化療藥物基本知識

楊水葉主要內容

抗腫瘤藥物不良反應處理

1抗腫瘤藥物合理應用23抗腫瘤藥物分類化療藥物分類來源和作用機制細胞動力學作用的分子靶點化療藥物分類方式化療藥物的分類——來源和作用機制烷化劑：環磷酰胺、替莫唑胺抗代謝物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、吉西他濱、培美曲塞抗腫瘤抗生素：阿霉素、比柔吡星、多柔吡星抗腫瘤植物藥：長春新堿、喜樹堿、紫杉醇、依托泊苷激素類藥：地塞米松、他莫昔芬鉑類：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑酶類：冬酰胺酶生物反應調節劑（干擾素、IL-2）、靶向藥物化療藥物的分類——細胞動力學周期非特異性藥物(CCNSC)：對整個增殖周期中的細胞均有殺滅作用，如：多數烷化劑、多數抗癌抗生素及激素類藥等周期特異藥物（CCSC）：對增殖周期某期有較強作用，對G0期細胞不敏感，如：抗代謝藥：S期植物類：M期

抗腫瘤藥物分類--作用的分子靶點直接影響DNA結構與功能的藥物干擾核酸生物合成的藥物干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物干擾蛋白質合成與功能的藥物影響激素平衡主要內容

抗腫瘤藥物不良反應處理

1抗腫瘤藥物合理應用23抗腫瘤藥物分類抗腫瘤藥物合理應用給藥次序溶媒給藥途徑穩定性用法用量滴速藥物使用非順序依賴性化療藥物時，應先用對組織刺激性較強的藥物，后用刺激性小的藥物。有的化療藥物之間會發生相互作用，從而改變藥物的體內過程，可能影響療效或毒性。1.生長較慢的腫瘤（多種實體瘤）先用周期非特異性藥物再用周期特異性藥物。2.生長快的腫瘤（白血病、絨癌）先用周期特異性藥物，隨后用周期非特異性藥物。藥物相互作用原則刺激性原則細胞動力學原則抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序一、藥物相互作用原則：GP方案（膽管癌+膽囊癌、胰腺癌、肺癌）：先用吉西他濱后順鉑，順鉑會影響吉西他濱的體內過程，加重骨髓抑制。TP方案（肺癌、卵巢癌及乳腺癌）：先用紫杉醇后順鉑，順鉑對細胞色素P450酶有調節作用，順鉑會延緩紫杉醇的排泄，使紫杉醇的清除率減低約33％，從而加重骨髓抑制

