小兒遺傳性疾病

GeneticDiseaseinChildren張月華北京大學第一醫院兒科概述所有妊娠中大約2%-3%是遺傳病，可導致以后的殘疾、智力低下和早期死亡新生兒出生缺陷約占活產嬰兒的1.3%，其中70%-80%為遺傳因素所致英國一項調查顯示:人口遺傳病患病率79‰從世界發展規律來看，當一個國家或地區的嬰兒死亡率降至40‰左右時（2004年我國農村為24.6‰，城市為10.1‰），出生缺陷和遺傳病就會成為顯著問題概述OMIM統計：已確定的單基因遺傳病-6600多種（/statistics/entries）近年來，由于遺傳學研究方法的進步，二代測序技術的應用，越來越多的遺傳病致病基因被確定美國華盛頓大學統計兒童神經系統疾病中肯定或可能與遺傳有關的疾病占56.9%，成人因患神經系統疾病的住院患者約有38%屬于遺傳病遺傳病的定義遺傳病：Geneticdisease，由于遺傳物質異常改變所致的疾病遺傳病：Inheriteddisease，遺傳自上一代的遺傳物質異常所致的疾病Geneticdisease≠Inheriteddisease遺傳的分子基礎染色體(46,XY/46,XX)chromosomeDNA雙螺旋結構人類基因組humangenome30億個堿基對,組成約3萬個結構基因線粒體DNA

(mitochondrialDNA,mtDNA)線粒體DNA的結構特征：

（1）含16569bp的雙鏈閉環DNA分子

（2）含37個基因（3）編碼13種蛋白質（均是呼吸鏈復合物的亞單位）、22種tRNA、2種rRNA

mtDNA突變率高，約為核DNA的10倍以上遺傳性疾病分類1、染色體病 chromosomaldisorder

如: Downsyndorme2、單基因病 singlemutantgenediseases

如: 遺傳代謝病3、多基因病 polygenicdiseases

如: 精神分裂癥4、線粒體病 mitochondrialdiseases

如：MELAS、MERRF、Leigh病遺傳病的分類遺傳病發病時間染色體病單基因病多基因病出生青春期成年

受累個體數遺傳性疾病提綱一、染色體病

21-三體綜合征二、單基因病苯丙酮尿癥肝豆狀核變性三、線粒體病MELAS綜合征染色體病chromosomaldisorder定義：由于染色體數目或結構異常所導致的疾病。染色體病約有120余種發病率0.5%~1.0%

在早期自發性流產兒中，50%由于染色體異常所致。數目異常abnormalitiesofchromosomenumber

增多 如：DownSyndrome,21-三體 減少 如：TurnerSyndrome,45,X0

發生機制：染色體減數分裂或有絲分裂時不分離 而不能平均分配到2個子細胞內。

結構異常abnormalitiesofchromosomestructure

缺失、易位、倒位、插入、環狀染色體、等臂染色體 如：Cri-du-chatSyndrome，5p-

（貓叫綜合征）發生機制：染色體發生斷裂染色體病的病因染色體病的分類常染色體病 1–22號染色體異常

21-三體 Downsyndrome 5P- Cri-du-chatsyndrome

性染色體病 性染色體異常

45,X0 Turnersyndrome(先天性卵巢發育不全癥）

47,XXY Klinefeltersyndrome

（先天性睪丸發育不全癥）先天性卵巢發育不全癥TurnerSyndromeTurnerSyndrome染色體核型：45，X21-三體綜合征(DownSyndrome)別名：唐氏綜合征、先天愚型常染色體畸變（第21對染色體）是小兒染色體病中最常見的一種人類畸形中最常見的類型60%的患兒在胎兒早期即夭折流產，活嬰中的發生率為1/600-80021-三體綜合征的臨床表現特殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側上斜、塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小頭手寬厚、指短、小指內彎體格發育遲緩、智力低下、骨齡落后皮膚紋理—通貫掌常伴先天性心臟病、泌尿道畸形等其他畸形免疫功能低下，易患各種感染白血病的發生率較正常小兒高10-30倍21-三體綜合征的診斷

--主要依靠染色體核型分析(karyotypeanalysis)21-三體型占95%,核型為47XX/XY，+21

雙親細胞核型正常易位型 占3%~4%,

46XX/XY,-14,+t(14q；21q)

