華法林的臨床應(yīng)用第1頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本ContentsPage目錄頁初識“華法林”華法林的臨床應(yīng)用特殊情況下的治療INR異常升高或出血時(shí)的處理華法林的未來第2頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第一章初識“華法林”第3頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本華法林的作用機(jī)制華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶,使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)維生素K(VK)無法還原為有活性的還原型(氫醌型)VK,阻止VK的循環(huán)應(yīng)用,干擾VK依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化,使這些凝血因子無法活化,僅停留在前體階段(有抗原,無活性),而達(dá)到抗凝的目的。第4頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本華法林的藥代動力學(xué)華法林是兩種不同活性的消旋異構(gòu)體R和S型異構(gòu)體的混合物。華法林經(jīng)胃腸道迅速吸收，生物利用度高，口服90分鐘后血藥濃度達(dá)峰值，半衰期36-42小時(shí)，在血液循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合（主要是白蛋白），在肝臟中兩種異構(gòu)體通過不同途徑代謝。華法林幾乎完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。第5頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本華法林的劑量與監(jiān)測華法林抗凝強(qiáng)度的評價(jià)采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），INR是不同實(shí)驗(yàn)室測定的PT經(jīng)過ISI校正后計(jì)算得到的。因此，不同實(shí)驗(yàn)室測定的INR可以比較。華法林最佳的抗凝強(qiáng)度為INR2.0-3.0，此時(shí)出血和血栓栓塞的危險(xiǎn)均最低。大規(guī)模的病例對照研究提示INR<2.0時(shí)房顫并發(fā)卒中的危險(xiǎn)明顯增加。因此，不建議低強(qiáng)度INR<2.0的抗凝治療。華法林抗凝強(qiáng)度的評價(jià)采用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），INR是不同實(shí)驗(yàn)室測定的PT經(jīng)過ISI校正后計(jì)算得到的。因此，不同實(shí)驗(yàn)室測定的INR可以比較。第6頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本初始劑量為了減少過度抗凝的情況，通常不建議給予負(fù)荷劑量。治療不緊急（如慢性心房顫動）而在門診用藥時(shí)，由于院外監(jiān)測不方便，為保證安全性，也不建議給負(fù)荷劑量。建議中國人的初始劑量為1～3mg（國內(nèi)華法林主要的劑型為2.5mg和3mg），可在2～4周達(dá)到目標(biāo)范圍。第7頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本初始劑量某些患者如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，初始劑量可適當(dāng)降低。如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治療，給予普通肝素或低分子肝素與華法林重疊應(yīng)用5天以上，即在給予肝素的第一天或第二天即給予華法林，并調(diào)整劑量，當(dāng)INR達(dá)到目標(biāo)范圍并持續(xù)2天以上時(shí)，停用普通肝素或低分子肝素。第8頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本劑量調(diào)整與監(jiān)測頻率用藥前常規(guī)測定INR，第3天也必須測定INR，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)2次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查一次INR。如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5～1mg/d。第9頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本劑量調(diào)整與監(jiān)測頻率用藥前常規(guī)測定INR，第3天也必須測定INR，如果此時(shí)INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時(shí)不增加劑量，等待7天后INR測定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)2次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查一次INR。如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時(shí)間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5～1mg/d。第10頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第二章INR異常升高或出血時(shí)的處理第11頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第三章