同理，DP方案中則應先用多西他賽后用順鉑。抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序3.TAC方案：先用阿霉素（ADM），紫杉醇和阿霉素需間隔4-24小時，紫杉醇與ADM通過共同途徑代謝，相互競爭代謝途徑。紫杉醇之后用ADM會增加其心臟毒性。4.FOLFOX6（胃癌及結直腸癌）先用亞葉酸鈣，亞葉酸鈣增加四氫葉酸濃度，與5-FU產生協同作用，并且奧沙利鉑不可與堿性藥物(氟尿嘧啶)同時使用，以免導致本藥降解，奧沙利鉑——亞葉酸鈣——氟脲嘧啶。抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序二、刺激性原則：NP方案（肺癌）先長春瑞濱，后順鉑，應先用對組織刺激性較強的長春瑞濱，由于治療開始時靜脈尚未損傷，結構穩定性好，藥液滲出機會少，藥物對靜脈引起的不良反應較小。發泡劑：蒽環類：（阿霉素、表阿霉素）、植物堿類（長春新堿、長春地辛、長春瑞濱）等堿性較高的藥物。抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序三、細胞動力學原則：1.FP方案（食管癌、胃鱗癌）：先順鉑靜滴（周期非特異性，再5-Fu維持（周期特異性）2.EP方案（肺癌）先用順鉑，后用依托泊苷，順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，依托泊苷細胞周期特異性藥物，同理，EC方案中則應先用卡鉑后用依托泊苷。抗腫瘤藥物合理應用——給藥次序口服靜脈輸入（最常見）肌肉/皮下注射鞘內注射腹腔灌注膀胱灌注抗腫瘤藥物合理應用——給藥途徑靜脈注射靜脈推注靜脈沖入靜脈點滴抗腫瘤藥物合理應用——給藥途徑氟尿嘧啶奧沙利鉑紫杉醇阿霉素長春新堿長春瑞濱注意:1.化療藥物稀釋濃度不宜過高，加藥速度不宜過快，減少對血管刺激2.注意聯合化療的給藥順序，二種藥物應間隔20～30分鐘防止二種藥物相混影響療效。肌肉注射：適用于對組織無刺激性藥物，如博來霉素，阿糖胞苷。應備長針頭肌注要深，利于藥液吸收。腔內注射：適合胸、腹腔給藥的藥物有氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑等。將藥物快速注入胸、腹腔，注藥后協助病人定時更換體位，使藥液加快與胸腹腔廣泛接觸并在胸腹腔滯留一段時間，使藥液均勻分布于胸、腹膜。膀胱灌注：如阿霉素（ADM）、絲裂霉素（MMC），灌注方法：留置尿管行導尿術，排空膀胱里尿液后注入藥物。抗腫瘤藥物合理應用——給藥途徑口服:藥物需裝入膠囊或制成腸溶劑，減輕藥物對胃腸黏膜刺激，并防止藥物被胃酸破壞。如替莫唑胺膠囊。卡培他濱片需飯后半小時服用以減輕胃腸刺激。鞘內注射：通過腰椎穿刺鞘內給藥如甲氨蝶呤、阿糖胞苷噻替哌。用于治療腦膜白血病和淋巴瘤，或其它實體瘤的中樞神經系侵犯。抗腫瘤藥物合理應用——給藥途徑周期非特異性藥物：烷化劑，抗生素，鉑類作用強而快，濃度依賴性靜脈或動脈內一次性推注如順鉑周期特異性藥物：植物藥，抗代謝藥作用弱而慢，時間依賴性緩慢滴注或口服如氟尿嘧啶抗腫瘤藥物合理應用——滴速化療藥物的給藥速度還取決于藥物的有效血藥濃度、局部組織濃度、藥品不良反應、制劑中的賦形劑及藥物穩定性等因素。有些藥物滴注速度過慢，導致組織分布更加廣泛，半衰期延長，使藥品不良反應增大。如吉西他濱滴注時間一般控制在30min內，最長不超過60min。血管刺激性強的藥物則應快速靜脈滴注，否則易形成血栓或藥物外滲增加藥品不良反應。如長春瑞濱。藥物稀釋后溶液的穩定性也影響藥物的滴注速度，穩定性低的藥物也不能長時間滴注。如環磷酰胺。某些藥物制劑中有特殊的賦形劑導致藥物滴注時間不能過短。如紫杉醇中的蓖麻油，導致藥物滴注時間不能過短。抗腫瘤藥物合理應用——滴速需快速滴注的藥物：

抗生素：蒽環類(THP、EPI、ADM10分鐘)烷化劑：環磷酰胺（CTX，10分鐘）植物類：長春瑞濱（NVB，10分鐘）、長春地辛(VDS)。抗代謝藥：吉西他濱(30~60min)。抗腫瘤藥物合理應用——滴速需慢滴的藥物：抗代謝藥：氟尿嘧啶（5-Fu,4-6h輸入或24h持續泵入）植物類藥：紫杉醇(PTX,3h)，多西他賽(1h)，伊立替康（90分鐘）烷化劑：異環磷酰胺(IFO,2h)鉑類及其他類：奧沙利鉑(L-OHP,2h)，亞葉酸鈣(CF,2h)抗腫瘤藥物合理應用——滴速需避光的藥物—使用避光袋和避光輸液器：

