抗腫瘤藥物的合理應用褚倩第一頁，共七十五頁，2022年，8月28日安全(safety)：承受最小的風險，獲取最大的治療效果有效(efficacy)：藥物治療產生預期治療效果適當(suitability)：包括用藥的各環節，如給藥劑量、途徑等經濟(cost)：盡可能少的藥費支出換取盡可能大的治療收益評價合理用藥四要素第二頁，共七十五頁，2022年，8月28日安全(safety)有效(efficacy)

適當(suitability)經濟(cost)？如何評價腫瘤合理用藥第三頁，共七十五頁，2022年，8月28日一、抗腫瘤藥物概述二、循證醫學與腫瘤合理用藥三、鎮痛藥的合理使用內容第四頁，共七十五頁，2022年，8月28日腫瘤的藥物治療發展藥物治療在綜合治療中的作用常用抗腫瘤藥物一、抗腫瘤藥物概述第五頁，共七十五頁，2022年，8月28日古代中國：《周禮》上記載腫瘍和瘍醫強調內因為“邪之所湊，其氣必虛”

埃及：草紙時代（公元前3000～1500年）應用砷化物制成的油膏治療腫瘤潰瘍腫瘤的藥物治療發展第六頁，共七十五頁，2022年，8月28日近代（20世紀）40年代——氮芥、己烯雌酚70年代——MMC等50年代——MTX、5-Fu等80年代——Taxol、EPI等60年代——ADM、PPD等90年代——GCSF、EPO等現代（21世紀）分子靶向治療——單克隆抗體/酪氨酸激酶抑制劑藥物靶向傳輸系統——微乳、脂質體等

腫瘤的藥物治療發展第七頁，共七十五頁，2022年，8月28日無限生長新生血管形成侵襲和轉移無限增殖凋亡逃逸對生長抑制信號不敏感腫瘤細胞腫瘤治療是一種綜合性治療藥物治療在綜合治療中的作用第八頁，共七十五頁，2022年，8月28日姑息治療根治性治療手術放療藥物治療腫瘤綜合治療切除腫瘤或姑息，減瘤荷殺滅迅速生長的腫瘤細胞化療：殺滅迅速生長的腫瘤細胞激素：調節受體或抑制合成靶向：特異性抑制腫瘤或血管生長信號藥物治療在綜合治療中的作用第九頁，共七十五頁，2022年，8月28日細胞毒類（亦稱為化療藥）激素類

（糖皮質激素亦可作為細胞毒類）生物反應調節劑分子靶向藥物

常用抗腫瘤藥物第十頁，共七十五頁，2022年，8月28日1烷化劑抗代謝藥抗生素類植物類其他2干擾核酸合成干擾蛋白質合成直接與DNA結合3

細胞周期特異性藥物細胞周期非特異性藥物對正常細胞和腫瘤細胞均有殺滅作用，而一定劑量的化療藥物只能殺滅一定比例的癌細胞。細胞毒類第十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日1烷化劑抗代謝藥抗生素類植物類其他對正常細胞和腫瘤細胞均有殺滅作用，而一定劑量的化療藥物只能殺滅一定比例的癌細胞。司莫司汀、環磷酰胺、白消安甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷、羥基脲、氟尿嘧啶絲裂霉素、依托泊苷、多柔比星、柔紅霉素長春新堿、紫杉醇、高三尖杉酯堿順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、亞砷酸、替加氟、門冬酰胺酶、亞葉酸鈣、維A酸細胞毒類第十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日S期DNA合成期G2有絲分裂前期M前期中期后期終期有絲分裂G1DNA合成前期G0靜止期

