關于抗血小板藥物無效的抗栓策略第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四關于抗血小板藥物的無效反應問題：Howtodefine?如何去定義？Howtoevaluate?

如何去評價？Whatarethestrategies?解決策略是什么？第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四抗血小板藥物無效——血小板反應多樣性的概念

血小板反應多樣性是指不同個體對抗血小板藥物（主要是阿司匹林與氯吡格雷）的反應存在差異：大部分個體的反應水平“恰當”，部分個體的反應不足（即所謂“抵抗”），部分個體的反應過度。第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四血小板反應多樣性的影響因素細胞因素

加速血小板更新

降低CYP3A新陳代謝ADP暴露增加

上調P2Y12

通路

上調P2Y1

通路

上調P2Y–獨立通路(膠原蛋白,腎上腺素,TXA2,凝血酶)臨床因素

依從性

低劑量

藥物吸收差

藥物間的相互作用涉及CYP3A4

急性冠脈綜合征

糖尿病/胰島素抵抗

患者體重指數較高遺傳因素CYP/GPIa/P2Y12/GPIIIa多態性血小板對氯吡格雷的反應性AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四阿司匹林—COX-1/COX-2相關—藥物間的相互作用（同時服用降脂藥、降糖藥以及其他非甾體類抗炎藥等）—劑量相關性—依從性—血小板更新速度增快（如:急性冠脈綜合征，CABG術或其他外科手術，急慢性感染、炎癥等）—血小板膜糖蛋白IIIa的P1A多態性（LEU33PRO,P1A1/2）血小板反應多樣性的影響因素第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四氯吡格雷存在血小板反應多樣性分布Δ5μMADP-誘導的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數低反應者缺血性事件率更高?高反應者出血風險更高?Adaptedfrom:SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四adaptedfromAngiolilloDJetal.AmJCardiovDrugs.2007.氯吡格雷低反應性的臨床相關研究第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四AngiolilloDJ,etal.AmJCardiol2006;97:38-43.雙聯抗血小板治療：血小板反應多樣性曲線分布%血小板聚集率(比濁法測定-ADP20mol/L)97.592.587.582.577.572.567.562.557.552.547.542.537.532.527.522.517.512.57.52.520151050NumberofPatientsn=135第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四ADP受體(P2RY12)各種影響細胞色素P450(CYP2C19)代謝氯吡格雷活性代謝產物生成減少血小板聚集率心血管事件率ABCB1調控藥物吸收分布肝臟細胞色素P450代謝酶

(CYP3A4,CYP2C19)氯吡格雷的反應多樣性－多因素共同作用PPICYP2C19TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四影響氯吡格雷腸道吸收的基因多態性研究（ABCB1的單核苷酸多態性C3435T與C1236T）影響氯吡格雷轉化為活性代謝產物的基因多態性研究（CYP2C19和CYP3A4）氯吡格雷活性代謝產物與P2Y12受體的H2單倍體基因多態性影響血小板聚集最后共同通路上功能蛋白的基因多態性（GPIIb/IIIa受體復合物IIIa受體PlA基因多態性）基因多態性對抗血小板藥物的影響第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四快速代謝型:CYP2C19*1/*1

中速代謝型:CYP2C19*1/*2or*1/*3(also*4,*8)

慢代謝型:CYP2C19*2/*2,*2/*3or*3/*3(also*4,*5,*8)

超快代謝型:CYP2C19*17/*17

MegaJLetal.Cytochromep-450polymorphismsandresponsetoclopidogrel.NEnglJMed2009;360:354-62.

相關研究：CHARISMA基因組學亞組研究CYP2C19基因多態性第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四CYP2C19基因多態性與患者臨床結局BMJ.2011Aug4;343:d4588.第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四其他影響：

臨床/醫療相關因素

治療依從性下降/過早停藥藥物－藥物相互作用（CYP2C19或CYP3A4）疾病、共患因素(ACS,糖尿病等)第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四回顧性研究MEDCO顯示：

PPI可能減弱氯吡格雷效能PPI聯合氯吡格雷治療，使心血管事件率升高!第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四78%14%8%P=0.04糖尿病對氯吡格雷抗血小板療效的影響：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降1AngiolilloDJetal.Diabetes.2005;54:2430-5.2AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol2006;48:298-304.無反應性(血小板聚集抑制率10%)

低反應性(血小板聚集抑制率10-29%)

正常反應性(血小板聚集抑制率>30%)

56%6%38%糖尿病非糖尿病急性期治療1

(n=52)長期治療2

(n=120)300mg負荷量后24hrs020406080血小板聚集率(%)P=0.001P<0.0001ADP20mol/LADP6mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四關于抗血小板藥物的治療反應多樣性：Howtodefine?如何去定義？Howtoevaluate?