1、鉑類：順鉑、卡鉑、奧沙利鉑2、植物類：長春堿、長春新堿、羥基喜樹堿、紫杉醇3、烷化劑類：環磷酰胺、尼莫司汀、達卡巴嗪4、抗代謝類：阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶5、抗生素類：阿霉素、米托蒽醌、絲裂霉素、表柔比星

上述抗腫瘤藥物對光、熱敏感，在日光、高溫、高濕條件下不穩定。上述化療藥物臨床使用溶解稀釋后，水溶液不穩定，光照加速反應。

抗腫瘤藥物合理應用——穩定性藥物的低溫保存2～8攝氏度：1、植物類：長春新堿、長春地辛、紫杉醇脂質體、多西他賽2、酶類：門冬酰胺酶3、烷化劑：達卡巴嗪4、靶向藥物：利妥昔單抗、曲妥珠單抗、西妥昔單抗。抗腫瘤藥物合理應用——穩定性需要NS稀釋的化療藥物：環磷酰胺、異環磷酰胺、順鉑、吉西他濱、長春瑞濱、依托泊甙、羥基喜樹堿、亞葉酸鈣利妥昔單抗、曲妥珠單抗。需要5%GS稀釋的化療藥物：吡柔比星、卡鉑、奧沙利鉑、氟尿嘧啶紫杉醇脂質體。抗腫瘤藥物合理應用——溶媒注：表柔比星(商品名：法瑪新)說明書中對溶媒無特別要求，但是研究表明表柔比星在5％葡萄糖注射液中降解較快，應以注射用水初溶、0.9％氯化鈉注射液進一步稀釋較適宜。分類藥物名稱簡寫所用溶劑輸注時間注意事項烷化類環磷酰胺CTX0.9%NS100ml或40ml80—100滴或靜脈沖入稀釋后2小時內輸注完畢異環磷酰胺IFO0.9%NS1000ml或林格1000ml4小時0、4、8沖入美司鈉抗代謝類抗代謝類5-FU5%GS500ml或750ml或使用持續化療泵慢滴；不作鞘內注射吉西他濱GEM生理鹽水100ml30分鐘

