（優選）病例討論甲基丙二酸尿癥當前1頁，總共40頁。病史2個月前（2006年8月）患者出現感冒發熱，體溫達38.5℃，經治療4天后體溫降至正常后（約2周左右）患者逐漸出現記憶力減退，反應遲鈍，表現為剛吃過飯后，不能回憶吃的是什么，剛學過的知識很快遺忘，計算能力下降，學習成績明顯下降。當前2頁，總共40頁。病史1個月前（2006年9月）患者出現行走姿勢異常，（步履不協調），走路變慢，雙下肢力弱，跳躍動作困難，但仍能騎自行車行5km路，未引起家屬注意。10余天前患者雙下肢無力明顯，上樓時摔倒數次，跌倒后站起困難。2天前下蹲后不能自行站起。當前3頁，總共40頁。既往史與家族史既往史：患者幼年時有高熱驚厥史，以后治愈。小學學習成績中等，上初中后學習成績明顯下降，平時行為比較幼稚。飲食好。家族史：無特殊記載。當前4頁，總共40頁。查體陽性發現表情呆滯，較煩躁，行為幼稚，計算力差，近事記憶和理解力明顯減退。右下肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅴ級弱。雙膝腱反射（+++），雙踝陣攣（+），腹壁反射右側（-），左側（+），右Babinski（+），左可疑，chaddock（+）。右側足趾關節位置覺可疑減退。當前5頁，總共40頁。輔助檢查腦電圖（外院2006年9月26日）：睡眠中未見異常波，頻率為3-5Hz慢波為主，廣泛中度異常。當前6頁，總共40頁。輔助檢查血常規正常。肌電圖：SCV左腓神經41m/s，右腓神經42m/s，MCV（-）。當地EEG（2006年10月9日）報告：廣泛慢波中—重度異常。腰穿腦脊液：（外院2006年9月30日）壓力不詳，清亮，蛋白81mg/dl，糖和氯化物正常，細胞數正常，細胞學僅見24個淋巴細胞，2個單核細胞，3個激活的單核細胞，數個紅細胞。當前7頁，總共40頁。輔助檢查顱腦MRI（外院2006年9月29日）未見異常。當前8頁，總共40頁。診斷分析彌散性腦脊髓病性質待定SSPE？CJD？病毒腦炎？橋本氏腦病？痙攣性截癱？都不好解釋。當前9頁，總共40頁。進一步檢查血生化全套、血氨、病毒全套抗體均正常。血促腎上腺皮質激素（ACTH）、催乳素（PRL）、生長激素（GH）、睪酮、24小時尿17-類固醇、血免疫球蛋白、甲狀腺功能及甲狀腺球蛋白抗體均未見異常。血VitB12和葉酸正常，血漿酮型半胱氨酸升高pHCY>50umol/L（正常5.20-15.10）智商量表（WAIS-RC）符合智力缺陷，輕度智力障礙級別。（FIQ=61）當前10頁，總共40頁。進一步檢查ECG：完全右束支傳導阻滯。心臟彩超、頸胸MRI未見異常。腦電圖（06年10月18日）：睡眠中未見異常波，頻率為4-6Hz慢波為主，廣泛中度異常。EMG：雙下肢脛腓神經感覺神經傳導速度（SCV）減慢（30-31m/s），右股神經MCV減慢39m/s，其余正常。當前11頁，總共40頁。進一步檢查腰穿：壓力180mmH20，外觀清亮，蛋白81mg/dL，糖和氯化。OB(-)，24hIgG合成率正常，MBP正常，病毒全套抗體（-）。肌活檢：主要病理改變為ORO染色部分肌纖維內細小空泡形成，被脂滴填充，提示可能有脂肪代謝異常，其它GT、NADH-TR、PAS、NSE、SDH等染色未見異常,建議進一步電鏡檢查。電鏡：局灶性肌原纖維破壞，在肌纖維內，可見少量線粒體和糖原顆粒，偶見核內移。當前12頁，總共40頁。尿有機酸篩查當前13頁，總共40頁。病例分析男孩，16歲，中學時期學習成績下降，中下等，病史較長，而且隱襲逐漸起病。1年前患者癲癇發作。2個月前患者出現發熱，約2周左右出現皮層功能減退。1個月前患者出現雙下肢力弱。查體：認知功能明顯減退，雙下肢錐體束征，右側足趾關節位置覺可疑減退。當前14頁，總共40頁。輔助檢查血漿酮型半胱氨酸高，VitB12和葉酸正常。