中國(guó)新GMP與WHO

GMP的異同點(diǎn)

2021年3月GMP?GoodManufacturingPractice藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)為何要GMP?因?yàn)樗幤返奶厥庑躁P(guān)系人的健康平安會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果所以，GMP是強(qiáng)制的，官方認(rèn)證藥品的屬性：平安性有效性均一性GMP認(rèn)證方和行業(yè)協(xié)會(huì)政府或組織機(jī)構(gòu)

SFDAFDAEMEATGA

MHRAICHWHOPIC/SISPEPDA小結(jié)各個(gè)國(guó)家和地區(qū)有各自的GMP

要把藥品賣出去，須通過(guò)他們的GMP

一些國(guó)家和組織正努力使全球GMP要求趨向一致我們要符合哪些GMP？中國(guó)GMP(首要)歐盟GMP、美國(guó)cGMP、WHOGMP〔視工程情況〕各個(gè)GMP共同特點(diǎn)都是原那么性的要求工程和設(shè)備方面，也是原那么性的要求，如不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，不釋放化學(xué)成分、顆粒，易于清洗等等，而沒(méi)有指定詳細(xì)的要求，如設(shè)備材質(zhì)等GMP根本內(nèi)容Personnel人員Premise廠房Equipment設(shè)備Sanitation

&Hygiene衛(wèi)生Production生產(chǎn)QualityControl質(zhì)量控制Documentation文件InternalAudit內(nèi)審

Storage倉(cāng)儲(chǔ)Complaints投訴ProductRecall產(chǎn)品召回ContractManufacturing&Analysis

委外生產(chǎn)和分析

RECALLFDA’sSix-systemInspectionModel

FDA的六個(gè)系統(tǒng)檢查模式中國(guó)新GMP目錄第一章總那么第二章質(zhì)量管理第三章機(jī)構(gòu)與人員第四章廠房與設(shè)施第五章設(shè)備第六章物料與產(chǎn)品第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第八章文件管理第九章生產(chǎn)管理第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)第十二章產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回第十三章自檢第十四章術(shù)語(yǔ) 附錄附錄1無(wú)菌藥品附錄2原料藥附錄3生物制品附錄4血液制品附錄5中藥制劑

WHO

GMPMainprincipalQualityassuranceGoodmanufacturingpracticesforpharmaceuticalproductsSanitationandhygieneQualificationandvalidationComplaintsProductsrecallsContractproductionandanalysisSelf-inspectionandqualityauditsPersonnelTrainingPersonnelhygienePremisesEquipmentMaterialsDocumentsGoodpracticesinproductionGoodpracticesinqualitycontrolWHOGMPPracticesandGuidelinesWHOgoodmanufacturingpracticesforsterilepharmaceuticalproducts(TRS957)WHOgoodmanufacturingpracticesforactivepharmaceuticalingredients(TRS957)WHOgoodmanufacturingpracticesforpharmaceuticalproductscontaininghazardoussubstances(TRS957)WHOgoodpracticesforpharmaceuticalqualitycontrollaboratories(TRS929)WHOgoodmanufacturingpractices:waterforpharmaceuticaluse(TRS929)WHOgoodmanufacturingpractices:requirementforsamplingofstartingmaterials(TRS929)WHOguidelinesforsamplingofpharmaceuticalproductsandrelatedmaterials(TRS929)WHOGMPGuidelinesongoodmanufacturingpracticesforradiopharmaceuticalproducts(TRS908)Guidanceongoodmanufacturingpractices:inspectionreport(TRS908)Supplementaryguidelinesongoodmanufacturingpracticesforheating,ventilationandair-conditioningsystemsfornon-sterilepharmaceuticaldosageforms(TRS937)Supplementaryguidelinesongoodmanufacturingpracticesforthemanufactureofherbalmedicines(TRS937)Supplementaryguidelinesongoodmanufacturingpractices:validation(TRS937)Goodmanufacturingpracticesforbiologicalproducts(TRS834)WHOGMPProposednewsectionsforWHOgoodmanufacturingpractices:mainprinciplesforpharmaceuticalproducts(Draft,Aug.2021):QualityriskmanagementProductqualityreviewResponsibilitiesofkeypersonnel中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)廠房與設(shè)施〔中國(guó)新GMP〕第37條廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)能最大限度防止污染、交叉污染、混淆和過(guò)失，便于清潔、操作和維護(hù)。〔WHO有類似規(guī)定〕第39條企業(yè)應(yīng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相阻礙；廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)合理。〔WHO有類似規(guī)定〕第41條廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌貪穸群屯L(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的藥品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響。〔WHO有類似規(guī)定〕第42條廠房的設(shè)計(jì)和安裝的設(shè)施應(yīng)能有效防止昆蟲(chóng)或其它動(dòng)物進(jìn)入。〔WHO有類似規(guī)定〕第43條應(yīng)采取適當(dāng)措施，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員的進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。〔WHO有類似規(guī)定〕中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)廠房與設(shè)施〔中國(guó)新GMP)第44條應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后的竣工圖紙。第45條2.生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品〔如青霉素類〕或生物制品〔如卡介苗或其它用活性微生物制備而成的藥品〕必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其它空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；〔WHO有類似規(guī)定〕第45條3.生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類、性激素類藥品必須使用專用設(shè)施〔如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)〕和設(shè)備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)；〔WHO有類似規(guī)定，但如例外時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證〕第47條應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。〔WHO有類似規(guī)定〕