阿糖胞苷5%GS或0.9%NS250—500ml80—100滴分類藥物名稱簡寫所用溶劑輸注時間注意事項抗生素阿霉素ADM注射用水溶解后5%GS100ml快速滴入、靜脈沖入防止外滲表柔比星EPI注射用水NS100ml同上同上吡喃阿霉素THPGS100ml同上同上更生霉素ACD0.9%NS250ml1小時避光輸注分類藥物名稱簡寫所用溶劑輸注時間注意事項植物藥依托泊苷VP-160.9%NS或5%GS250ml80-100滴紫杉醇（泰素、紫素、安泰素）PTX0.9%NS或5%GS500ml3小時觀察過敏反應，心電血壓監護多西他賽0.9%NS或5%GS100—250ml1小時觀察過敏反應，心電血壓監護伊立替康（開普拓、艾力）CPT-110.9%NS或5%GS500ml90分鐘乙酰膽堿綜合癥、延遲性腹瀉拓撲替康（和美新、金喜素、喜典）TPT注射用水溶解后+0.9%NS或5%GS250ml30分鐘分類藥物名稱簡寫所用溶劑輸注時間注意事項雜類達卡巴嗪DTIC0.9%NS250--500ml80—100滴避光輸注順鉑DDP0.9%NS500ml80—100滴避光輸注卡鉑CBP5%GS250--500ml80—100滴奧沙利鉑（草酸鉑、樂沙定、艾恒）L-OHP5%GS250ml2小時禁止使用冷水和食用冷食冷飲、禁止吸入冷空氣分類藥物名稱簡寫所用溶劑輸注時間注意事項生物治療利妥昔單抗（）0、9%NS稀釋1mg/ml,常用1000ml6—8小時藥液溶解后2--8℃可保存24h內使用曲妥珠單抗附帶溶劑溶解再用NS溶解30—90分鐘（每周一次）藥液溶解后2--8℃可分次在28日內使用西妥昔單抗C225無首次5ml/min再次1小時首次400mg/㎡開啟后立即使用貝伐單抗AvastinNS稀釋至100ml以上首次≥90分鐘禁用葡萄糖溶液稀釋增效劑亞葉酸鈣CFNS250ml2h使用5-FU化療泵時關閉化療泵主要內容1抗腫瘤藥物合理應用2抗腫瘤藥物不良反應處理3抗腫瘤藥物分類某些特殊化療藥物的預處理：博來霉素和左旋門冬酰胺酶使用前必須做皮膚過敏試驗紫杉醇：為預防其過敏反應，用藥前12小時和6小時分別口服地塞米松10mg，用藥前30分鐘靜脈給予西米替丁300mg以及苯海拉明肌注20mg多西他賽：預防過敏反應及體液潴留，用藥前1天開始口服地塞米松8mgbid，連用3天。抗腫瘤藥物不良反應處理某些特殊化療藥物的預處理：培美曲噻首劑用藥前7天肌注維生素B121000ug，以后每3個周期注射一次，可與培美曲噻同日應用。首劑用藥前7天至少服用5次日劑量的葉酸350-1000ug，常用劑量400ugqd，直至最后一次培美曲噻給藥后21天結束。每療程用藥前1天口服地塞米松4mgbid，連用3天。抗腫瘤藥物不良反應處理局部反應藥物外滲局部組織破潰、壞死系統性毒副作用骨髓抑制白細胞/中性粒細胞減少、貧血、血小板減少消化道毒性惡心、嘔吐、食欲下降、腹瀉、便秘心臟毒性心肌損害、心律失常、心功能異常肺毒性間質性肺炎、肺纖維化肝腎毒性肝腎功能不同程度損害神經毒性末梢和中樞神經毒性粘膜損害口腔黏膜炎或潰瘍、食管炎過敏癥狀呼吸困難，血壓下降，蕁麻疹，心動過速抗腫瘤藥物不良反應處理一、化療藥物外滲的臨床表現、處理流程及預防化療藥外滲的護理措施抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應化療藥物的外滲的危害：發皰性藥物(vesicant)，如長春新堿，蒽環類刺激性藥(irritant)非刺激性藥物化療藥物外滲組織發皰甚至壞死抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應發皰性藥物(vesicant)刺激性藥(irritant)，如達卡巴嗪VP-16非刺激性藥物化療藥物外滲局部輕度炎癥，靜脈路徑疼痛，靜脈炎抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應發皰性藥物(vesicant)刺激性藥(irritant)非刺激性藥物如5-FU，順鉑，MTX，CTX化療藥物外滲外滲對組織無刺激反應靜脈輸入化療藥物前應評估患者血管情況，并用生理鹽水建立靜脈通路。化療藥物應在深靜脈置管中輸入（PICC、鎖穿）。如為外周靜脈輸入化療藥應使用封閉留置針，置管位置宜選用前臂，避開關節及手背。留置針當日拔出。如為深靜脈輸入化療藥輸注前后應沖管。外周靜脈輸入化療藥時加藥前后應檢查回血，確定在血管內時再加藥。化療外滲漏和化學性靜脈炎的預防抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應如果患者訴輸注部位疼痛，即使沒有外滲的征象，也應立即停止輸液。指導患者保護好血管：（1）接受靜脈輸液側肢體不宜過多活動，以免穿刺針頭異位，造成藥物外滲，引起局部組織壞死。（2）拔針后局部按壓5～7min，如果早松開，會造成穿刺處皮膚青紫，影響以后的靜脈穿刺。（3）寒冷天氣靜脈穿刺前，將穿刺側肢體用溫水泡洗，使血管擴張，便于穿刺，減少多次穿刺對靜脈血管的損害。抗腫瘤藥物不良反應處理--局部反應§回抽：接一注射器進行多方向穿刺作強力抽吸，盡量吸出局部外滲的殘液。原位保留針頭局部封閉冰敷或熱敷觀察并記錄§記錄外滲液量、輸注部位、藥物濃度、患者癥狀及累及范圍§毒性反應嚴重時，請外科會診是否有外科指征§局部封閉：對外滲部位劇烈疼痛者采用2%利多卡因+地塞米松5mg封閉治療§冷敷適用于蒽環類藥物；熱敷適合于植物堿類藥物的外滲，如長春新堿/依托泊苷等§患肢抬高24到48小時，促進血液回流，避免受壓化療藥外滲的處理二、化療藥物引起系統不良反應的預防及護理措施抗腫瘤藥物不良反應處理抗腫瘤藥物不良反應處理--過敏反應常見引起過敏反應的化療藥順鉑氨甲喋呤阿糖胞苷VP-16博來霉素L-門冬酰胺酶紫杉醇局部反應：蕁麻疹，藥疹，皮炎全身反應：表現為發熱，呼吸困難，血管性水腫，血壓下降等，可危及生命預防：§紫杉醇給藥前給予皮質類固醇和抗組織胺藥可預防或減輕過敏反應發生。L-門冬酰胺酶需做皮試。§輕度癥狀：如瘙癢、潮紅等皮膚反應,一般不需中斷用藥,可對癥使用H1，H2受體拮抗劑§嚴重過敏反應：應及時停藥就地搶救，并根據病情變化適當應用糖皮質激素、升壓藥或支氣管擴張藥。抗腫瘤藥物不良反應處理--消化道反應

