關于遺傳流行病學專業知識第1頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六我是家族賜予的面龐肉體消逝，而我依在—任時光荏苒地域輪轉我獨有的特性和模樣永不消亡嗓音、眼神臉廓上歲月承繼的特征藐視生的禁限代代相傳——這就是我：人之永恒全然不顧死神的召喚遺傳引言第2頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六種瓜得瓜種豆得豆種瓜得豆種豆得瓜引言第3頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六目錄第一節概述第二節研究方法第三節遺傳性疾病的預防

第4頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六第一節概述遺傳流行病學的概念疾病病因中遺傳與環境相對意義遺傳流行病學的研究對象與內容第5頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六一、遺傳流行病學的概念研究與遺傳有關的疾病在人群中分布、病因、以及制訂預防和控制對策的學科著重研究疾病發生中遺傳與環境因素所起的作用及其方式、后果和預防控制方法與傳統流行病學、醫學遺傳學、群體遺傳學有主要區別第一節概述第6頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六二、疾病病因中遺傳與環境的相對意義由遺傳因素決定的疾病血友病A、白化病基本上由遺傳因素決定的疾病蠶豆病多因子遺傳病高血壓、冠心病基本上由環境因素決定的疾病中毒第一節概述第7頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六研究對象研究內容第一節概述三、遺傳流行病學的研究對象與內容第8頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六研究對象

單基因遺傳病多基因（因子）遺傳病染色體病線粒體遺傳病等第一節概述第9頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六第一節概述孟德爾遺傳方式分類常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X伴性顯性遺傳病X伴性隱性遺傳病Y伴性遺傳病等第10頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六研究內容家族聚集性?家族聚集性產生原因疾病在家系中傳遞方式提出疾病預防策略和措施第一節概述第11頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六第二節研究方法資料來源與收集分析方法

第12頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六一、資料來源與收集第二節研究方法資料來源資料收集第13頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六資料來源

家系調查一般群體調查特殊群體調查常規記錄資料第二節研究方法第14頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六資料收集結合流行病學及醫學遺傳學的方法進行訪問臨床檢查實驗室分析嚴格標準注意點要用到遺傳學特有的各種參數家系調查可能涉及隱私第二節研究方法第15頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六第二節研究方法二、分析方法家族聚集性分析雙生子分析養子和半同胞分析系譜分析分離分析與遺傳平衡定律的應用遺傳度及其估計遺傳與環境的交互作用分析其它分析方法第16頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六家族聚集性分析

比較患病率或發病率患者親屬>一般人群患者親屬>對照親屬隨親緣系數而比較某些數量性狀（血壓水平等）親屬對之間的相關>非親屬對第二節研究方法第17頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六雙生子分析

通過比較在相似或不同環境中成長起來的同卵雙生子及異卵雙生子某一疾病或性狀發生的一致性，來判斷遺傳與環境因素的作用。第二節研究方法第18頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六相似環境下成長的雙生子性狀差別同卵雙生子環境因素異卵雙生子遺傳、環境因素二者所致不同環境下成長的同卵雙生子，某種性狀或疾病的不一致環境因素第二節研究方法第19頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

同病率指雙生子中某疾病（或性狀）的一致性

第二節研究方法共同罹患所研究疾病或表現所研究性狀的雙生子對子數雙方表現不一致的雙生子對子數第20頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六同卵雙生子

異卵雙生子

腭裂33.3%4.5%先心病7.2%3.3%多指（趾）48.2%5.3%表17-1

幾種疾病雙生子的同病率第二節研究方法第21頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六養子和半同胞分析

通過比較、分析養子與其同胞及生身父母某疾病或性狀的相似性和與其寄養同胞或養父母的相似性，研究在某種疾病或性狀發生中遺傳因素與環境因素相對作用的大小。半同胞（halfsibling）指同父異母或同母異父的兄弟姐妹。根據半同胞中所研究疾病的患病情況，分析疾病或遺傳性狀來自父方或母方。第二節研究方法第22頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六系譜分析

目的通過系譜分析初步判斷某病為單基因遺傳病還是多基因遺傳病分析方法將家系調查所獲得的資料按一定方式繪成系譜圖（pedigreechart），根據發病情況，按遺傳規律分析其表型及基因型結果

