《中國成人慢性腎臟病合并結(jié)核病管理專家共識》淺析2017年8月目錄一、背景摘要二、結(jié)核病概況三、診斷方法四、治療方法五、展望未來問題一、為什么最近很重視結(jié)核病？二、血液透析患者比普通人風(fēng)險(xiǎn)更大的原因是什么？三、吡嗪酰胺為什么是治療的核心藥物？四、血液透析患者合并結(jié)核病有哪些特殊之處？五、血液透析患者結(jié)核病如何用藥？六、結(jié)核病為什么用藥時間這么長？結(jié)核病概況結(jié)核病概況形態(tài)學(xué)：結(jié)核分枝桿菌為細(xì)長略帶彎曲的桿菌，大小1～4X0.4μm。培養(yǎng)特性：專性需氧。最適溫度為37℃，低于30℃不生長。結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的脂質(zhì)含量較高，影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，故生長緩慢。在一般培養(yǎng)基中每分裂1代需時18～24小時，營養(yǎng)豐富時只需5小時。傳染性：共同進(jìn)餐、空氣飛沫目前主要流行亞型：北京亞型持留菌初次感染和原發(fā)后結(jié)核病的發(fā)生相距數(shù)年或數(shù)十年，細(xì)菌長期在組織中存活，從而提出分枝桿菌持留菌的概念，但持留菌的性質(zhì)仍是一個謎。有人認(rèn)為這些細(xì)菌處于代謝低落狀態(tài)或稱休眠菌，可能是對于低氧的一種適應(yīng)反應(yīng)；另一些人則主張這很少量的細(xì)菌仍處于主動復(fù)制（繁殖）狀態(tài)，只是它們被同樣速率的免疫防御機(jī)制所消滅。耐藥結(jié)核病的分類耐藥結(jié)核病指體外試驗(yàn)證實(shí)患者感染的結(jié)核分枝桿菌對一種或多種抗結(jié)核藥物耐藥。據(jù)所耐藥物數(shù)分為：（1）單耐藥結(jié)核病(SDR-TB)：患者感染的結(jié)核分枝桿菌體外對1種藥物耐藥。（2）多耐藥結(jié)核病（PDR-TB)：對不包括INH和RFP在內(nèi)的≥2種藥物耐藥。（3）耐多藥結(jié)核病（MDR-TB)：至少對一線抗結(jié)核藥物中的INH和RFP耐藥。（4）廣泛耐藥結(jié)核病（XDR-TB)：在MDR基礎(chǔ)上還對卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星中的任一種注射類藥物和氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星中任一種氟喹諾酮類藥物耐藥。（5）全耐藥結(jié)核病（TDR-TB)：對所有一線抗結(jié)核藥（H，R，Z，S，E）和進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的所有二線抗結(jié)核藥（Ofx，Km，Am，Cm，Eto，Pto，Cs，PAS)均呈現(xiàn)耐藥。診斷方法1、病史和臨床表現(xiàn)2、影像學(xué)檢查、3、痰涂片鏡檢和結(jié)核菌培養(yǎng)4、結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)5、分子生物學(xué)檢測6、結(jié)核菌抗原和抗體檢測7、γ-干擾素釋放試驗(yàn)酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)法現(xiàn)在我們所熟悉和運(yùn)用的T-SPOT.TB檢測技術(shù)則是利用結(jié)核特異抗原（ESTA-6,CFP-10)，通過酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)（ELISPOT)檢測受試者體內(nèi)是否存在結(jié)核效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，從而判斷目前該受試者是否感染結(jié)核桿菌的新方法；仍然會受到非結(jié)核分支桿菌影響（堪薩斯、蘇氏、戈登等）；不能判斷活動與否，只能說明顯性感染可能性增加；不同部位結(jié)核分支桿菌感染情況主要的結(jié)核分支桿菌病治療方法一、化療藥物治療二、手術(shù)治療三、癥狀治療標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核方案初治：凡既往未用過抗結(jié)核藥物治療或用藥時間少于一個月的新發(fā)病例復(fù)治：凡既往應(yīng)用抗結(jié)核藥物一個月以上的新發(fā)病例、復(fù)發(fā)病例、初治治療失敗病例等復(fù)治2HRZES/1HRZE/6HRE，2HRZES/6HRE，3HRZES/6HRZE，3HRZES/6HRE，3HRZES/3HRZE/3HRE，3HRZES/6H3R3E3，3HRZEOfx（Lfx）/5H3L1Ofx3(Lfx3)說明：1)任何原因造成的復(fù)治均應(yīng)當(dāng)首先留取標(biāo)本作分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定和藥敏試驗(yàn)。2）在獲得藥敏結(jié)果前應(yīng)參考既往治療史選擇治療方案。