銷售額2.6億6美元，同比上一年增長了9.9。2目%前，羅替戈汀在中國未上市，山東綠葉制藥正在開發羅替戈汀及其緩釋微球注射用藥，北京康倍得醫藥技術開發有限公司開發鹽酸羅替戈汀及其透皮貼劑。 抑制劑高速增長 抗帕金森藥另一個重要類別是單胺氧化酶型( 抑制劑。 抑制劑不但是帕金森癥的修飾治療藥物，也具有改善癥狀的作用，成為差異化治療和復方雞尾酒式療法的主要選擇。 抑制劑主要是司來吉蘭和雷沙吉蘭。★司來吉蘭司來吉蘭多用于晚期帕金森病治療，也是收入《國家醫保目錄》的藥物。 已批準深圳沃蘭德藥業、南京綠葉思科藥業生產司來吉蘭原料藥。批準山東綠葉、安徽貝克和四川峨嵋山藥業生產口服制劑。同時批準芬蘭奧利安(r 「的同來吉蘭片劑“咪多吡”(Eldepryl)在中國上市。 據最新統計數據，年中國城市公立醫院司來吉蘭用藥市場規模為93萬1元，同比上一年增長了33.5。8其%中，芬蘭奧利安公司的咪多吡占據96.8，1南%京綠葉思科的“金思平”占據3.1。9%★雷沙吉蘭 抑制劑另一個藥物是雷沙吉蘭，是丹麥靈北公司和以色列梯瓦公司共同開發的第二代單胺氧化酶抑制劑， 年月 批準其在美國上市商品名le雷沙吉蘭比第一代單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭功效強~倍，不但副作用小，還有一定的神經保護作用，是全球帕金森市場的領軍品種。201年4全球雷沙吉蘭市場規模為7億美元，比上一年增長了12.2，8占%據全球帕金森市場的四分之一。目前，齊魯制藥、北京德眾萬全、常州四藥、輔仁藥業、四川奧邦藥業、重慶華森、上海中西制藥等多家企業獲得臨床批文。左旋多巴類主要品種實現國產化帕金森患病群體中，一般在65歲以上和伴認知障礙時才發現和治療。這一階段多首選復方左旋多巴藥物治療。據最新統計數據，201年5中國城市公立醫院左旋多巴類用藥金額為0.7億4元，同比上一年增長了13.3，5而%且占據了帕金森用藥市場的21.1。9%左旋多巴類主要