甾體激素藥物詳解演示文稿當前1頁，總共77頁。（優選）甾體激素藥物當前2頁，總共77頁。內容第一節概述第二節雌激素及抗雌激素第三節雄激素、同化激素、抗雄激素第四節孕激素及抗孕激素第五節腎上腺皮質激素3當前3頁，總共77頁。第一節概述（Introduction）四并環母核結構的化合物環戊烷并多氫菲母核甾體激素是在研究哺乳動物內分泌系統時發現的內源性物質，在維持生命、調節性功能、對機體發育、免疫調節、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。主要有性激素和腎上腺皮質激素。4當前4頁，總共77頁。甾體激素與激素受體結合成復合物，再與DNA上特定的核苷酸序列相互作用、誘導mRNA的合成，mRNA再進一步誘導特異蛋白的合成，導致激素效應的產生。作用機制：5當前5頁，總共77頁。一、甾類化合物結構類型與命名1、按化學結構分類甾烷具有環戊烷多氫菲母核。6當前6頁，總共77頁。性激素女性激素雄性激素甾體激素腎上腺皮質激素糖皮質激素鹽皮質激素雌激素孕激素2、按生理作用分類：7當前7頁，總共77頁。反-反-反順-反-反順-反-順本節中介紹的甾體激素藥物都是反-反-反式構型的化合物。含6個手性碳，構型取決碳環稠合方式。甾體骨架剛性大，椅、船構象單一。四個環A、B、C、D可按以下構型分布：

甾環構型與命名8當前8頁，總共77頁。b位取代：表示取代基在平面之上；a位取代：表示取代基在平面之下。反-反-反9當前9頁，總共77頁。二、甾體激素半合成原料及中間體上世紀30年代，從動物腺體中分離出雌酚酮、雌二醇、睪丸酮、皮質酮。1931年，15噸男子尿中分離出

15mg雄甾酮（Androsterone）結晶。目前臨床使用的甾體激素藥物多為半合成品。10當前10頁，總共77頁。40年代，以薯芋皂苷元為原料，用工業化技術半合成醋酸妊娠雙烯醇酮、醋酸去氫表雄酮等中間體以及各類激素藥物。11當前11頁，總共77頁。從薯蕷皂苷元到兩個基本中間體12當前12頁，總共77頁。13當前13頁，總共77頁。其他半合成原料14當前14頁，總共77頁。三、甾體激素的體內生物合成15當前15頁，總共77頁。第二節雌激素及抗雌激素（EstrogensandAntiestrogens）雌激素促進和維持女性生殖器官和副性征的發育，主要治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經、晚期乳腺癌、放射病及骨質疏松癥。本節主要內容：一、甾體雌激素二、非甾體雌激素三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑16當前16頁，總共77頁。一、甾體雌激素(SteroidalEstrogens)雌酮、雌二醇由卵巢分泌，雌三醇是它們的代謝產物。（最早被發現的雌激素）雌二醇活性最強，雌酮及雌三醇的活性分別是它的1/3和1/10。雌酮雌二醇雌三醇17當前17頁，總共77頁。雌二醇

Estradiol體內代謝：硫酸酯和葡萄糖醛酸酯；不能口服，作用時間短；藥效特點：極強的活性，10-8～10-10mol/L對靶器官即能表現出活性雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇18當前18頁，總共77頁。

雌酮的合成（雌酮還原就可得雌二醇）：

19當前19頁，總共77頁。雌二醇的結構改造17位乙炔化之后得到炔雌醇進一步將3-位酚羥基改造成為環戊醚，得炔雌醚。尼爾雌醇是乙炔雌三醇的環戊醚。目的是便于口服、能夠長效、作用專一、副作用少。炔雌醇炔雌醚尼爾雌醇20當前20頁，總共77頁。順式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇二、非甾體雌激素(NonsteroidalEstrogens)斯庫勒（Schueler）假說：在大體積剛性和惰性的母環上，兩端的兩個能形成氫鍵的基團間的距離應是1.45nm，符合此條件具有雌激素活性。有些二苯乙烯類化合物能滿足此要求，如：順式己烯雌酚沒有雌激素的活性（相應的距離為0.72nm）21當前21頁，總共77頁。反式己烯雌酚（Diethylstilbestrol）