親代中有14/21易位染色體攜帶者嵌合型 占1%,患者體內有正常和21-三體兩種細胞系,核型為46XX/47XX，+2121-三體綜合征的核型，21三體型

21-三體綜合征核型，D/G易位型（14/21易位）

21-三體綜合征核型，G/G易位型（21/21易位）

21-三體綜合征的治療早期教育與訓練合理營養合并癥的治療 如：先天性心臟病手術矯正 甲低---補充甲狀腺素胡一舟21-三體綜合征發生染色體病的危險因素母親妊娠時年齡過大放射線輻射病毒感染化學污染遺傳因素染色體核型分析的指征畸形死胎2. 嬰兒和兒童 多種先天畸形 原因不明的智力運動發育落后 外生殖器發育異常 體格發育異常（身材矮小或巨大)3. 青春期 青春期發育延遲 原發性閉經 矮小染色體微缺失/重復包括一組疾病：染色體上發生了微小的缺失或重復，一般小于5Mb，利用常規光學顯微鏡不能發現又稱緊鄰多基因異常綜合征（contiguousgenesyndrome，CGS）：數個相鄰的基因同時發生拷貝數的改變（缺失或重復）患兒常見智力低下伴微小畸形11p11q

q24

q25

q2311q末端缺失綜合征的臨床表型血小板減少(94%)MR/DD(93%)先天性心臟病(56%)外觀畸形:眼距寬(92%),鼻梁寬短鼻(91%),上唇薄(84%),V形口(67%),長人中(58%),耳位低(81%)

11q末端缺失綜合征染色體微缺失/重復的診斷方法FISH(fluorescenceinsituhybridization)技術：利用熒光標記的DNA探針與染色體進行雜交，分析染色體的結構多重連接依賴的探針擴增（Multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）法：在一個單反應體系中完成多個核苷酸片段的擴增反應并進行熒光半定量分析。操作簡單，耗時短、成本低。雖不能用于確診亞端粒重組（仍需FISH驗證），但仍然是經濟快速的篩查方法微陣列比較基因組雜交（array-basedcomparativegenomichybridization，array-CGH）：在同一反應體系可同時檢測所有染色體片段的拷貝數改變，分辨率可小于1Mb。可同時發現亞端粒及中間重組，其缺點為價格昂貴、陽性結果仍需其它方法驗證31原因: 染色體上單一基因或兩個等位基因突變種類: 現已確定的單基因病有4000余種 如:苯丙酮尿癥 肝豆狀核變性單基因病

singlemutantgenediseases單基因病的遺傳方式孟德爾遺傳 mendelianinheritance常染色體隱性遺傳autosomalrecessiveinheritance

如:苯丙酮尿癥,肝豆狀核變性常染色體顯性遺傳autosomaldominantinheritance

如:家族性高膽固醇血癥X-連鎖隱性遺傳X-linkedrecessiveinheritance

如:Duchenne肌營養不良X-連鎖顯性遺傳X-linkeddominantinheritance

如:低血磷性抗維生素D佝僂病Y-連鎖遺傳Y-linkedinheritance

如:無精子因子非孟德爾遺傳

線粒體病 mitochondrialdiseases

如: 線粒體腦肌病(MELAS)遺傳性疾病提綱一、染色體病

21-三體綜合征二、單基因病苯丙酮尿癥肝豆狀核變性三、線粒體病苯丙酮尿癥

(phenylketonuria,PKU)本病是由于苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷所導致的常染色體隱性遺傳病PKU是遺傳代謝病和新生兒篩查領域最成功、最經典的病種

蛋白質

4~6%

苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸酪氨酸Phenylalanine

四氫生物蝶呤（BH4）tyroxine苯丙酮酸 多巴黑色素

多巴胺苯乙酸

去甲腎上腺素

腎上腺素

苯丙氨酸的生化代謝途徑遺傳性高苯丙氨酸血癥的病因

1.苯丙氨酸羥化酶缺乏(1)苯丙酮尿癥（PKU）：經典型PKU，占95%以上(2)高苯丙氨酸血癥2.四氫生物蝶呤(BH4)缺乏癥：異型PKU，占1%~5%

三磷酸鳥苷環化水解酶

*四氫蝶呤合成酶墨蝶呤還原酶四氫蝶呤還原酶*二氫蝶啶還原酶蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶

PKU的遺傳特點常染色體隱性遺傳父母為表型正常的雜合子(我國人群雜合子的比例為1/60~1/30)男女發病率大致相同編碼苯丙氨酸羥化酶基因位于染色體12q22-24，由13個外顯子組成,全長約90kb世界范圍已報告了400余種該基因突變愛爾蘭 1/4404 德國 1/6971美國 1/10059 日本 1/73000我國 1/16500

PKU發病率PKU的臨床表現神經系統損害智力損害（進行性）：生后3~6月出現，如不治療將造成中度至極重度智力低下（mentalretardation)近半數合并癲癇(epilepsy)，其中嬰兒痙攣癥占1/3精神行為異常:煩躁、易激惹、多動等黑色素缺乏:皮膚白皙、頭發黃、虹膜色澤變淺

(fairskin,blondhair)常有鼠尿味(mousyodor):尿和汗液中苯乙酸增多易合并濕疹、嘔吐、腹瀉

PKU,11月

PKU,1歲PKU的診斷1.臨床表現與體征MentalretardationepilepsyFairskin,blondhairMousyodor值得注意的是患兒在新生兒期和嬰兒早期臨床表現不典型2、實驗室檢查血苯丙氨酸測定,多在20mg/dl以上

(正常值<2mg/dl)

部分患兒：尿三氯化鐵試驗陽性

2,4-二硝基苯肼試驗陽性血漿和尿液氨基酸、有機酸分析基因診斷輔助檢查:智測、EEG、頭顱CT、MRIPKU的鑒別診斷DifferentialdiagnosisforPKU1.高苯丙氨酸血癥（hyperphenyalaninemia）血苯丙氨酸濃度4~20mg/dl

苯丙氨酸負荷試驗phenylalanineloadingtest

2.異型PKU（BH4deficiency）尿蝶呤譜分析 urinarypterineanalysisBH4負荷試驗 BH4loadingtest

酶學分析 enzymestudy

基因診斷 genediagnosis遺傳性高苯丙氨酸血癥的分型分型 原因 癥狀 治療苯丙酮尿癥苯丙氨酸羥化酶缺乏 智力低下 飲食控制（經典型PKU) 驚厥xian’zh 黑色素缺乏

BH4缺乏癥四氫喋呤合成酶肌張力異常BH4（異型PKU）二氫喋啶還原酶驚厥、智力低下L-多巴三磷酸鳥苷環化水解酶黑色素缺乏 5-羥色氨酸

5歲BH4

缺乏癥智力低下癲癇痙攣性癱瘓PKU的治療---

低苯丙氨酸飲食Instituteadietlowinphenylalanine限制天然蛋白質攝入，控制苯丙氨酸攝

入量

限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、谷物、豆類

PKU的治療--

低苯丙氨酸飲食補充特殊蛋白質(1.5-3.0g/kg.d)

低或無苯丙氨酸奶粉 不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉 PKU的治療—低苯丙氨酸飲食給予機體所需的苯丙氨酸，保證熱量、

維生素、礦物質、微量元素

-天然低蛋白食品 如： 母乳（苯丙氨酸含量相當于牛奶的1/3） 蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果

-人工低蛋白食品 淀粉面、低蛋白點心

PKU的治療--

低苯丙氨酸飲食定期監測血苯丙氨酸濃度與營養狀況，有計劃的調整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制在適當范圍（2-6mg/dl）