惡心、嘔吐、食欲下降在化療中最常見副作用，發生頻率和程度因不同藥物和不同人而有所差異。化療藥刺激嘔吐中樞延髓或大腦5-HT3受體腸嗜鉻細胞釋放5-HT興奮胃腸道啟動嘔吐惡心、嘔吐機制營養不良，惡液質化療藥物的致吐風險分級HIGH高度致吐風險>90%MODERATE中度致吐風險30-90%LOW輕度致吐風險10-30%MINIMAL輕微致吐風險<10%蒽環類+環磷酰胺(AC/EC)環磷酰胺>1500mg/m2順鉑≥50mg/m2蒽環類環磷酰胺≤1500mg/m2異環磷酰胺順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他賽(iv&口服)白蛋白結合型紫杉醇吉西他濱5-Fu多柔比星脂質體培美曲塞VP-16西妥昔單抗赫賽汀(曲妥珠單抗)貝伐單抗吉非替尼索拉非尼希羅達(卡培他濱)§目前使用止吐藥物：1.多巴胺受體阻滯劑：甲氧氯普胺，多潘立酮2.酚噻嗪類：異丙嗪、氯丙嗪、奮乃靜腎上腺皮質激素：強的松抗組胺藥（苯海拉明）5HT3受體拮抗劑：格拉斯瓊、恩丹西酮、托烷司瓊，NK-1受體拮抗劑：阿瑞吡坦7.苯二氮卓類：地西泮

目前最有效的治療延遲性嘔吐的藥物帕洛諾司瓊補充足夠的水及電解質仍然是最好的、最安全的止吐方法之一抗腫瘤藥物不良反應處理--消化道反應抗腫瘤藥物不良反應處理--消化道反應腹瀉--腹瀉每日超過5次或出現血性腹瀉需停止化療并及時對癥治療引起腹瀉藥物：氟尿嘧啶（5-FU）伊立替康（CPT-11）多西他賽卡培他濱藥物處理：洛哌丁胺（易蒙停）便秘與有神經毒性化療藥相關，如長春新堿類、依托泊苷、順鉑多食蔬菜，水，高膳食纖維；開塞露塞肛，麻仁軟膠囊等抗腫瘤藥物不良反應處理--口腔炎處理