如何去評價？Whatarethestrategies?解決策略是什么？第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四血小板功能檢測方法一覽血小板聚集率

Lighttransmittanceaggregometry(LTA) Impedanceplateletaggregation

流式細胞儀

GPIIb/IIIareceptoractivation P-selectinexpression Monocyte-plateletaggregates Vasodilator-associatedstimulatedphosphoprotein(VASP)床旁檢測

Ultegrarapidplateletfunctionanalyzer(VerifyNow) Thromboelastagraph(TEG) PFA-100 Plateletworks Coneandplate(let)analyzer(IMPACT)CYP基因型檢測－藥物基因組學現行的金標準？AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四現有的臨床檢測方法一覽第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四現行的血小板功能檢測方法探討一、比濁法測定血小板聚集率(LTA)1962即建立方法,目前暫可視為血小板功能檢測的“金標準”優點：全血測定，結果具有一定的代表性便宜：單次檢測費用<100RMB主要缺限：檢測結果可重復性差,血標本的需要量較大，且血標本需要預先處理，需要經驗豐富的技師操作,有一定的操作難度，耗時較長第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四簡便、快捷的檢測方法，所需標本為全血國內僅少數醫院可采用此方法檢測批間數據變異性很大，可重復性較差價格高:單次檢測費用約800RMB現行的血小板功能檢測方法探討二、血栓彈力圖檢測(Thromboelastogram,TEG?)第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四(PFA)-100?AccumetricsVerifyNow

床旁檢測，無需血標本處理，便捷快速目前國內僅少數醫院建立了方法學，但仍處檢測初級探索階段新的血小板功能檢測方法第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四血小板功能檢測本身存在局限性血小板功能檢測對臨床事件的預測價值有限

（GRAVITAS研究；ARCTIC研究；TRIGGER-PCI研究；DANTE研究）針對檢測的中國專家推薦意見：個體化實施檢測，不推廣至所有的患者。關于檢測的推薦意見第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四關于抗血小板藥物的治療反應多樣性：Howtodefine?如何去定義？Howtoevaluate?

如何去評價？Whatarethestrategies?解決策略是什么？第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四個體化治療策略之一：

高劑量ASA？

高劑量氯吡格雷？第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四個體的基因多態性對于臨床結局的影響還是需要再進一步研究闡述的，且遺傳變異性具有種族差異。現階段對于血小板功能檢測或基因型檢測，是否成為臨床常規檢測手段，還無足夠的證據。也沒有證據直接表明常規的基因型檢測能夠改善某些亞組人群的臨床結局。

對于依從性良好、正規服用氯吡格雷抗血小板治療由于遺傳變異性等因素導致療效不充分時，可考慮下述幾個治療措施：

增加氯吡格雷劑量(600mgLD/150mgMD)其他治療手段(例如普拉格雷,但高出血風險需謹慎)還需要設計量好的大型臨床研究證據，來充分驗證上述替代治療方案的獲益/風險比。現階段，依從指南給予抗血小板治療仍是治療之本！HolmesDRetal.JACC2010;56:321-340第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四個體化治療策略探討：增加氯吡格雷劑量？“抵抗”=28%(300mg)“抵抗”=8%(600mg)24小時血小板聚集率(5mMADP誘導的血小板聚集)GurbelPAetal.JAmCollCardiol2005;451382

(n=194)3633302724211815129630≤-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷300mg氯吡格雷600mg患者(%)A第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四氯吡格雷600vs300mg負荷劑量的薈萃分析