S期特異性抗代謝類

M期特異性植物類

非特異性：烷化劑、抗生素類、順鉑、達卡巴嗪細胞周期和細胞毒類藥物作用的關系第十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日一般不良反應血液系統毒性消化系統毒性普遍存在，對增殖活躍的細胞產生較強的抑制作用特殊不良反應腎臟：順鉑膀胱毒性：異環磷酰胺心臟毒性：蒽環類藥物神經毒性：長春堿類肺毒性：博來霉素過敏反應：紫杉醇細胞毒類藥物的不良反應第十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日補充作用雌激素、孕激素、雄激素早期應用于子宮內膜癌、前列腺癌等，現逐漸被取代，目前可用于改善惡病質競爭作用抗雌激素類、抗孕激素類、抗雄激素類乳腺癌、前列腺癌、子宮內膜癌治療一線藥物可明顯提高患者生存時間和生存率抑制作用促性腺激素釋放激素類藥物對前列腺癌治療提供一種藥物切除模式與抗激素類合用療效更優調節激素作用于細胞核或細胞漿激素受體的活性，并誘導mRNA合成/蛋白質合成/細胞功能改變。激素類第十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日非特異性作用機體免疫能力，可有利影響患者對腫瘤的生物學反應生物來源細菌來源制劑卡介苗等真菌產物香菇多糖等免疫系統產物胸腺素、干擾素自然化合物或衍生物合成化合物含硫化合物左旋咪唑核苷酸化合物異丙肌苷其他TextText間接調節抗腫瘤效應直接分化誘導腫瘤細胞生物反應調節劑第十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日對特異性靶點，進行精確攻擊，可減少對正常組織的損害。靶向治療的主要類型單克隆抗體作用于細胞外生長因子(配體)或生長因子受體

主要在細胞外起作用

通過靜脈給藥的大蛋白質：無法配制口服劑型

如貝伐單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗等酪氨酸激酶抑制劑可擬合進入ATP結合位點、抑制RTK磷酸化作用的分子細胞內起作用口服給藥使用單個小分子TKI可靶向作用于多個RTK如吉非替尼、伊馬替尼、索拉非尼等分子靶向藥物第十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日一、抗腫瘤藥物概述二、循證醫學與腫瘤合理用藥三、鎮痛藥的合理使用內容第十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日循證醫學可避免以下誤區

惡性腫瘤化療有害無益，只會加速死亡以個人經驗或個別報道決定化療方案借鑒、移植、套用其他腫瘤化療經驗化療藥物組合、用量、用法隨意貿然使用新藥、新方法推廣規范化、標準化治療最大限度保護患者利益二、循證醫學與腫瘤合理用藥第十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日明確病理性診斷和分期明確治療方針和目標根據藥物治療作用選擇充分利用聯合化療的優勢了解患者對化療的耐受性應達到有效的劑量強度選擇合適的給藥途徑注意給藥方法和用藥間隔實施個體化用藥重視治療藥物的毒副反應理解和應用？是否選擇藥物治療如何進行藥物治療腫瘤合理用藥的一般原則與策略第二十頁，共七十五頁，2022年，8月28日決定有無必要化療化療藥物的選擇預測治療結果制定綜合治療方案沒有組織病理學診斷，就沒有腫瘤的診斷和治療明確病理性診斷和分期第二十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日根治治療姑息治療輔助治療研究治療治療方針：盡早開始規范強烈足療程治療目標：治愈治療方針：毒副作用小痛苦少不需根治治療目標：緩解癥狀延長生存期治療方針：手術或放療后輔助化療盡早開始治療目標：提高生存率改善預后治療方針：針對治療不理想者不宜選擇有治愈希望者治療目標：探索新方案明確治療方針和目標第二十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日根治性化療：化療是其決定性治療術后或放療后：輔助化療，提高手術和放療治愈率術前或放療前：減少腫瘤體積，有利手術切除（新輔助化療）增加放療敏感性及早控制遠處微小轉移灶

……生物與基因治療：配合化療，可提高化療敏感性根據藥物治療在綜合治療中的作用加以選擇第二十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日針對同一腫瘤，均有較好療效1避免毒性、作用機制、耐藥機制重疊2采用藥物的最佳劑量和用法3遵循細胞周期間隔給藥時間4充分利用聯合化療的優勢第二十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日既往化療史既往病史評價患者全身狀況Karnofsk評分：

40分以下

難以耐受化療ECOG評分：4級的患者

不宜進行化療未用過化療：選用一線標準方案已用過化療：根據復發情況選擇其他重大疾病肝腎功能損傷決定：是否化療是否減量是否避免某種藥物全面了解患者對化療的耐受性第二十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日

患者男60歲因“右肺小細胞癌術后兩月余”入院患者兩月前行“右中上肺葉切除術+肺門淋巴結清掃術”，術中見腫塊約4×4cm2大小，肺門淋巴結腫大。病檢示：右中上肺小細胞癌，淋巴結未見轉移。術后復查CT示：縱隔淋巴結腫大；MRI示：雙枕葉側腦室后角旁異常信號，轉移癌可能性大。后行EP方案化療兩周期，第二周期出現Ⅱ0嘔吐反應。診斷：右肺小細胞癌廣泛期術后PT2N2M1（腦）。體檢：KPS評分80，無特殊異常既往：Ⅱ型糖尿病7年余，口服二甲雙胍控制可腫瘤合理用藥的一般原則與策略第二十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日病理類型小細胞肺癌非小細胞肺癌發生率20%～25%75%～80%惡性程度較高，轉移快相對較低治療方法全身化療為主輔以放療或手術早期手術輔助化療或放療化療療效對化療敏感部分病理類型對化療敏感首選方案EP、IP等GP、TP等腫瘤合理用藥的一般原則與策略第二十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日病理診斷和分期是否符合化療要求化療是否可達到治療目標藥物治療目的是否可經由化療達到聯合化療是否合理患者是否可耐受化療該患者可否進行化療？第二十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日