藥效特點：活性比雌二醇強。口服有效，藥理除與雌二醇相同外，有時作為事后應急避孕藥。（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚22當前22頁，總共77頁。己烯雌酚的合成23當前23頁，總共77頁。三、抗雌激素和選擇性雌激素受體調節劑從二苯乙烯類化合物（如己烯雌酚）發展得到了三苯乙烯類化合物。其化學結構差別不大，生理活性卻有較大的差別。三苯乙烯類僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。氯米芬

己烯雌酚24當前24頁，總共77頁。枸櫞酸氯米芬（ClomifeneCitrate）性質：有順反兩種幾何異構體，其Z-異構體具雌激素樣活性，而E-異構體具有抗雌激素活性。藥用為兩種異構體的混合物，反式異構體約占30％~50％,為部分激動劑。藥效特點：本品對卵巢的雌激素受體親和力較大，主要用于不孕癥的治療，本品誘發排卵成功率高達20％～80％。N，N-二乙基-2-［4-（1，2-二苯基-2-氯乙烯基）苯氧基］乙胺枸櫞酸鹽25當前25頁，總共77頁。枸櫞酸氯米酚的合成26當前26頁，總共77頁。選擇性雌激素受體調節劑（SERMs）雷洛昔芬是第一個選擇性雌激素受體調節劑：對卵巢、乳腺雌激素受體均為拮抗作用對骨骼的雌激素卻產生激動作用用于骨質疏松的治療。雷洛昔芬（Raloxifene）

27當前27頁，總共77頁。雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄性激素促進雄性及副性征發育。蛋白同化作用促進體內蛋白質的合成代謝作用（同化作用），使肌肉發達，體重增加。第三節雄性激素、同化激素、抗雄性激素（Androgenic,AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists）28當前28頁，總共77頁。丙酸睪酮（TestosteronePropionate）17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯(17β)-17-Hydroxyandrost-4-en-3-onepropionate作用特點：口服后在胃腸道內幾乎不被吸收。制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有長效作用。進入體內后逐漸水解放出睪酮。－、雄性激素(Androgens)29當前29頁，總共77頁。丙酸睪酮合成：30當前30頁，總共77頁。生物轉化二氫睪酮是睪酮在體內的活性形式△4雄烯二酮活性很小是睪酮在體內的貯存形式不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外活性比：二氫睪酮：睪酮：△4雄烯二酮=150：100：10睪酮31當前31頁，總共77頁。睪酮衍生物作為雄性激素替補治療藥物結構修飾的目的為了使用方便和長效戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物可每周或每月使用一次32當前32頁，總共77頁。睪酮的17α-甲基衍生物。

口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞。

常用的口服雄激素。甲睪酮（Methyltestosterone）：33當前33頁，總共77頁。二、同化激素蛋白同化作用有很多適應癥，對雄性激素結構改造的主要目的是為獲得蛋白同化激素。主要類型有：睪丸酮類及甲睪酮類；氫睪酮及氫甲睪酮類；19-去甲睪酮類；雄甾雜環、擴環類及其他。34當前34頁，總共77頁。常見的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*為蛋白同化激素。M／A稱為分化指數。分化指數愈大表示同化活性愈明顯。35當前35頁，總共77頁。常見的雄性激素及蛋白同化激素的結構36當前36頁，總共77頁。蛋白同化激素的主要副作用雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的結構專一性很強對睪酮的結構稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A環取代A環姘環等修飾未能得到無雄性活性的藥物

37當前37頁，總共77頁。苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylproplonate）17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17?)-17-Hydroxyestr-4-en-3-onePhenylproplonate

38當前38頁，總共77頁。苯丙酸諾龍合成：

39當前39頁，總共77頁。三、抗雄激素藥物(AndrogenAntagonists)按作用機制抗雄激素藥物可分為：

①抑制雄激素生物合成的5α-還原酶抑制劑非那雄胺度他雄胺睪酮在體內的活性形式40當前40頁，總共77頁。②雄性激素受體拮抗劑：

能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應。臨床用于治療痤瘡，前列腺增生和前列腺癌。代表藥物有氟他胺（Flutamide）。