智商量表（WAIS-RC）：符合智力缺陷，輕度智力障礙。腦電圖：廣泛慢波中—重度異常。EMG：雙下肢感覺運動神經傳導速度減慢。顱腦以及脊髓MRI：未見明顯異常。腰穿腦脊液：蛋白81mg/dl，其余大致正常。肌活檢：ORO染色提示有脂肪代謝異常。尿有機酸篩查提示甲基丙二酸尿癥。當前15頁，總共40頁。治療給予VitB12500微克，肌注和左卡泥丁（左旋肉堿）等治療癥狀有好轉。當前16頁，總共40頁。診斷甲基丙二酸尿癥當前17頁，總共40頁。甲基丙二酸尿癥甲基丙二酸尿癥(methylmalonicaciduria，MMA)或甲基丙二酸血癥(methylmalonicacidemia)是先天有機酸代謝異常中最常見的病種，是多種原因所致體內甲基丙二酸蓄積的總稱，于1967年首次被報道。此病多從新生兒或嬰兒期開始出現癥狀，晚發型MMA相對少見，并且晚發病例多以神經系統癥狀為主要表現。當前18頁，總共40頁。一般情況近年來，其病因、診斷、治療與遺傳學機制逐步明確，隨著質譜分析技術的普及，本癥的流行病學資料亦不斷更新。據報道日本發病率為1∶50,000，意大利1∶115,000，美國1∶48,000，德國1∶169,000，我國發病情況不詳，我國報道不足50例（2008年）。國內外對此病的晚發病例報導越來越多，晚發病例并非像人們想象的那樣少見。當前19頁，總共40頁。甲基丙二酸血癥病因繼發性：繼發于VitB12缺乏，見于轉鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療等導致VitB12缺乏。母親長期VitB12攝入不足引起惡性貧血，亦將導致嬰兒繼發性MMA。遺傳性：當前20頁，總共40頁。遺傳性MMA分類遺傳形式多為常染色體隱性遺傳，包括甲基丙二酰輔酶A變位酶及其輔酶鈷胺素(VitB12)代謝缺陷兩大類。甲基丙二酰輔酶A變位酶編碼基因位于6p21，變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mut-型。鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺(CblA,Cb1B)合成缺陷,三種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺(Mecbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。當前21頁，總共40頁。遺傳性多為常染色體隱性遺傳甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷CblA,Cb1BCblC,CblD,CblF部分缺陷mut-型完全缺陷mut0型基因位于6p21當前22頁，總共40頁。發病機制甲基丙二酸尿癥（MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏或其輔酶鈷胺素（VitB12）代謝缺陷，導致了大量甲基丙二酸在體液和組織中的蓄積，導致以神經系統損害為主的多系統損害。當前23頁，總共40頁。發病機制甲基丙二酰輔酶A變位酶缺乏輔酶鈷胺素（維生素B12）代謝缺陷大量甲基丙二酸在體液和組織中蓄積抑制線粒體能量合成，神經系統等多系統損害當前24頁，總共40頁。鈷胺素轉運蛋白復合體羥鈷胺CO(III)CblVitB12代謝中間產物CO(I)CblVitB12代謝中間產物腺鈷胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支鏈氨基酸和奇數鏈脂肪酸×××××三羧酸循環甲鈷胺甲基丙二酰CoA變位酶突變型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型當前25頁，總共40頁。