符合孟德爾遺傳方式，提示屬單基因遺傳病；不符合孟德爾遺傳方式，但與遺傳因素密切相關，可能為多基因遺傳病第二節研究方法第23頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六第二節研究方法圖17-1系譜圖第24頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六核心家系系譜分析中僅包括父母及其子代的小家系指示者在一個家系中表現型極端者，大多為患者或某性狀的表現者一個核心家系加上三位指示者，即組成一個系譜分析單位附有指示者的核心家系是對多基因遺傳病進行系譜分析的理想單位第二節研究方法第25頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六分離分析與遺傳平衡定律的應用分離分析（segregationanalysis）遺傳平衡定律的應用第二節研究方法第26頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六分離分析檢驗實際觀察的子代同胞分離比與某特定遺傳方式決定的理論分離比差異是否有顯著性，判斷所研究疾病是否符合假定的遺傳方式分離比指患者在同胞總數中的比值分析基礎假設患者均為雜合體，若群體中患者是純合體發病，以上方法可造成較大偏差。第二節研究方法第27頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六實例一

疑為軟骨發育不全的100個家庭父母一方患病的家庭共有子女235人其中127人患病（觀察值）試求證本病是常染色體顯性遺傳？第二節研究方法第28頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六未見觀察值與理論值差異有顯著性表明該病符合常染色體顯性遺傳第二節研究方法根據常染色體顯性遺傳的特點此婚配型子女發病的概率約為0.5，預期為235/2=117.5χ2=1.536df=1P>0.05表17-2分離分析χ2檢驗整理表第29頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

遺傳平衡定律的應用

遺傳平衡定律（Hardy-Weinberg定律）

在一個大的、隨機婚配的群體中，如果沒有遷移、選擇的影響，突變率保持不變，各種基因型的頻率也將代代保持不變，成為遺傳平衡的群體。

第二節研究方法第30頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六設一對等位基因A和a（A為顯性基因，a為隱性基因）群體中的頻率各為p與q，p+q=1

基因型頻率的分布為：(p(A)+q(a))2第二節研究方法表17-3隨機婚配子代基因型及其頻率第31頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六實例二黑酸尿癥發病率為1/100萬

該病為常染色體隱性遺傳病基因型均為純合子aa(q2)

根據Hardy-Weinberg定律：

∵x=q2=0.000001，q=

正常顯性基因頻率p=1-q=1-0.001=0.999≈1

雜合子頻率2pq=2×1×0.001=0.002

該病發病率雖然僅為1/100萬,在群體中雜合子即隱性基因攜帶者的頻率達1/500第二節研究方法第32頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六遺傳度及其估計易患性與遺傳度遺傳度估計方法第二節研究方法第33頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

易患性與遺傳度易患性（liability）

在多因子遺傳病中，遺傳基礎和環境因素的共同作用決定了個體是否易于患某種疾病，這種易于或不易于患病的屬性變量閾值模型（thresholdmodel）

患者親屬中的現患率大于一般人群，患者親屬的易患性平均值比一般人群的易患性平均值更接近閾值第二節研究方法第34頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六圖17-2一般人群和患者親屬易患性分布圖

G：一般人群；R：患者親屬；T：閾值；Xg：一般人群易患性均值至閾值的正態離差；Xra：患者親屬易患性均值至閾值的正態離差；A：患者易患性平均值；ag：一般人群易患性均值與患者易患性均值的正態離差；qg：一般人群患病率；qra：患者親屬患病率。

第二節研究方法一般人群患者親屬GGRTqmA第35頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六遺傳度及其估計

遺傳度（heritability，h2）

指在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的大小程度。第二節研究方法第36頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六表17-4

一些常見多因子遺傳病的發病率和遺傳度

疾病或畸形群體發病率(%)患者一級親屬發病率(%)遺傳度(%)哮喘4.02080精神分裂癥1.01080原發性高血壓4-820-3062消化性潰瘍4.0837冠心病2.5765脊柱裂0.17476唇裂±腭裂0.04276第二節研究方法第37頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

遺傳度估計方法Falconer法現況研究資料病例對照研究資料雙生子法第二節研究方法第38頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六現況研究資料