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同等級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相同潔凈度等級(jí)不同功能的操作間之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻龋苑乐刮廴竞徒徊嫖廴尽！瞁HO有類似規(guī)定〕中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)廠房與設(shè)施〔中國(guó)新GMP)…口服液體和固體、腔道用藥〔含直腸用藥〕、表皮外用藥品生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)要求和特性需要采取適宜的微生物監(jiān)控措施。〔WHO沒(méi)有明確D級(jí)〕第49條潔凈區(qū)的內(nèi)外表〔墻壁、地面、天棚〕應(yīng)平整光滑、無(wú)裂縫、接口嚴(yán)密、無(wú)顆粒物脫落，防止積灰，便于有效清潔和必要時(shí)進(jìn)行消毒。〔WHO有類似規(guī)定，但注明是原料、半成品、內(nèi)包裝直接暴露的環(huán)境〕第50條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其它公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)防止出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)盡可能在潔凈區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。〔WHO相同〕第53條產(chǎn)塵操作間〔如枯燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間〕應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施防止塵埃擴(kuò)散、防止交叉污染并便于清潔。〔WHO有類似規(guī)定，但沒(méi)注明“負(fù)壓〞〕中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)廠房與設(shè)施〔中國(guó)新GMP〕第57條倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)有足夠的空間，以存放待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。〔WHO相同〕第58條倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的設(shè)計(jì)和建造應(yīng)確保良好的倉(cāng)儲(chǔ)條件，應(yīng)特別注意清潔、枯燥并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)應(yīng)能滿足物料或產(chǎn)品的貯存條件〔如溫、濕度、光照〕，并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。〔WHO相同〕第62條通常應(yīng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)能防止污染或交叉污染。〔WHO有類似規(guī)定，但沒(méi)注明潔凈要求〕第63條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室通常應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)，生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)彼此分開(kāi)。〔WHO相同〕第69條更衣室和盥洗室應(yīng)方便人員出入，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)直接相通。〔WHO相同〕中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)設(shè)備(中國(guó)新GMP)第71條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)盡可能降低發(fā)生污染、交叉污染、混淆和過(guò)失，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。〔WHO有類似規(guī)定〕第74條生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品有任何危害，與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備外表應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反響或吸附藥品，或向藥品中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量并造成危害。〔WHO有類似規(guī)定〕第77條設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污染。與藥品直接接觸的潤(rùn)滑劑應(yīng)盡可能使用食用級(jí)。〔？〕第89條應(yīng)確保生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)，所得出的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。〔WHO有類似規(guī)定〕中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)設(shè)備(中國(guó)新GMP)(WHO有單獨(dú)的制藥用水指南〕第94條藥品生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采用飲用水作為制藥用水。各類藥品生產(chǎn)選用的制藥用水應(yīng)符合?中華人民共和國(guó)藥典?的相關(guān)要求。〔WHO有類似規(guī)定〕第95條飲用水應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，純化水、注射用水應(yīng)符合?中華人民共和國(guó)藥典?的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。〔WHO多了高純水〕第96條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保制藥用水到達(dá)設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。〔WHO有類似規(guī)定〕第97條純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)防止死角、盲管。〔WHO有類似規(guī)定〕第98條應(yīng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。〔WHO有類似規(guī)定〕中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)設(shè)備(中國(guó)新GMP)第99條純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。〔WHO有類似規(guī)定，WFI70-80℃〕第100條應(yīng)按照書(shū)面規(guī)程消毒純化水、注射用水管道和及必要時(shí)包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。〔WHO有類似規(guī)定〕中國(guó)新GMP和WHO