華法林的臨床應(yīng)用第12頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥深靜脈血栓形成和肺栓塞患者急性期治療應(yīng)采用靜脈抗凝藥物，包括普通肝素、低分子肝素或璜達(dá)肝癸鈉，并于第2天開始給予華法林重疊使用，直至INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定2天以上。長期治療的時(shí)間取決于出血危險(xiǎn)和靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。第13頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞癥如果VTE的發(fā)生為外科手術(shù)或一過性因素所致，推薦抗凝3個(gè)月。首次發(fā)生的VTE，如果出血危險(xiǎn)高，也建議抗凝治療3個(gè)月。復(fù)發(fā)的VTE，出血危險(xiǎn)高的患者，應(yīng)該抗凝治療3個(gè)月；出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)該長期抗凝。首次發(fā)生的沒有原因的VTE，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長期抗凝。VTE合并活動性腫瘤的患者，出血危險(xiǎn)不高，應(yīng)長期抗凝。所有慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTPH)患者，應(yīng)華法林終生治療。第14頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本心臟瓣膜病心臟瓣膜病合并下列情況時(shí)應(yīng)給予華法林抗凝：風(fēng)濕性二尖瓣病合并竇性心律的患者，如左心房大于55mm或已經(jīng)發(fā)現(xiàn)左心房血栓的患者；風(fēng)濕性二尖瓣病合并心房顫動的患者或發(fā)生過栓塞的患者。原因不明的卒中合并卵圓口未閉或房間隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中復(fù)發(fā)的患者。植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置換術(shù)后建議服用華法林3個(gè)月。第15頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本心臟瓣膜病心臟瓣膜病合并下列情況時(shí)應(yīng)給予華法林抗凝：植入人工機(jī)械瓣膜的患者，根據(jù)不同類型的人工瓣膜以及伴隨血栓栓塞的危險(xiǎn)來進(jìn)行抗凝。主動脈瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)為2.0－3.0，而二尖瓣置換術(shù)后建議INR目標(biāo)為2.5－3.5，植入兩個(gè)瓣膜的患者，建議INR目標(biāo)為2.5－3.5。植入人工瓣膜發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎的患者，應(yīng)該首先停用華法林，隨后評估患者是否需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)以及是否有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀，確認(rèn)患者病情穩(wěn)定、無禁忌癥和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后，可以重新開始華法林治療。第16頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本非瓣膜病心房顫動若無禁忌證，所有CHADS2評分≥2分的房顫患者均應(yīng)進(jìn)行長期口服華法林。若非瓣膜病房顫患者CHADS2評分為1分，目前也傾向于給予華法林，優(yōu)于阿司匹林。第17頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本心腔內(nèi)血栓形成前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分?jǐn)?shù)＜40％，心尖前壁運(yùn)動異常）的患者：未置入支架：前3個(gè)月應(yīng)用華法林聯(lián)合低劑量阿司匹林75-100mg/日。此后停用華法林，雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。置入裸金屬支架：推薦三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）1個(gè)月。第2-3個(gè)月，應(yīng)用華法林加一種抗血小板治療，此后停止華法林治療，繼續(xù)應(yīng)用二聯(lián)抗血小板治療12個(gè)月。置入藥物洗脫支架（DES）：建議三聯(lián)治療（華法林，低劑量阿司匹林，氯吡格雷75mg/日）3至6個(gè)月，此后停用華法林，繼續(xù)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療至12個(gè)月。

第18頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本第四章特殊情況下的治療第19頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本外科圍手術(shù)期的處理臨床經(jīng)常會遇到長期服用華法林的患者需要進(jìn)行有創(chuàng)檢查或者外科手術(shù)。此時(shí)，患者繼續(xù)或中斷抗凝治療都有危險(xiǎn)，應(yīng)綜合評估患者的血栓和出血危險(xiǎn)。完全停止抗凝治療將使血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。正在接受華法林治療的患者在外科手術(shù)前需暫時(shí)停藥，并應(yīng)用肝素進(jìn)行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應(yīng)用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。第20頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本外科圍手術(shù)期的處理若非急診手術(shù)，多數(shù)患者一般術(shù)前5天停用華法林，根據(jù)血栓栓塞的危險(xiǎn)程度可采取以下幾種方法。血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，可不采用橋接，停藥后術(shù)前INR可恢復(fù)到接近正常范圍（INR<1.5）；中度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，術(shù)前應(yīng)用低劑量UFH5000U皮下注射或預(yù)防劑量的LMWH皮下注射，術(shù)后再開始低劑量UFH（或LMWH）與華法林重疊。具有高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，當(dāng)INR下降時(shí)（術(shù)前2日），開始全劑量UFH或LMWH治療。術(shù)前持續(xù)靜脈內(nèi)應(yīng)用UFH，至術(shù)前6小時(shí)停藥，或皮下注射UFH或LMWH，術(shù)前24小時(shí)停用。