第一節

細胞膜受體膜受體的結構和分類膜受體的特性膜受體的數量與分布當前1頁，總共50頁。受體（receptor）作為一種具有特定功能的蛋白質，存在于胞膜上或胞質和胞核內，能接受外界信號并將其轉化為胞內一系列生物化學反應，從而對細胞的結構或功能產生影響。概述當前2頁，總共50頁。受體所接受的外界信號（配體）包括神經遞質、激素、生長因子、光子、某些化學物質（如可誘導嗅覺和味覺的化學物質）等。不同配體與不同受體結合產生不同的生物學效應。不同組織部位，同一類型受體與配體結合能力也不完全相同。總體而言，受體也有一定的結構和功能規律。當前3頁，總共50頁。根據分布，受體可分為膜受體（membranereceptor）和胞內受體（intracellularreceptor）。胞內受體的配體多為，脂溶性小分子甾體類激素，如類固醇激素；此外，甲狀腺素類激素、維生素D等。當前4頁，總共50頁。多為跨膜糖蛋白，其肽鏈可一次或多次穿膜。完整膜受體包括三個部分：識別部（discriminator):胞外域（配體結合區）轉換部(transducer):跨膜域（受體與效應部偶聯區）效應部(effector):胞內域（產生效應區）膜受體的化學成分和結構當前5頁，總共50頁。根據細胞信號轉導機制，膜受體可分為：（一）生長因子類受體,其本身亦是酪氨酸蛋白激酶，亦稱酶偶聯受體；（二）某些神經遞質的受體，一種或幾種離子的離子通道，亦稱離子通道偶聯受體；（三）G蛋白偶聯受體，是神經遞質，激素等的受體。膜受體的結構和分類當前6頁，總共50頁。酪氨酸激酶（tyrosinekinase，trk）：分布：位于胞膜上起受體作用，同時有酪氨酸激酶的作用，也稱受體酪氨酸激酶（receptortrk）；位于胞質中，激活后使底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化。配體：胰島素、類胰島素生長因子、血小板生長因子、集落刺激因子和表皮生長因子等。（一）酶偶聯受體當前7頁，總共50頁。酶偶聯受體當前8頁，總共50頁。結構：胞外區為配體結合區，起受體作用。胞質區為激酶活性區，具有酪氨酸激酶活性。配體與配體結合區結合，受體構象變化，胞質區的激酶活性區激活，促使底物磷酸化，從而將胞外信號轉導到細胞內。當前9頁，總共50頁。（二）離子通道偶聯受體自身為離子通道的受體，存在于神經、肌肉等可興奮細胞。配體：神經遞質結構特點：常由幾個亞單位組成，每個亞單位又有4個疏水跨膜區,羧基和氨基末端均朝向胞外。最早被確認的該型受體是N-乙酰膽堿受體。當前10頁，總共50頁。乙酰膽堿受體當前11頁，總共50頁。分布廣泛，類型多樣，包括多種激素受體、神經遞質受體、眼的光激活受體、與嗅覺有關的受體等。配體：神經遞質、激素、外源性刺激、化合物。功能：激活G蛋白（三）G蛋白偶聯受體當前12頁，總共50頁。（三）G蛋白偶聯受體結構特點：①一條７次跨膜多肽鏈；

②氨基末端朝向膜外，羧基末端朝向胞內；③氨基末端有糖基化位點，胞內第３個襻和羧基末端各有發生磷酸化的位點，它們與受體活性調控有關。當前13頁，總共50頁。G-蛋白偶聯受體當前14頁，總共50頁。①特異性與配體通過立體構象互補形成類似鎖-鑰關系。同一化學信號與不同受體結合，引起的生物學效應不同。如腎上腺素與平滑肌細胞膜上α受體結合，引起平滑肌收縮，與β受體結合，引起平滑肌松弛。②飽和性指受體有限的結合能力。即一個細胞或一定組織內受體數目有限。

膜受體的特性當前15頁，總共50頁。③高親和力即與配體的親和力，強大、迅速而且敏感。④可逆性非共價鍵結合。配體與受體結合引發生物效應后，二者解離，受體恢復原來的狀態，再與配體結合。⑤特定的組織定位受體在體內的分布，從數量到種類均有組織特異性。如促腎上腺皮質激素隨血液流經全身，但只作用于腎上腺皮質細胞，原因是其他細胞膜上無相應受體。