GMP異同點(diǎn)小結(jié)中國(guó)新GMP的正文局部<廠房與設(shè)備>與WHOGMP根本相同無(wú)菌藥品GMP的比照中國(guó)新GMP附錄1：無(wú)菌藥品2021年12月第二次征求意見(jiàn)稿考慮了歐盟、WHO、美國(guó)的GMPWHOgoodmanufacturingpracticesforsterilepharmaceuticalproducts(TRS957)TRS957,2021年考慮了歐盟、美國(guó)、PIC/S的GMP無(wú)菌藥品GMP的比照潔凈級(jí)別潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm≥5μm(2)≥0.5μm≥5μmA級(jí)(1)352020352020

B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定中國(guó)、WHO、歐盟三者相同了確定A級(jí)區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1m3。A級(jí)區(qū)空氣塵埃粒子的級(jí)別為，以≥的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)區(qū)〔靜態(tài)〕的空氣塵埃粒子的級(jí)別為ISO5。級(jí)別區(qū)域劃定潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過(guò)濾眼用制劑、無(wú)菌軟膏劑、無(wú)菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理D級(jí)軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過(guò)濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配）直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)示例B級(jí)背景下的A級(jí)處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等灌裝前無(wú)法除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放無(wú)菌原料藥的粉碎、過(guò)篩、混合、分裝B級(jí)處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放C級(jí)灌裝前可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制產(chǎn)品的過(guò)濾D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌中國(guó)、WHO、歐盟三者根本相同ISO

classificationnumber

(N)CLASSLIMITS(particles/m3)

Maximumconcentrationlimits(particles/m3ofair)forparticlesequaltoandlargerthantheconsideredsizesshownbelow0.1um0.2um0.3um0.5um1um5umISOClass1102

ISOClass210024104

ISOClass31000237102358

ISOClass4100002370102035283

ISOClass51000002370010200352083229ISOClass61000000237000102000352008320293ISOClass7

352000832002930ISOClass8

352000083200029300ISOClass9

352000008320000293000ISO14644無(wú)菌藥品GMP的比照微生物限度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸碟（）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－中國(guó)、WHO、歐盟三者相同表中各數(shù)值均為平均值單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。無(wú)菌藥品GMP的比照中國(guó)新GMP與現(xiàn)有GMP的變化潔凈級(jí)別劃分靜態(tài)-動(dòng)態(tài)的變更A區(qū)層流流速：±20%〕(WHO一致)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)：A/B〔B級(jí)為靜態(tài)100級(jí)，動(dòng)態(tài)10000級(jí)〕潔凈區(qū)功能的調(diào)整凍干小瓶軋蓋〔A/C，A級(jí)送風(fēng)〕〔WHO:A級(jí)送風(fēng)，沒(méi)規(guī)定背景級(jí)別〕對(duì)高要求級(jí)別區(qū)，更衣最好進(jìn)出分開(kāi)無(wú)菌生產(chǎn)監(jiān)控A級(jí)區(qū)：關(guān)鍵操作，進(jìn)行全過(guò)程微粒監(jiān)測(cè)〔WHO一致〕C、D級(jí)區(qū)：按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理監(jiān)測(cè)無(wú)菌藥品GMP的比照WHO特別的規(guī)定:

A級(jí)：層流0.36-0.54m/s(離擴(kuò)散板15-30cm),工作面的流速不小于。HEPA過(guò)濾器檢漏：每6個(gè)月，不超過(guò)12個(gè)月動(dòng)態(tài)C級(jí)和靜態(tài)D級(jí)：每個(gè)點(diǎn)取樣量至少2L,時(shí)間至少1min;每個(gè)房間至少3個(gè)取樣點(diǎn)熱力滅菌：裝載最冷點(diǎn)溫度記錄，最好有另一個(gè)獨(dú)立的溫度探頭復(fù)核。濕熱滅菌：監(jiān)測(cè)溫度