第21頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本外科圍手術(shù)期的處理進(jìn)行牙科操作的患者，可以用氨甲環(huán)酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術(shù)前2-3天停華法林。若INR>1.5但患者需要及早手術(shù)，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR盡快恢復(fù)正常。術(shù)后，根據(jù)手術(shù)出血的情況，在術(shù)后12-24小時(shí)重新開始肝素抗凝治療，出血風(fēng)險(xiǎn)高的手術(shù)，可延遲到術(shù)后48-72小時(shí)再重新開始抗凝治療，并重新開始華法林治療。第22頁/共33頁第23頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本穩(wěn)定性冠心病口服華法林的患者合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用華法林進(jìn)行二級預(yù)防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療。第24頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術(shù)后具有華法林適應(yīng)證的患者發(fā)生ACS或接受PCI術(shù)后，常常需要三聯(lián)抗栓治療，即華法林聯(lián)合氯吡格雷及阿司匹林。現(xiàn)有證據(jù)提示，與僅應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林并不會顯著增加出血事件風(fēng)險(xiǎn)，具有可接受的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，但長期應(yīng)用三聯(lián)抗栓藥物的安全性尚有待論證。對所有患者首先進(jìn)行出血危險(xiǎn)的評估，并盡量選擇裸金屬支架。當(dāng)華法林與氯吡格雷和或阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)加強(qiáng)凝血功能監(jiān)測，并將INR調(diào)控在2.0-2.5之間。第25頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術(shù)后擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療≥3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月）。ACS患者若無禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月；此后，應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治療至1年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用華法林抗凝治療。第26頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術(shù)后擇期PCI術(shù)后的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療≥3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少6個(gè)月）。ACS患者若無禁忌證，應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血風(fēng)險(xiǎn)高且置入裸金屬支架，三聯(lián)抗栓治療4周；若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，三聯(lián)抗栓治療6個(gè)月；此后，應(yīng)用華法林與氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治療至1年，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。1年后若患者冠心病病情穩(wěn)定，單獨(dú)使用華法林抗凝治療。第27頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本妊娠期間抗凝華法林能通過胎盤并造成流產(chǎn)、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個(gè)月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費(fèi)用較高。妊娠期間有三種治療選擇：妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；妊娠全程應(yīng)用華法林，分娩時(shí)應(yīng)用普通肝素或低分子肝素；妊娠前期應(yīng)用肝素，而中后期應(yīng)用華法林，直至分娩前再轉(zhuǎn)換為普通肝素和低分子肝素。分娩前12小時(shí)停用肝素和低分子肝素，分娩后與華法林重疊使用4-5天，華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。第28頁/共33頁點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本妊娠期間抗凝但是，瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)該在最初3個(gè)月和后3個(gè)月分別給予肝素抗凝，中間3個(gè)月可給予華法林，此時(shí)INR應(yīng)該控制在2.0-2.5，以減少對胚胎的影響。而對于植入人工機(jī)械瓣膜的患者，最佳的策略是給予華法林并嚴(yán)密監(jiān)測INR，因?yàn)槠胀ǜ嗡睾偷头肿痈嗡氐寞熜Ь淮_切。歐洲指南認(rèn)為妊娠期間華法林的劑量如果不超過5mg/天，發(fā)生胚胎病的風(fēng)險(xiǎn)很低，可以應(yīng)用華法林直至孕36周。[14]ACCP9指南建議只有妊娠患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)極高時(shí)全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術(shù)或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第6-12周時(shí)給予普通肝素或低分子肝素。此期間應(yīng)用華法林應(yīng)該每周監(jiān)測。妊娠期間VTE的預(yù)防和治療應(yīng)該給予L