如果初治方案正規(guī)，用藥規(guī)則，仍可采用原方案治療；反之，則應(yīng)在上述方案中選擇含2種未用藥物的新組合。3）療程視不同情況而定，通常8~9個月。糖尿病患者延長至12個月，有其他伴發(fā)癥者療程至少12個月。4）在嚴(yán)格執(zhí)行DOTS的地區(qū)或個體可在鞏固期采用間歇化療方案。5）獲得藥敏結(jié)果后調(diào)整治療方案。耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）治療困難。主張采取化療、免疫治療、萎陷治療、介人治療和手術(shù)等綜合治療。但化療是最基本和最重要的治療，尚無標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。強(qiáng)調(diào)遵循下列要點(diǎn)：1)一旦確診結(jié)核病，在初治前采用快速藥敏試驗(yàn)檢測異煙肼和利福平的敏感性，以便識別耐藥；應(yīng)用痰涂片和培養(yǎng)進(jìn)行療效監(jiān)測，有助于盡早發(fā)現(xiàn)治療失敗。2）化療方案應(yīng)含有4種確定或幾乎確定敏感的核心藥物，通常應(yīng)當(dāng)包括吡嗪酰胺、氟喹諾酮藥物（靜脈用）、乙胺丁醇（或丙硫異煙胺）、和環(huán)絲氨酸，如果沒有環(huán)絲氦酸，則改用對氨基水楊酸。氟喹諾酮類優(yōu)選新一代藥物。沒有證據(jù)支持使用超過4種二線藥物的治療，但如果某些藥物效效果不佳，則藥物數(shù)量可以增加。3）2008年WHO指南主張按順序選擇藥物，在第一、四組藥物不足以組成有效方案時才考慮從第五組藥物中選擇，2011年更新的指南認(rèn)為第五組藥物也可以使用，但不列為標(biāo)準(zhǔn)方案。4）強(qiáng)化治療至少8個月，總療程20個月。某些患者需視臨床和細(xì)菌性反應(yīng)調(diào)整療程。5）及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)。6）強(qiáng)調(diào)經(jīng)濟(jì)有效的門診治療，但必須全程實(shí)施DOTS。重要的抗結(jié)核化療藥物一、異煙肼二、利福平三、吡嗪酰胺四、乙胺丁醇五、其他藥物利福平（RFP）對胞內(nèi)和胞外代謝旺盛和偶爾繁殖的結(jié)核菌均有殺菌作用。它屬于利福霉素的半合成衍生物，通過抑制RNA聚合酶，阻止RNA合成發(fā)揮殺菌活性。RFP主要在肝臟代謝，膽汁排泄。僅有30％通過腎臟排泄，腎功能損害一般不需減量。RFP能穿透干酪樣病灶和進(jìn)人巨噬細(xì)胞內(nèi)。在正常情況下不通過血腦屏障，而腦膜炎癥可增加其滲透能力。RFP在組織中濃度高，在尿、淚、汗和其他體液中均可檢測到。意識不清者可采用鼻飼和靜脈途徑給藥。成人劑量空腹450~600mg，每日一次。主要不良反應(yīng)有胃腸道不適、肝功能損害（ALT升高、黃疸）、皮疹和發(fā)熱等。應(yīng)用高劑量、間歇療法（600、1200mg/d）易產(chǎn)生免疫介導(dǎo)的流感樣反應(yīng)、溶血性貧血、進(jìn)行性腎衰竭和血小板減少癥，一旦發(fā)生，應(yīng)予停藥。肝功能損害發(fā)生率約5％~10％。INH與RFP合成引起肝損害（藥物性肝炎）的發(fā)生率比單用INH高2、4倍。利福霉素其他衍生物利福噴丁（rifapentine，RET)和利福布汀（rifabutine，RBT)臨床療效與利福平相似。前者半衰期32，8小時，一周2次給藥，適合于間歇治療，后者對部分NTM作用強(qiáng)，且與抗反轉(zhuǎn)錄酶藥物相互作用少，推薦用于HIV/AIDS患者合并結(jié)核或NTM感染的治療和預(yù)防。吡嗪酰胺（PZA）類似于INH的煙酸衍生物，但與INH之間無交叉耐藥性。PZA能殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)，尤其酸性環(huán)境中的結(jié)核菌，已成為結(jié)核病短程化療中不可缺少的主要藥物。胃腸道吸收好，全身各部位均可到達(dá)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。PZA經(jīng)腎臟排泄。最常見不良反應(yīng)為肝臟毒性反應(yīng)（T升高和黃疸）、高尿酸血癥，皮疹和胃腸道癥狀少見。乙胺丁醇（EMN）通過抑制結(jié)核菌RNA合成發(fā)揮抗菌作用，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，且產(chǎn)生耐藥性較為緩慢。成人與兒童劑量均為每日15~25mg/kg，開始時可以每日25mg/kg，2個月后減至每日15mg/kg。可與INH、RFP同時一次頓服。常見不良反應(yīng)有球后視神經(jīng)炎、過敏反應(yīng)、藥物性皮疹、皮膚黏膜損傷等。球后視神經(jīng)炎可用大劑量維生素和血管擴(kuò)張藥物治療，必要時可采用煙酰胺球后注射治療，大多能在6個月內(nèi)恢復(fù)。CKD合并結(jié)核病的特殊性診斷的特殊性治療的特殊性診斷的特殊性免疫力低下導(dǎo)致CKD患者容易罹患結(jié)核病，且活動性結(jié)核的臨床表現(xiàn)可能不典型，這導(dǎo)致診斷延誤，特別是肺外結(jié)核和表現(xiàn)不典型的肺結(jié)核。