假定A=樣本中患者人數，N=樣本含量q=患病率=A/N，p=1-qX=人群易患性均值至閾值的正態離差a=患者易患性均值至群體均值的正態離差b=先證者與親屬之間的回歸系數v=b的方差，并令w=p/a2A，則：b=（Xg-Xra）/ag

h2=b/R根據正態分布理論，給定一個頻率q，就可以測定X及a，查表b的方差v=h2的標準誤=R

第二節研究方法第39頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六R為親緣系數一級親屬=1/2二級親屬=1/4三級親屬=1/8各級親屬計算的遺傳度（）

h2的加權均值

h2加權均值的標準誤第二節研究方法第40頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六實例三先天性髖關節脫位患者各級親屬患病的頻率群體頻率qg=0.1%查表xg=3.090、ag=3.367一級親屬1777人中35人患病qra=1.97%，則xra=2.060，ara=2.426第二節研究方法第41頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

根據公式計算得：b=（xg-xra）/ag=（3.090-2.060）/3.367=0.306h2=2b=61.2%v=S(h2)=2=0.041=4.1%

本例一級親屬的遺傳度為61.2±4.1%

也可計算二級、三級親屬的遺傳度及標準誤，分別為45.6±9.8%和46.4±26.3%

V第二節研究方法第42頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六一、二、三級親屬的加權平均遺傳度為（58.6±3.7）%h2的加權均值h2加權均值的標準誤

第二節研究方法第43頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六病例對照研究資料

通過匹配等方法給先證者選取可比的對照組,進行病例對照研究時，可用以下方法估計遺傳度：

式中PC為對照組親屬的不發病概率，PC=1-qcqc為對照組親屬的發病率；XC為對照親屬易患性均值至閾值的正態離差；ac為對照親屬中患者的易患性均值至對照親屬易患性均值的正態離差；A為病例數；其余同前。第二節研究方法第44頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

實例四

謝宗孟等調查克汀病時發現

患者一級親屬1217人中有49人發病，qra=0.0400

對照組一級親屬45076人中有263人發病qc=0.0058

由qra得Xra=1.751,ara=2.154,pra=1-qra=0.9600

由qc得XC=2.524,ac=2.845,pc=1-qc=0.9942r=1/2,代入公式得：

因此，地方性克汀病的遺傳度為54±4.54%。第二節研究方法第45頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六雙生子法

對質量性狀的多因子遺傳病可用以下方法估計。

第二節研究方法同卵雙生子對子數異卵雙生子對子數異卵雙生子的同病率同卵雙生子的同病率第46頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六實例五

303對雙生子中同卵雙生子201對中近視一致者156對異卵雙生子102對中近視一致者47對

本例近視的遺傳度為59±6.57%=0.0657

第二節研究方法第47頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六（七）遺傳與環境的交互作用分析分析基因（基因型）與環境因素在疾病發生中的交互作用（interaction）可揭示某易感基因與某環境因素在疾病發生中的交互作用方式及其強度對病例對照研究設計二分變量的資料可整理第二節研究方法第48頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六表17-5病例對照研究中基因與環境的相互作用分析整理表*

1：暴露0：非暴露

第二節研究方法第49頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六實例六

Hwang等以病例對照研究分析了母親吸煙與α轉化生長因子（TGF-α）基因遺傳變異的相互作用與腭裂的關系發現單易感基因型陽性母親的OR=1.0

母親吸煙但基因型正常母親的OR=0.9

既吸煙又易感基因型陽性母親的OR達5.5（95%CI：2.1~14.6）表明母親吸煙與該易感基因型對腭裂的發生具有明顯的協同效應第二節研究方法表17-6母親吸煙、TGF-α多態性相互作用與腭裂關系的病例對照分析第50頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六（八）其它分析方法

綜合分離分析（complexsegregationanalysis）

綜合研究人類的某些質量和數量性狀在家系中的傳遞方式，以及分離檢驗多基因中主基因的作用的一種方法

連鎖分析（linkageanalysis）

通過分析在染色體上已知位點的基因（標記基因）和某易感基因（目的基因）的連鎖關系，從而將該易感基因在染色體上予以定位的分析方法連鎖不平衡分析（linkagedisequilibrium）用于對易感基因在染色體上的精確定位及確定與疾病相關的特定等位基因等第二節研究方法第51頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六第三節遺傳性疾病的預防

篩檢遺傳咨詢與再發風險估計監測

第52頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

一、篩檢遺傳病篩檢致病基因攜帶者篩檢第三節遺傳性疾病的預防第53頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六遺傳病篩檢早發現、早診斷、早治療遺傳病患者減少發病防止導致嚴重危害的有效方法第三節遺傳性疾病的預防第54頁，共62頁，2023年，2月20日，星期六

致病基因攜帶者篩檢致病基因攜帶者表現型正常，但攜帶