患者男60歲因“右肺小細胞癌術后兩月余”入院患者兩月前行“右中上肺葉切除術+肺門淋巴結清掃術”，術中見腫塊約4×4cm2大小，肺門淋巴結腫大。病檢示：右中上肺小細胞癌，淋巴結未見轉移。術后復查CT示：縱隔淋巴結腫大；MRI示：雙枕葉側腦室后角旁異常信號，轉移癌可能性大。后行EP方案化療兩周期，第二周期出現Ⅱ0嘔吐反應。診斷：右肺小細胞癌廣泛期術后PT2N2M1（腦）。體檢：KPS評分80，無特殊異常既往：Ⅱ型糖尿病7年余，口服二甲雙胍控制可

腫瘤合理用藥的一般原則與策略第二十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日治療方案：

VP-16（依托泊苷）100mg/m2D1-3ivdripDDP（順鉑）75mg/m2分三天D1-3ivdrip治療過程：期間出現Ⅱ0嘔吐反應，對癥處理后好轉化療期間，血糖較高，予胰島素對癥治療

腫瘤合理用藥的一般原則與策略第三十頁，共七十五頁，2022年，8月28日明確病理性診斷和分期明確治療方針和目標根據藥物治療作用選擇充分利用聯合化療的優勢了解患者對化療的耐受性應達到有效的劑量強度選擇合適的給藥途徑注意給藥方法和用藥間隔實施個體化用藥重視治療藥物的毒副反應是否選擇藥物治療如何進行藥物治療

腫瘤合理用藥的一般原則與策略第三十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日對敏感腫瘤：淋巴瘤、乳腺癌、小細胞肺癌等最大耐受劑量強度（DI）達到線性劑量——療效曲線應達到有效的劑量強度第三十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日給藥途徑優點缺點靜脈和口服方便、經濟、持續時間長、普遍有效腫瘤局部濃度小，全身副作用大腔內化療對癌性積液、種植性轉移療效好對腫瘤無法根治，吸收反應鞘內化療透過血腦屏障具有操作風險介入治療對體積大、藥物濃度分布低腫塊有效全身反應選擇合適的給藥途徑第三十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日判斷時間依賴性和劑量依賴性

靜脈或動脈內推注：環磷酰胺/甲氨蝶呤緩慢滴注、肌注、口服：吉西他濱/阿霉素對腫瘤的殺滅以對數遞減，需周期性給藥

根據細胞生長周期化療藥物的周期特異性聯合化療的順序和間隔

給藥順序：AT方案/給藥間隔；GP方案藥物相互作用注意給藥方法和給藥間隔第三十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日腫瘤的分子病理學類型

腫瘤細胞對藥物敏感性既往治療的情況是否存在耐藥營養狀況活動能力重要器官的綜合能力………實施個體化用藥第三十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMtIn2013:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapyInterpatientHeterogeneityin

theMolecularCharacteristicsofNSCLC第三十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日PatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)39-yr-old

female

never-smoker,

adenocaEGFRMtIn2013:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMtInterpatientHeterogeneityin

theMolecularCharacteristicsofNSCLC第三十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日ALKfusion54-yr-oldmalenever-smoker,adenocaPatientsWiththeSameDiagnosisandClinicalFeatures(StageIVNSCLC)In2013:MostoncologistswouldagreethatthesepatientshaveverydifferentmalignanciesMostoncologistswouldagreethatthesepatientsshouldreceivedifferenttherapy39-yr-old

female

never-smoker,

adenocaEGFRMt65-yr-oldmale

smoker,

squamousKRASMtInterpatientHeterogeneityin

theMolecularCharacteristicsofNSCLC第三十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日全面權衡毒性反應與治療效果之間的利弊關系考慮不良反應發生的一般狀況普遍性毒性和特殊毒性的針對性處理考察影響毒性反應發生發展的有關因素預知毒性反應可能導致的后果重視治療藥物的毒副反應第三十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日一、抗腫瘤藥物概述二、循證醫學與腫瘤合理用藥三、鎮痛藥的合理使用內容第四十頁，共七十五頁，2022年，8月28日WHO三階梯止痛原則三、鎮痛藥的合理使用第四十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日非阿片類鎮痛藥±輔助藥物