膜受體的特性當前16頁，總共50頁。一種細胞膜上可能存在幾種不同受體。如脂肪細胞，胞膜上有腎上腺素，胰高血糖素，胰島素等幾種受體，且數目各不相同。同一受體在不同胞膜上數目可能不同。隨細胞生理狀態不同（如生長速度，分化速度等）和外界環境變化，數目發生改變。

膜受體的數量與分布當前17頁，總共50頁。配體濃度對自身受體數量的調節。如胰島素受體。血胰島素濃度降低，靶細胞胰島素受體數目上升，血胰島素濃度越高，胰島素受體數目減少。受體在細胞膜上分布不均勻，呈散在分布或局部“成簇”分布。

膜受體的數量與分布當前18頁，總共50頁。第二節膜受體與信號轉導化學信號分子與G蛋白細胞內主要信號通路當前19頁，總共50頁。化學信號分子根據溶解度，信號分子分為：①親水性信號分子：

包括神經遞質、生長因子、局部化學遞質、大多數肽類激素等，需與胞膜上相應受體結合。②親脂性信號分子：

如類固醇激素和甲狀腺素等，易穿過靶細胞膜與胞質或胞核與相應受體結合。當前20頁，總共50頁。

G蛋白也稱鳥苷酸結合蛋白（guaninenucleotide-bindingprotein）結構特點：①α，β，γ三個不同亞單位組成的異聚體。②具有GTP酶活性，能結合GTP，并分解GTP形成GDP。③本身構象改變可激活效應蛋白，實現胞外信號向胞內傳遞過程。當前21頁，總共50頁。

G蛋白作用機制α亞單位+GDP，靜息狀態，G蛋白以3聚體形式存在；配體與受體結合，α亞單位+GTP，功能狀態，α與βγ亞單位分離并活化。β亞單位濃度調節G蛋白作用強度。當前22頁，總共50頁。細胞內主要的信號通路（一）cAMP信號通路（二）磷酯酰肌醇信號通路（三）具有酪氨酸激酶活性的受體信號通路（四）鳥苷酸環化酶與cGMP（五）一氧化氮信號當前23頁，總共50頁。（一）cAMP信號通路主要組分：①激活型受體（Rs）或抑制型受體（Ri）；②活化型調節蛋白（Gs）或抑制型調節蛋白（Gi）；③腺苷酸環化酶（adenylatecyclase，AC）位于細胞膜上的G蛋白效應蛋白之一，是cAMP信號通路的關鍵酶，催化ATP生成cAMP。當前24頁，總共50頁。抑制腺苷酸環化酶激活腺苷酸環化酶當前25頁，總共50頁。Gs偶聯受體激活AC模型當前26頁，總共50頁。（一）cAMP信號通路④環腺苷酸（cAMP），最早闡明的第二信使分子。主要效應：激活靶酶，cAMP依賴的蛋白激酶A（cAMP-dependentproteinkinase,PKA）,來調節細胞的新陳代謝，是細胞快速應答胞外信號的過程。調節基因表達，是細胞緩慢應答胞外信號的過程。當前27頁，總共50頁。cAMP激活PKAPKA包含2個催化亞基，2個調節亞基，無cAMP時，以鈍化復合體存在，cAMP+調節亞基，其構象改變，催化亞基與之分離，催化靶蛋白，調節細胞代謝。當前28頁，總共50頁。cAMP信號通路對基因轉錄的激活信號分子G蛋白ACcAMPPKACREB基因表達CREB（cAMPresponsive-elementbindingprotein），基因表達調節因子，激活后可啟動基因表達。當前29頁，總共50頁。cAMP的合成與分解PPiATPACMg2+cAMP5′-AMP