蛋氨酸同型半胱氨酸去甲基半胱氨酸維生素B6葉酸維生素B12內皮毒性作用刺激血管平滑肌細胞增生致血栓作用脂肪、糖、蛋白代謝紊亂動脈粥樣硬化當前26頁，總共40頁。甲基丙二酸血癥分型臨床可分為VitB12反應型和不反應型：根據患者對VitB12的治療反應，VitB12反應型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為VitB12反應型，Cb1B型中半數患者VitB12有效。VitB12不反應型多為變位酶缺陷。當前27頁，總共40頁。鈷胺素轉運蛋白復合體羥鈷胺CO(III)CblVitB12代謝中間產物CO(I)CblVitB12代謝中間產物腺鈷胺同型半胱氨酸蛋氨酸L-甲基丙二酰CoA琥珀酰CoAD-甲基丙二酰CoA支鏈氨基酸和奇數鏈脂肪酸×××××三羧酸循環甲鈷胺甲基丙二酰CoA變位酶突變型CblF型CblA型CblB型CblC型CblD型當前28頁，總共40頁。晚發性MMA（1）發病年齡>3歲（一般3-14歲）也有成人發病的最大34歲。晚發性病例與早發型比較有起病隱匿；多系統損害（包括血液、肝、腎）相對輕；運動障礙、智力損害表現突出。很少發生高氨血癥、治療多為VitB12反應型的臨床特點。當前29頁，總共40頁。晚發性MMA（2）主要臨床表現分別為運動障礙（雙下肢重），痙攣性癱瘓體征，智能損害，癲癇三主癥。類似于亞急性聯合變性的體征即錐體束+周圍神經。少數有小腦共濟失調，伴構音不清、肢體震顫。當前30頁，總共40頁。發作誘因晚發性病例的另一特點：患者出生后早期多無明顯癥狀，在有誘因的情況下可出現部分患者呈急性發病或間歇性發病癥狀。所以在病程中可有波動性癥狀加重。當前31頁，總共40頁。發作誘因發熱、感染、疲勞、外傷等應激狀態下機體能量需求增加。高蛋白飲食、輸血等因素引起甲基丙二酸前身物質蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸蓄積。丙戊酸、大環內酯類藥物導致左旋肉堿消耗，引起甲基丙二酸排泄障礙，引起急性代謝紊亂。當前32頁，總共40頁。輔助檢查血漿同型半胱氨酸水平升高。患者血清VitB12和葉酸濃度正常。GC/MS尿有機酸分析：尿甲基丙二酸濃度均明顯升高。當前33頁，總共40頁。MRI特點：為非特異性多數廣泛性腦萎縮，以大腦皮層萎縮為主，少數伴側腦室旁白質長T1、長T2信號改變。部分頭顱MRI正常。脊髓（頸胸腰）MRI檢查均未見異常。當前34頁，總共40頁。頭MRI顯示雙側大腦皮質額、頂、顳、枕葉輕度萎縮，雙側側腦室旁白質對稱性片狀長T2異常信號。頭MRI顯示雙側額頂部對稱性異常信號。當前35頁，總共40頁。臨床診斷（1）臨床典型表現+（2）一般生化檢查及電生理特點提示有本病可能,+（3）經相色譜—質譜(GC/MS)檢測尿有機酸定量檢測出尿甲基丙二酸濃度明顯升高確診本病。臨床分型（VitB12試驗）：VitB12試驗治療，VitB121mg/d，連續肌內注射3天后，復查尿甲基丙二酸濃度明顯下降者，臨床癥狀好轉，為VitB12有效型。反之為無效型。當前36頁，總共40頁。治療肌注大劑量VitB12：對所有甲基丙二酸尿癥患者應首先進行大劑量VitB12試驗治療。輔助治療-左旋肉堿。丙戊酸類藥物導致左旋肉堿消耗，甲基丙二酸排泄障礙，對于癲癇控制避免用丙戊酸鈉。當前37頁，總共40頁。輔助治療-左旋肉堿近年來，左旋肉鹼在先天性有機酸代謝異常治療中也受到了重視，它不僅參與脂肪酸β酸化，并且由于甲基丙二酸、丙酸等有機酸蓄積，生成相應酯酰化肉堿，導致肉堿消耗增加，補充肉堿可促進酯酰肉堿排泄，增加機體對自然蛋白的耐受性，不僅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善預后。當前38頁，總共40頁。+=左旋肉堿丙酸丙酰肉堿左旋肉堿通過其β位上的羥基與各