所以，應(yīng)對CKD患者定期篩查以早期診斷結(jié)核病，應(yīng)提高CKD患者結(jié)核病的診斷準(zhǔn)確性。但針對CKD患者當(dāng)前還缺乏公認(rèn)的經(jīng)濟(jì)有效的篩查策略和診斷標(biāo)準(zhǔn)。成人腎功能下降或透析者抗結(jié)核藥物劑量推薦單種藥物耐藥的結(jié)核治療方案耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）治療困難。主張采取化療、免疫治療、萎陷治療、介人治療和手術(shù)等綜合治療。但化療是最基本和最重要的治療，尚無標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。強(qiáng)調(diào)遵循下列要點(diǎn)：1)一旦確診結(jié)核病，在初治前采用快速藥敏試驗(yàn)檢測異煙肼和利福平的敏感性，以便識別耐藥；應(yīng)用痰涂片和培養(yǎng)進(jìn)行療效監(jiān)測，有助于盡早發(fā)現(xiàn)治療失敗。2）化療方案應(yīng)含有4種確定或幾乎確定敏感的核心藥物，通常應(yīng)當(dāng)包括吡嗪酰胺、氟喹諾酮藥物（靜脈用）、乙胺丁醇（或丙硫異煙胺）、和環(huán)絲氨酸，如果沒有環(huán)絲氦酸，則改用對氨基水楊酸。氟喹諾酮類優(yōu)選新一代藥物。沒有證據(jù)支持使用超過4種二線藥物的治療，但如果某些藥物效效果不佳，則藥物數(shù)量可以增加。3）2008年WHO指南主張按順序選擇藥物，在第一、四組藥物不足以組成有效方案時才考慮從第五組藥物中選擇，2011年更新的指南認(rèn)為第五組藥物也可以使用，但不列為標(biāo)準(zhǔn)方案。4）強(qiáng)化治療至少8個月，總療程20個月。某些患者需視臨床和細(xì)菌性反應(yīng)調(diào)整療程。5）及時發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)。6）強(qiáng)調(diào)經(jīng)濟(jì)有效的門診治療，但必須全程實(shí)施DOTS。關(guān)注點(diǎn)及總結(jié)一、吡嗪酰胺是治療核心，三聯(lián)療法包含異煙肼、利福平；二、每月監(jiān)測一次肝功能，必要時可縮短檢查時間，轉(zhuǎn)氨酶大于三倍需停藥；三、推薦每日連續(xù)療法；四、異煙肼與維什素B6合用需錯開服藥時間；五、積極改善患者營養(yǎng)狀況；六、透析患者用藥期間應(yīng)密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)及療效；七、任何輔助檢查都需結(jié)合患者癥狀。專有名詞對照DOTS：直接督導(dǎo)下的短程化療BCG：卡介苗TB：結(jié)核分支桿菌病mycobacterialpersister：持留菌TST：結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)INH：異煙肼RFP：利福平SM：鏈霉素EMN：乙胺丁醇PZA：吡嗪酰胺XDR-TB：廣泛耐藥結(jié)核病SDR-TB單耐藥結(jié)核菌TDR-TB：全耐藥結(jié)核菌PDR-TB多耐藥結(jié)核菌MDR-TB：耐多藥肺結(jié)核推薦閱讀Wholegenomesequencingof

Mycobacteriumtuberculosis

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Volume23,Issue2,February2017,Pages61–68D.Papaventsis,N.Casali,I.Kontsevaya,F.Drobniewski,D.M.Cirillo,V.NikolayevskyyMycobacteriumtuberculosisandwholegenomsequencing:apracticalguideandonlinetoolsavailablefortheclinicalmicrobiologistClinicalMicrobiologyandInfection,Volume23,Issue2,February2017,Pages69–72

G.Satta,A.Atzeni,T.D.McHughClinicalmanagementofadultsandchildrenwithmultidrug-resistantandextensivelydrug-resistanttuberculosisClinicalMicrobiologyandInfection,Volume23,Issue3,March2017,Pages131-140

K.Dheda,K.C.Chang,L.Guglielmetti,J.Furin,H.S.Schaaf,D.Chesov,A.Esmail,C.LangeMultidrug-resistanttuberculosisandmigrationtoEuropeClinicalMicrobiologyandInfection,Volume23,Issue3,March2017,Pages141-146S.Hargreaves,K.L?nnroth,L.B.Nellums,I.D.Olaru,R.R.Nathavitharana,M.Norredam,