磷酸二酯酶H2OMg2+當前30頁，總共50頁。（二）磷脂酰肌醇信號通路主要組分：胞外信息分子：乙酰膽堿、血管緊張素等；G蛋白，磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)：催化二磷酸磷脂酰肌醇PIP2，形成1,4,5三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）；蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)當前31頁，總共50頁。磷脂酰肌醇信號通路PLC催化PIP2生成IP3和DAG，IP3結合并打開內質網膜Ca2+通道，Ca2+釋放入胞質，通過鈣調蛋白引起細胞反應，DAG和Ca2+一起激活PKC。當前32頁，總共50頁。IP3與Ca2+釋放當前33頁，總共50頁。鈣調蛋白(calmodulin,CaM)鈣受體蛋白，了解最多鈣結合蛋白。廣泛分布于真核細胞，由一條多肽鏈組成，有四個Ca2+結合位點。CaM本身無活性，與Ca2+結合，其構象改變，形成4Ca2+·CaM的活性形式，進而磷酸化多種蛋白質，調節胞內代謝。當前34頁，總共50頁。②活化的PKC可以引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化；還可以調節基因表達。

PKC（proteinkinaseC）①非活性狀態時存在于細胞質，細胞受到刺激時則緊密結合于細胞膜內面，受DAG作用而活化。當前35頁，總共50頁。PKC對基因的早期活化和晚期活化當前36頁，總共50頁。（三）具有酪氨酸蛋白激酶活性的受體信號通路酪氨酸蛋白激酶,(tyrosine–proteinkinase,TPK)分類:受體型TPK（胞膜上）如胰島素受體、生長因子受體等，非受體型TPK（胞漿）。當前37頁，總共50頁。信號分子結合RTK，RTK二聚化和自磷酸化，形成一個或數個SH2(Src（原癌基因）homology)結合位點,與胞內具有SH2結構域的蛋白質結合并將其激活。當前38頁，總共50頁。

活化的RTK激活Ras蛋白（原癌基因產物，類似G蛋白的G亞單位）當前39頁，總共50頁。活化的PKC和Ras蛋白激活的激酶磷酸化級聯反應當前40頁，總共50頁。（四）鳥苷酸環化酶與cGMP組成：鳥苷酸環化酶(guanylatecyclase,GC)胞膜結合性GC存在于胞膜，單次跨膜蛋白，胞外結構域與信號分子結合，胞質側分解GTP為cGMP。可溶性GC存在于胞質，需要一氧化氮（NO）的激活。cGMP不同細胞，作用底物不同。視網膜光感受器上，作用于離子通道；別的細胞激活PKG（cGMP-dependentproteinkinase)PKG使有關蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化當前41頁，總共50頁。膜結合性GC當前42頁，總共50頁。NOGCPKG蛋白質磷酸化GCG蛋白GTPcGMP激素R胞膜當前43頁，總共50頁。（五）一氧化氮信號NO在血管內皮細胞和神經細胞中生成。在一氧化氮合酶（NOS）催化下，L精氨酸生成NO和L瓜氨酸。NOS鈣離子/鈣調素敏感性酶。當前44頁，總共50頁。NO和cGMP動脈平滑肌收縮性的調節NO的作用機理：乙酰膽堿→血管內皮細胞→Ca2+濃度→NOS激活→NO→血管平滑肌細胞→可溶性GC→cGMP→平滑肌細胞的Ca2+→平滑肌舒張→血管擴張。NONO當前45頁，總共50頁。（一）受體異常是許多疾病的致病因素受體異常包括受體的數量、結構或調節功能異常，不能正確介導信號傳遞的病理過程。第三節細胞膜與醫藥學當前46頁，總共50頁。1.家族性高膽固醇血癥基因突變引起的LDL受體異常癥。(1)受體合成障礙最常見，約占50%(2)受體轉運障礙在內質網合成的受體前體不能正常轉運至高爾基體(3)受體與配體結合障礙受體的配體結合區缺乏或變異(4)受體內吞障礙與LDL結合后不能內吞入細胞當前47頁，總共50頁。2.重癥肌無力（myadstheniagravis）是一種神經肌肉疾病，患者的體內產生了抗乙酰膽堿受體的抗體，抗體與乙酰膽堿受體結合，封閉了乙酰膽堿的作用，并促進乙酰膽堿受體的分解，使患者體內受體的數目明顯減少，導致通過乙酰膽堿受體進行的