各年齡階段蛋白質、苯丙氨酸需要量及個體耐受量不同5.PKU治療時間：至少到6歲，最好終生治療

PKU的預后取決于治療早晚和飲食控制

-- 生后三個月內開始治療者，智商平均可達100--1歲以內治療者，智商多在60以上

--1歲后治療者，智商多在60以下

早期發現是挽救患兒的關鍵，新生兒篩查是最根本的措施。已有30余個國家將此病列為法定篩查疾病。

PKU的新生兒篩查

生后72小時，充分哺乳后 足跟血（100微升）

Guthrie法 干燥濾紙血片 枯草桿菌增殖抑制試驗 我國篩查覆蓋率10%

北京、上海、廣州篩查覆蓋率95%肝豆狀核變性HepatolenticularDegeneration

(Wilsondisease)-----遺傳性銅蓄積性疾病肝豆狀核變性的遺傳與生化特點常染色體隱性遺傳病人群致病基因攜帶率為1/90,發病率為1/5萬病因為P型銅轉運ATP酶缺乏致病基因ATP7B定位于染色體13q14.3,基因全長80kb,已發現至少200種突變該基因的缺陷可導致銅經膽汁排泄障礙及銅與脫輔基銅藍蛋白的結合障礙病人體內銅蓄積，血清銅藍蛋白(ceruloplasmin)降低肝豆狀核變性的發病經過起病隱匿，個體差異大發病年齡3～60歲，兒童期和青年期發病者占多數發病及病程經過與銅（copper)在體內蓄積過程有關無癥狀期 嬰幼兒時期

肝損害期 學齡前～成人

肝外癥狀期 肝外臟器損害癥狀神經、血液、角膜、腎臟、骨骼，等

肝豆狀核變性的病理改變肝臟 早期肝細胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞死，隨病程進展出現肝臟纖維化和肝硬化，與慢性活動性肝炎相似腦主要病變在基底節區（殼核、蒼白球、尾狀核），可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡下見神經元減少、軸索變性、星形膠質細胞增生肝豆狀核變性的臨床表現肝損害：subacuteorchornicheptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神經系統損害錐體外系癥狀：dysarthria,dystonia，

intentiontremor智力倒退、行為異常驚厥seizure肝豆狀核變性的臨床表現3.溶血性貧血:

hemolysis4.腎損害：hematuria,protinuria

骨關節損害:

骨質疏松、骨關節疼痛6.角膜色素環（Kayser-Fleisher環）其他:

內分泌功能失調，女孩可有月經延遲或月經失調肝豆狀核變性頭顱MRI改變肝豆狀核變性的實驗室檢查血清銅藍蛋白降低

20%的雜合子也可輕度降低2.24小時尿銅增高正常人<50μg/24h，癥狀期患者>100μg/24h3.肝組織銅含量增加正常肝銅含量20-45μg/克干重

患者多>250μg/克干重,部分雜合子也增高4.基因診斷肝豆狀核變性的診斷

臨床出現以下表現時應考慮本病的可能：1、原因不明的急性或慢性肝病2、錐體外系為主的神經系統癥狀3、Coombs試驗陰性的急性血管內溶血4、原因不明的血尿5、原因不明的骨關節疼痛肝豆狀核變性的診斷符合以下4項中的任何2項可確診：1.角膜K-F環陽性2.血清銅藍蛋白降低3.24小時尿銅>100μg4.肝組織銅含量>250μg/克干重基因檢查對早期明確診斷有重要意義！肝豆狀核變性的治療1、低銅飲食—減少銅攝入限制高銅食品，如動物內臟、水生貝殼類、堅果、巧克力、豆類、蘑菇等2、銅螯合劑—促進銅排泄 青霉胺（penicillamine)

曲恩汀（trientine)3、鋅鹽—減少銅吸收葡萄糖酸鋅、硫酸鋅4、對癥治療 左旋多巴、安坦5、肝移植：肝硬化患者肝豆狀核變性的預后未經治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡青霉胺等銅螯合劑的治療能阻止病情進展，早期治療可避免嚴重后遺癥癥狀前早期診斷和治療可預防病損的發生

早期診斷和治療可使患者獲得與正常人相似的生活質量和壽命肝豆狀核變性的遺傳咨詢

應對本病患者的同胞兄弟姐妹進行系統檢查，以確定或最終除外本病遺傳性疾病提綱一、染色體病

21-三體綜合征二、單基因病苯丙酮尿癥肝豆狀核變性三、線粒體病

MELAS綜合征

線粒體病

（MitochondrialDiseases)

線粒體病：由于線粒體功能異常所導致的一組疾病既可以由線粒體DNA(mtDNA)也可以由核DNA(nDNA）缺陷所致具有表型異質性和遺傳異質性2023/3/10線粒體病的分類呼吸鏈功能障礙（Diseasesofthemitochondrialrespiratorychain）線粒體蛋白轉入障礙（Diseasescausedbyimpairedmitochondrialproteinimport）線粒體動力學異常疾病（Diseasescausedbyaberrantmitochondrialdynamics）2023/3/10呼吸鏈功能障礙呼吸鏈功能障礙線粒體DNA突變（MutationsinmtDNA）*核DNA突變（MutationsinnDNA）編碼呼吸鏈亞單位基因突變編碼輔助蛋白的基因突變基因組間通訊障礙影響線粒體呼吸鏈脂質環境的突變2023/3/10呼吸鏈構成和功能2023/3/10