§用含有利多卡因、地米的生理鹽水于餐前漱口，在口內保留每次1-2分鐘，可減輕疼痛，降低感染發生的機會，促進粘膜上皮的恢復。§若疑有霉菌感染用5%碳酸氫鈉或制霉素漱口液漱口，疑厭氧菌感染用3%雙氧水漱口§進食對粘膜刺激性低，胃腸道易于消化吸收，富含維生素并高含蛋白質的食物，促進粘膜組織增生，加速潰瘍的愈合。§口腔潰瘍出血嚴重者，可用凝血酶外敷§及時應用抗生素，局灶感染惡化常為全身感染的基礎。口腔潰瘍是消化道潰瘍的表現形式，常用化療藥中，以甲氨喋呤及放線菌素D發生的潰瘍多且重，氟尿嘧啶和依托泊苷次之。抗腫瘤藥物不良反應處理--脫發化療后會出現一過性脫發，以頭部最常見，最早見于化療后1-2周，化療停止1-2月后再生。最容易引起脫發的是抗生素類化療藥，如阿霉素，表阿霉素，博來霉素，平陽霉素。預防措施§使用性質溫和的洗發劑§避免熱電吹風，染發劑，卷發器及過度梳頭脫發的護理§心理護理：告知患者大多數化療藥都有可能容易脫發，停止化療后1個月就可以再生，使病人消除顧慮。§脫發后每日晨晚護理將脫發掃干凈，減少脫發對患者的刺激§幫助患者選擇合適的假發，糾正形象紊亂。目前沒有很好的處理脫發的方法更重要的是心理護理。抗腫瘤藥物不良反應處理--肝腎毒性肝損傷與用藥劑量成正比，急性肝損傷通常發生于化療結束后1-2周，一般不嚴重，表現為肝酶升高，膽紅素升高，偶伴有黃疸。治療

§保肝藥，降酶藥，極化液§復查肝功能，正常后可繼續化療腎毒性順鉑DDP：對腎臟影響最大，腎小管的損傷是不可逆的，環磷酰胺CTX：出血性膀胱炎是最嚴重的副作用護理措施§觀察患者排尿情況，準確記錄出入量。§鼓勵患者多飲水，加速藥物排出，飲食清淡，避免大量肉類加重尿酸的形成。§堿化利尿，化療前后檢測腎功能抗腫瘤藥物不良反應處理--肺毒性多種化療藥物都有肺毒性，其中以博來霉素為著，最初表現為間質性肺炎，以后可發展成肺纖維化。處理§病人原有慢性支氣管炎、肺功能減退或老年患者，博來霉素絕對不可應用，可用其他藥物進行治療§一旦出現肺毒性，應立即停用博來霉素，但癥狀仍會繼續加重，可給予糖皮質激素，并給予霧化吸人，吸氧對癥處理

抗腫瘤藥物不良反應處理--心臟毒性蒽環類（阿霉素ADM，表阿霉素EPI）紫杉醇類（泰素，紫素，特素）對心臟的傳導系統有影響，表現為傳導阻滯，心律失常。大量CTX可引起心肌炎，與蒽環類聯合使用毒性加重。治療措施§用蒽環類及紫杉醇者要檢查心電圖、超聲心動圖、心肌酶譜§化療期間要心電監測。§一旦出現心臟毒性的臨床表現，應停止使用蒽環類藥物并對癥治療，應用心臟保護劑如右丙亞胺，患者心臟癥狀一般都能得到緩解。抗腫瘤藥物不良反應處理--神經毒性還原周圍神經：草酸鉑（奧沙利鉑），長春堿類，紫杉醇中樞神經：異環磷酰胺，5-FU可出現小腦共濟失調周圍神經毒性為可逆性，嚴重者需及時停藥，化療間歇補充大量B族維生素有利于減輕末梢神經炎。護理措施§.及時詢問患者有無麻