弱阿片類藥物±非阿片類鎮痛藥±輔助藥物

強阿片類藥物±非阿片類鎮痛藥±輔助藥物

疼痛輕度中度重度疼痛消失“三階梯”止痛方案第四十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日WHO癌癥止痛專家Foley博士訪談：WHO"三階梯”止痛發表20周年的成就.疼痛治療管理：1-3資源貧乏的國家

多數病人就診時癌癥已處于晚期晚期癌癥患者

已不能從預防和治愈性治療手段中獲益疼痛是其最常見的伴隨癥狀嚴重影響患者的生活質量“三階梯”止痛原則的制定背景第四十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日WHO癌癥止痛專家Foley博士訪談：WHO"三階梯”止痛發表20周年的成就.疼痛治療管理：1-31.

醫護人員對癌痛的認識不統一癌痛的影響因素復雜缺乏統一的、合理用藥的指導原則對嗎啡成癮性的擔心2.

政府對嗎啡類鎮痛藥物的政策限制“三階梯”止痛原則的制定背景第四十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日1986年WHO發布“癌癥止痛”第一版11990年進入我國21990年12月廣州全國性專題會議和學習班1991年衛生部關于我國開展“癌癥病人三階梯止痛治療”工作的通知1.WHO癌癥止痛專家Foley博士訪談：WHO"三階梯”止痛發表20周年的成就.疼痛治療管理：1-32.劉端祺,告別癌痛－“三階梯”止痛在臨床實踐中的豐富和發展.中國醫療前沿.2006，4：81-83WHO“三階梯”止痛原則的發展第四十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日體溫、脈搏、呼吸、血壓、疼痛

Painisthe5thvitalsign

2002年第十屆世界疼痛大會“三階梯”止痛原則的內容第四十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日充分相信患者的主訴！只有患者能夠解說疼痛的特征可以為癥狀的重要性排序可以澄清癥狀如何妨礙個人的重要功能“三階梯”止痛原則的內容第四十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日口服按時按階梯個體化細節化三階梯止痛的基本原則第四十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日口服給藥口服是人類攝入物質的最佳途徑最大程度避免藥物毒性和藥物依賴調整劑量方便患者依從性好不易成癮及產生耐藥PortenoyRK:ComprTher1990;16:60;PrinciplesofAnalgesicUse,ed3.Skokie.III,APS,1992,p10:RaneAetal:ActaAnesthesiolScand1982:74(suppl):102.三階梯止痛的基本原則第四十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日按時給藥

按需給藥按時給藥過量

鎮痛

疼痛疼痛發作，需要服止痛藥時間時間三階梯止痛的基本原則第五十頁，共七十五頁，2022年，8月28日超前鎮痛第五十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日誤區：疼痛劇烈時才用止痛藥及時、按時用止痛藥更安全有效，而且需要的止痛藥強度和劑量也最低，避免出現痛覺過敏、異常疼痛等難治性疼痛長期得不到有效止痛治療的癌痛病人，容易出現因疼痛導致的與神經病理性疼痛相關的交感神經功能紊亂，發展為難治性疼痛第五十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日按階梯給藥

非阿片類鎮痛藥±輔助藥物

弱阿片類藥物±非阿片類鎮痛藥±輔助藥物

強阿片類藥物±非阿片類鎮痛藥±輔助藥物

疼痛輕度中度重度三階梯止痛的基本原則第五十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日第一階梯：阿司匹林、對乙酰氨基酚第二階梯：可待因、曲馬多例如：奇曼丁(鹽酸曲馬多緩釋片)“三階梯”止痛方案第五十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日第三階梯：嗎啡（即釋片、緩釋片）芬太尼劑量滴定：TIME原則“三階梯”止痛方案第五十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日24-36小時劑量滴定一次

如有必要，每次劑量增加25-50%；不需增加給藥次數爆發性疼痛發作時，使用即釋嗎啡的劑量為美施康

定12小時劑量的1/4-1/3每日使用即釋藥物控制爆發性疼痛超過3次時,需要增加

美施康定的每次劑量TitrateIncreaseManageElevateTIME原則第五十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日個體化給藥