線粒體DNA2023/3/10線粒體是唯一的含有能自我復制的、多拷貝環狀雙鏈DNA的細胞器線粒體DNA（mtDNA）長16569bp，含37個基因（2個rRNA基因,22個tRNA基因,13個結構基因編碼呼吸鏈酶亞單位）線粒體DNA突變的遺傳特點母系遺傳（maternalinheritance）異質性(heteroplasmy）閾值效應（thresholdeffect）2023/3/10線粒體DNA突變的遺傳特點母系遺傳（Maternalinheritance）受精卵中的細胞質全部來自卵子，精子的線粒體基因被降解，因此子代的mtDNA均來自母方線粒體DNA的疾病均由母親傳給子代，不論男女均可受累；不會由父親傳給子代與X連鎖遺傳不同的是母系遺傳時兩性均等受累2023/3/10線粒體DNA突變的遺傳特點異質性(heteroplasmy）人體每個細胞都有數千個mtDNA拷貝，細胞分裂時mtDNA是隨機分配給子代細胞。在正常組織細胞，所有mtDNA分子是一樣的，此為同質性(homoplasmy)；致病性突變通常僅累及部分而非全部mtDNA，即野生型和突變型mtDNA可存在于同一細胞中，此為異質性(heteroplasmy)閾值效應（thresholdeffect）即mtDNA突變的表型依賴于細胞、組織、機體中突變型與野生型mtDNA基因組的相對比例，當突變型mtDNA基因組達到一定比例時，才有細胞、組織甚至機體功能受損的表型出現。2023/3/10線粒體病的發病機制基因突變造成線粒體氧化磷酸化酶的功能缺陷，導致線粒體功能障礙，降低了氧攝取、呼吸鏈的電子流以及ATP合成，出現無氧代謝增加、氧自由基產生過多和細胞凋亡導致線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體基因的突變和核基因的突變mtDNA突變所致的線粒體病不超過10%-15%，故大部分患者為核基因缺陷所致2023/3/10常見線粒體突變相關綜合征2023/3/10MELAS綜合征

MELAS(Mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes)綜合征，又稱線粒體腦病－乳酸酸中毒－卒中樣發作綜合征

mtDNA:3243A﹥G突變最常見，約占80%2023/3/10MELAS綜合征臨床特點反復卒中樣發作（有CT或MRI證實的腦局灶異常）至少以下兩條：智力發育落后、驚厥、反復頭痛以及嘔吐多在15歲前起病生后數年內僅表現為運動和認知功能發育輕度遲緩以后逐漸發現身材矮小、消瘦、癲癇發作、智力低下進行性加重，部分病人有多毛反復出現頭痛、嘔吐、急性偏癱（可兩側交替發生），部分病人有偏盲及皮質盲隨卒中樣發作的次數增加，智力低下進行性加重疲勞、感染、發熱或情緒應激可加重癥狀2023/3/10MELAS實驗室檢查急性發作期血、腦脊液乳酸增高CT或MRI可見廣泛的卒中樣病變，其特征是腦內病變所在部位與血管供血區不符合，可出現在大腦灰、白質以及腦干，一定時間后可消散，多遺留輕度萎縮，以后可在其他部位再次出現類似病變腦血管相關檢查（如MRA）并未發現血管狹窄或閉塞mtDNA3243A﹥G突變最常見，其他位點突變也有報道。由于血白細胞中的突變基因組比肌肉中低，因此肌肉mtDNA分析更容易檢出突變2023/3/101例MELAS綜合征患兒頭顱MRI改變：Flair相顯示左側顳、頂、枕葉高信號肌肉活檢：破碎樣紅纖維(RRF)MELAS診斷診斷標準40歲以前發作的卒中以驚厥和／或癡呆為特征的腦病，早期發育正常、反復頭痛發作或反復嘔吐更支持診斷乳酸酸中毒和／或骨骼肌破碎樣紅纖維頭顱影像學：與血管供血區不符的卒中樣改變，同期做腦血管相關檢查未發現血管狹窄或閉塞線粒體DNA發現3243A﹥G