氟他胺

41當前41頁，總共77頁。孕激素為維持妊娠所需要的二十一碳類固醇激素，對子宮內膜的分泌轉化、蛻膜化過程、維持月經周期及保持妊娠等起重要的作用。孕激素可用于替補療法，成為主要的女用甾體口服避孕藥。孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征。孕激素類藥物分為孕酮類和19-去甲睪酮兩類。抗孕激素，主要拮抗孕激素與受體的作用。第四節孕激素及抗孕激素（ProgestogensandAntiprogestogens）42當前42頁，總共77頁。孕激素孕酮類孕激素炔孕酮黃體酮甲羥孕酮甲地孕酮氯地孕酮19-去甲睪酮類孕激素炔諾酮左炔諾孕酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮異炔諾酮醋炔諾酮肟常見孕激素的結構43當前43頁，總共77頁。黃體酮炔孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮炔諾酮雙醋炔諾酮醋炔諾酮醋炔醚異炔諾酮醋炔諾酮肟庚酸炔諾酮左炔諾孕酮44當前44頁，總共77頁。天然的孕激素—黃體酮（Progesterone）孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diol）一、孕酮類孕激素

45當前45頁，總共77頁。以黃體酮為先導化合物研究口服孕激素：17-羥基黃體酮在研究皮質激素生物合成過程中，發現17-羥基黃體酮，但無口服活性經乙酰化后口服活性增加其口服活性有炔諾酮的1/100從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素黃體酮46當前46頁，總共77頁。黃體酮的代謝途徑進入體內后通過還原酶的作用進行代謝而失效

47當前47頁，總共77頁。黃體酮的結構改造孕酮類化合物失活的主要途徑是6位羥基化、16位和17位氧化或3，20二酮被還原成二醇結構修飾在C6及C16位上進行用烷基、鹵素、雙鍵等進行取代48當前48頁，總共77頁。衍生物-強效口服孕激素17-乙酰氧基黃體酮：6-甲基衍生物，即醋酸甲羥孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮49當前49頁，總共77頁。17-乙酰氧基黃體酮的6位取代基對活性的影響

650當前50頁，總共77頁。醋酸甲地孕酮（Megestrolacetate）6-甲基-17α-羥基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮-17-醋酸酯17-Hydroxy-6-methylpregna-4,6-diene-3,20-dioneacetate

51當前51頁，總共77頁。醋酸甲地孕酮的合成52當前52頁，總共77頁。炔諾酮（Norethisterone）17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17a）-17-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）二、19-去甲睪酮類孕激素53當前53頁，總共77頁。炔諾酮結構特點屬于19-去甲睪酮類孕激素19去甲基雄甾烷或19去甲基孕甾烷（將17-乙炔基作為母核一部分）雌甾烷（19位本來就沒有甲基）A環保持△4-3-酮特征

炔諾酮54當前54頁，總共77頁。炔孕酮（Ethisterone）的發現

睪酮的17位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性，且口服有效。口服活性比黃體酮強15倍。仍保留1/10睪酮的雄性活性，婦女使用中帶來副作用。炔諾酮（Norethisterone）的發現

炔孕酮除去19位甲基后，得炔諾酮，口服孕激素活性比黃體酮增強了5倍。雄性活性只及睪酮的1/20。治療劑量已很少顯示男性化副作用。炔諾酮的發現炔諾酮55當前55頁，總共77頁。臨床應用：口服有效的孕激素，抑制排卵．臨床上用于功能性子宮出血、痛經、子宮內膜異位等孕激素適應證。但不用于先兆流產。炔諾酮（Norethisterone）

56當前56頁，總共77頁。炔諾酮的衍生物：醋炔諾酮和庚酸炔諾酮雙醋炔諾醇醋炔醚

57當前57頁，總共77頁。左炔諾孕酮（Levonorgestrel）D-（-）-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3酮（(17α)-(13β-Ethyl-17-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one)