個體敏感度差異很大阿片類藥物并沒有標準量凡能使疼痛得到緩解的劑量就是正確的劑量三階梯止痛的基本原則第五十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日注意具體細節密切觀察療效與不良反應目的：患者能獲得最佳療效發生的副作用卻最小三階梯止痛的基本原則第五十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日常用的疼痛評估方法數字分級法（NRS）目測模擬法（VAS）主訴疼痛程度分級法（VRS）臉譜法（7歲以下兒童或有認知障礙的成年人）三階梯止痛的基本原則第五十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日數字分級法(NRS)

0為無痛，1-3為輕度痛，4-6為中度痛，7-10為重度痛無痛最痛012345678910評估疼痛程度的分級法三階梯止痛的基本原則第六十頁，共七十五頁，2022年，8月28日7歲以下兒童或認知障礙成年人的疼痛評估0246810Wong-Baker面部表情量表無痛有點痛輕微疼痛疼痛明顯疼痛嚴重劇烈痛評估疼痛程度的分級法三階梯止痛的基本原則第六十一頁，共七十五頁，2022年，8月28日控制疼痛的標準-1(3-3標準)數字評估法的疼痛強度<3分24小時爆發痛次數<3次，需要解救藥物次數<3次嗎啡劑量滴定時間在5天以內，最好2-3天三階梯止痛的基本原則第六十二頁，共七十五頁，2022年，8月28日控制疼痛的標準-2睡眠不受疼痛影響白天安靜時無疼痛站立活動時無疼痛三階梯止痛的基本原則第六十三頁，共七十五頁，2022年，8月28日最佳藥物劑量最低不良反應最好的鎮痛作用三階梯止痛的基本原則第六十四頁，共七十五頁，2022年，8月28日“三階梯”止痛治療效果循證醫學：大多數疼痛可以通過“三階梯”達到止痛的目的1一組最大病例數(1229例)的報告顯示2：嚴格用三階梯治療，71%患者成功止痛。1.WHO癌癥止痛專家Foley博士訪談：WHO“三階梯”止痛發表20周年的成就.疼痛治療管理：1-32.Ventafriddaetal1987“三階梯”止痛原則20年的成就第六十五頁，共七十五頁，2022年，8月28日從認識到實踐都發生了翻天覆地的變化止痛藥的消耗量(嗎啡為代表)

從不足2噸增加到20多噸受益患者逾數千萬影響戒毒的局面并未出現李曉梅,WHO三階梯止痛指南20年.中國醫療前沿.2006，4：87“三階梯”止痛推廣20年的國際成就第六十六頁，共七十五頁，2022年，8月28日“掃盲”基本結束

整個醫療界對此原則已有所了解持續半個世紀的“度冷丁”情結被動搖嗎啡年消耗量

80年代初目前

幾公斤

200余公斤累計上千萬名患者獲益劉端祺,告別癌痛－“三階梯”止痛在臨床實踐中的豐富和發展.中國醫療前沿.2006，4：81-83中國推廣“三階梯”止痛20年的成就第六十七頁，共七十五頁，2022年，8月28日藥物治療方面：嗎啡仍然為中至重度疼痛治療的金標準強阿片類藥物用于中度癌痛取得同樣好的效果小劑量強阿片類比大劑量二階梯藥物更安全、有效可兼用于二、三階梯的新止痛藥的出現需要確定哪些類型病人對何種藥物和劑型更加敏感微創治療可能適合于中重度病人,應根據病人需要選用主要的新認識要點第六十八頁，共七十五頁，2022年，8月28日優點

缺點

嗎

啡

-有效-容易得到-價格便宜-可多途徑給藥-副反應可預測-安全

-可能存在政策顧慮-患者及家屬思想顧慮-可能難于處理便秘羥考酮

-比嗎啡更有效-可多途徑給藥-比嗎啡更廣譜的鎮痛作用，尤其適用于神經病理性疼痛

-費用＋＋-可能難于處理便秘

芬太尼

-有效-若無法口服給藥或口服藥物出現嚴重便秘時方便換用

-費用＋＋＋-劑量調整不夠方便？

第六十九頁，共七十五頁，2022年，8月28日部分難治性癌痛的止痛效果不理想遵循“三階梯止痛”原則制定個體化治療方法：個體化分析診斷癌癥疼痛并個體化綜合止痛治療確定哪些類型病人對何種藥物和劑型更加敏感目前存在問題第七十頁，共七十五頁，2022年，8月28日從單純鎮痛