1個月時死亡/心梗的風險PresentedatSCAI07.Biondi-ZoccaiandAbbateetal第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四RRR14％P=0.039加倍劑量氯吡格雷顯著降低30天一級療效終點事件率，RRR達14％MehtaSRetal.LancetPublishedonlineSeptember1,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4高負荷劑量氯吡格雷(600mg)對PCI患者可實現顯著獲益RRR31％P=0.001加倍劑量氯吡格雷顯著降低疑似或確診的支架血栓形成率，RRR達31％第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四Dataonfile.2010MarCYP2C19慢代謝型受試者，增大氯吡格雷劑量可獲得更強的抗血小板聚集抑制作用第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四02040608075mg150mgPlateletinhibition(%)p=0.009P2Y12ReactivityUnits05010015020025030075mg150mgp=0.007OPTIMUS研究的亞組分析：

糖尿病患者應用高維持量氯吡格雷（150mg)治療增強血小板聚集抑制率VerifyNowP2Y12substudy

AngiolilloDJetal.Circulation.2007;115:708-16.AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2008;101:440-5.%IPAPRUPRU：P2Y12ReactiveUnit第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四單中心、隨機對照試驗，入選306例ACS患者，均接受PCI治療隨機分為標準治療(n=150)，和根據VASP測定結果個體化調整用藥方案的治療組(n=156)VASP為血小板功能測定方法，PRI（PlateletReactivityIndex,血小板活性指數）>50%為屆值平均治療隨訪1年個體化劑量調整方案：PCI后1個月，首次血小板功能測定，如果PRI>50%，給150mg氯吡格雷維持治療；PCI后3個月，第二次測定血小板聚集率，如果PRI仍>50%，給225mg氯吡格雷治療其后每3個月測定一次PRI，如果>50%，則加一片波立維75mg，直至隨訪1年，最高維持劑量可達375mg.反之，如果測定PRI<25%，保持波立維維持量為75mg/天。如果PRI波動于25%－50%,基本維持波立維75mg/天的治療，醫生依據臨床作個別調整VASP調整的抗血小板治療：國內研究證據WandXD,LaiYanetal.Clin.Cardiol.2011;34(5):332–338第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四VASP調整的抗血小板治療：國內研究證據WandXD,LaiYanetal.Clin.Cardiol.34,5,332–338(2011)平均隨訪1年，VASP組的CV死亡、晚期支架血栓形成、再發ACS、血運重建治療等MACE發生率較標準劑量治療組顯著下降大出血、小出血風險二組間無顯著差別第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四有沒有其他的解決策略，更換抗血小板藥？第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四

0510150306090180270360450HR0.81

(0.73-0.90)

P=0.0004PrasugrelClopidogrelDaysEndpoint(%)12.19.9HR1.32

(1.03-1.68)

P=0.03PrasugrelClopidogrel1.82.4138

events35

events普拉格雷：更強療效、要關注出血風險CVDeath/MI/StrokeTIMIMajor

NonCABGBleedsNNT=46NNH=167第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四高出血風險的特殊患者個體化治療：

既往有卒中/TIA、高齡、低體重患者：普拉格雷無獲益危險比WiviottSDetalNEJM357:2001,2007Prasugrel更優氯吡格雷更優

合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲否是0.512有卒中/TIA病史年齡體重危險(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36＜75歲≥75歲＜60kg＜75歲≥75歲≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲合計≥60kg＜60kg＜75歲≥75歲*全因死亡、MI、卒中和非CABG相關的TIMI嚴重出血的復合終點第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四替格瑞洛：

療效：較氯吡格雷顯著降低主要終點事件，

安全性：真實臨床實踐中的出血風險顯著增加（CABG不相關性出血）替格瑞洛060120180240300360121110987654321013累積發生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorMI:MI:5.8%vs6.9%(p=0.005)CVCV死亡：死亡：4.0%vs.5.1%,(P=0.001)全因死亡：全因死亡：4.5%vs.5.9%(P<0.001).strokestroke：1.5%vs.1.3%,（P=0.22)第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期四三聯抗血小板：Clop.+ASA+西洛他唑

可改善治療后血小板反應性，但未改善臨床結局2010年ACC揭曉的CILON-T研究:多中心、前瞻性、隨抗血小板治療方案和他汀治療的2*2設計隨機化960例患者:三聯抗血小板治療組（TAT，477例）,雙聯抗血小板治療組（DAT，483例）