亦即：D-18-甲基炔諾酮（C13β構型），比旋度-30.8（C=l，氯仿）。mp．232～236℃。L-型無效。

58當前58頁，總共77頁。左炔諾孕酮的發現C-18甲基取代化合物不是通過構效關系研究發現的，是由于甾體全合成中，合成C-13乙基取代化合物較容易。進行藥理試驗時發現，更有臨床應用價值第一個用全合成法制備的用于生產的甾體藥物。59當前59頁，總共77頁。左炔諾孕酮臨床用途和作用特點臨床用途：避孕藥。單用或復方配伍。作用特點：C-18甲基的引入，使孕激素活性增強，其它激素活性下降。血漿清除率明顯比炔諾酮慢。

60當前60頁，總共77頁。三、抗孕激素（Antiprogestogen）主要拮抗孕激素與受體的作用。選擇性好，副作用較小。用于抗早孕和乳腺癌的治療。61當前61頁，總共77頁。米非司酮（Mifepristone）1982年一法國公司推出米非司酮作為抗早孕藥物。促進了孕激素受體拮抗劑和糖皮質激素受體拮抗劑的發展。啟發了甾體11位引入大基團的更多結構改造。

62當前62頁，總共77頁。米非司酮（Mifepristone）

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羥基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮(11?,17?)-11-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(1-propynyl)estra-4,9-dien-3-one

63當前63頁，總共77頁。第五節腎上腺皮質激素

（AdrenocorticoidHormones）哺乳動物的腎上腺皮質合成和分泌的一類甾體化合物激素。主要包括糖皮質激素和鹽皮質激素，以及少量的性激素。主要功能是調節動物體內的糖代謝和水鹽代謝。鹽皮質激素因臨床用途少未開發成藥物，但有鹽皮質激素受體阻斷劑(P263利尿藥)。本節主要介紹糖皮質激素，主要與糖、脂肪、蛋白質代謝和生長發育等密切相關，但它仍具有一些影響水鹽代謝的作用，可以使鈉離子從體內排除困難（鈉潴留）而發生水腫，可看作糖皮質素的副作用。64當前64頁，總共77頁。孕甾烷基本母核和含有△4-3,20-二酮、21-羥基功能基，11-位含有羥基或氧17位含有羥基時為可的松類化合物17位無羥基時為皮質酮類化合物

天然腎上腺皮質激素的結構特點：65當前65頁，總共77頁。主要天然腎上腺皮質激素可的松氫化可的松皮質酮去氫皮質酮17α-羥基-11-脫氧皮質酮醛固酮66當前66頁，總共77頁。1、△1衍生物2、6α-氟及9α-氟衍生物

3、16-甲基衍生物

4、21位酯化衍生物

一、腎上腺皮質激素的構效關系

67當前67頁，總共77頁。1.

△1衍生物以醋酸氫化可的松為先導化合物在C1-2位脫氫（在A環引入雙鍵后）得到醋酸氫化潑尼松抗炎活性增大4倍，不增加鈉潴留作用。A環幾何形狀改變，增加了與受體的親和力和改變了藥代動力學性質

68當前68頁，總共77頁。2、6α-氟及9α-氟衍生物

活性比未氟代的母體分別增大10和20倍，未增加鈉滯留作用。引入6α-氟原子后，可能阻止6位的氧化代謝失活。醋酸6α-氟代氫化可的松醋酸6α-氟代潑尼松①6α-氟衍生物69當前69頁，總共77頁。曲安西龍曲安奈德氟輕松單純9α-氟代的皮質激素，抗炎活性和鈉潴留作用同時增加，無實用價值。C16引入羥基并與C17α-羥基一道制成丙酮的縮酮，C6引入鹵素，可抵消9α-氟代增加鈉潴留作用。②9α-氟衍生物70當前70頁，總共77頁。3、16-甲基衍生物

在△1、9α-氟基礎上，引入16-甲基，得到醋酸地塞米松是應用最廣的強效皮質激素。16-甲基可使抗炎活性增加，鈉潴留作用減少。醋酸地塞米松71當前